Value of nitrogen oxide and cachectine in the pathogenesis of preterm birth

Drukker N.A., Selyutina S.N., Ermolova N.V., Chikin A.L., Palieva N.V.

1) Rostov State Medical University, Ministry of Health of Russia, Rostov-on-Don, Russia; 2) Federal Research Center - Southern Research Center, Russian Academy of Sciences, Rostov-on-Don, Russia
Objective. To investigate whether the impaired production of uterine contractility predictors in the serum from a pregnant woman plays a role in the pathogenesis of preterm birth.
Subjects and methods. A total of 134 pregnant women were followed up. Group 1 included 45 women with early preterm birth (PB) at 28–32 weeks and 6 days of gestation; Group 2 consisted of 42 women with PB at 34–36 weeks and 6 days of gestation, and a control group comprised 47 women with normal pregnancy and childbirth. Serum served as the material to be examined. The content of lipocortin (annexin) and the activity of nuclear NF-κB and phospholipase A2 were determined by enzyme immunoassay using kits (Cytimmune systems, USA); VEGFR-A was measured by kits (Red systems, USA). Nitric oxide (NO) levels were estimated using the classical Griess reaction after enzymatic reduction of nitrates to nitrites (designated as NOx in the literature) on a Varian Cary-50 spectrophotometer (USA) at a wavelength of 520 nm and was expressed in pkg/ml. The activity of NO synthase (NOS) (EC 1.14.13.39) was assessed by the level of metabolites from L-arginine.
Results. The production of cachectine and NO was found to be impaired, which led to elevated intracellular Ca2+ levels and caused a lower myometrial contraction. The lower activity of NOS was established to be due to hypoxia during early PB at 28–33 weeks and 6 days and 34-36 weeks and 6 days of gestation. In case of PB at 34–36 weeks and 6 days of gestation, there is an additional factor in reducing the activity of this enzyme, which is a decrease in its amount (synthesis).
Conclusion. The findings suggest that the production of cachectine and NO is modified in early and preterm births at 28–33 and 34–36 weeks, respectively. The results of blood cachectine levels in a pregnant woman at different gestational ages make it possible to predict PB in term of its pathogenesis.

Keywords

uterine contraction bioregulators
preterm birth
endothelial factors
serum

Одним из актуальных вопросов акушерства в течение многих лет остается проблема преждевременных родов (ПР), которые встречаются у 5–17% беременных [1, 2]. В структуре невынашивания беременности ПР занимают особое место, так как обусловливают высокую частоту перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности, около 75% случаев которой приходится на долю недоношенных новорожденных, в том числе – на долю родившихся до 32 недель беременности [3, 4]. Несмотря на усовершенствования, затрагивающие методы диагностики, профилактики и лечения, частота ПР остается неизменной и составляет в развитых странах 5–7%. Количество ПР, инициированных преждевременным излитием околоплодных вод, варьирует от 31 до 43,6% [1, 5, 6]. Отхождение околоплодных вод при ПР до настоящего времени представляет собой неразрешенную акушерскую проблему, являясь одновременно фактором ПР. В литературе отсутствует единое мнение по этому поводу [7, 8].

Цель исследования – изучение в сыворотке крови беременной роли нарушенной продукции предикторов сократительной деятельности матки в патогенезе преждевременных родов.

Материалы и методы

ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (НИИАП) является участником научно-образовательного медицинского кластера Южного федерального округа «Южный» совместно с Федеральным исследовательским центром «Южный научный центр» РАН. Работу осуществляли с февраля 2018 по апрель 2019 г. в соответствии с этическими нормами Хельсинской декларации и Директивами Европейского сообщества (8/609EC).

В проспективное исследование включены 134 соматически здоровые беременные женщины, поступившие в родильное отделение с преждевременными и своевременными родами. Всем пациенткам проводили полный анализ анамнестических данных и клинико-лабораторное обследование. Критериями включения явился характер родов (табл. 1), что позволило стратифицировать пациенток на 3 группы: с ранними преждевременными родами (РПР), ПР и вступившие в своевременные роды (СР) – контрольная группа. Критериями исключения были: многоплодная беременность, возраст старше 40 лет, острая фаза и обострение хронических инфекционных заболеваний.

73-1.jpg (58 KB)

Изучение особенностей продукции оксида азота и кахектина осуществляли для выявления возможности прогноза рассматриваемых патологий беременности и осуществления их профилактики с учетом патогенеза.

Всем женщинам выполняли стандарт обследования в течение беременности, предусмотренный приказом Минздрава России от 12.11.2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)». Перед началом эксперимента было получено информированное согласие пациенток о включении в исследование с использованием их биопроб.

Возраст 47 пациенток контрольной группы варьировал от 24 до 28 лет. В группе все дети родились с оценкой по шкале Апгар 8–9 баллов и нормальными массо-ростовыми показателями. Послеродовый период протекал без осложнений.

В 1-ю группу вошли 17 (37,8%) первобеременных и 28 (62,2%) повторнобеременных; 27 (60%) всех пациенток были старше 30 лет (30–39 лет). Во 2-й группе первобеременных оказалось 20 (48,0%) и 22 (52,3%) повторнобеременных. В контрольной группе таких женщин было 29 (61,70%) и 18 (38,3%) соответственно. Первородящие женщины составили основную часть обследованных, кроме пациенток 2-й группы, в которой больше всего выявлено повторнородящих 24 (57,1%). Возраст наступления менархе и продолжительность менструаций оказались аналогичными как при сопоставлении с женщинами контрольной группы, так и между группами.

В процессе родов в 1-й и 2-й группах пациенток оперативное родоразрешение проведено чаще по сравнению с контролем, но результаты между группами не различались. В 1-й группе очень низкую массу тела имели 17 (37,8%) новорожденных, низкую массу тела – 14 (31,1%), экстремально низкую – 4 (8,9%) с оценкой по шкале Апгар <5 баллов – 12 (27,6%). У новорожденных 2-й группы у 38 (90,1%) масса тела была в пределах от 2000 до 2500 г и оценка по шкале Апгар – 9 (21,5%).

При анализе анамнестических данных выявлено, что у пациенток 1-й и 2-й групп неразвивающиеся беременности, самопроизвольные аборты,

ПР встречались чаще, чем в контрольной группе. ПР в анамнезе имели место как у женщин 1-й группы – 5 (11,11%), так и во 2-й клинической группе – 7 (16,6%). Данный анамнестический факт повышал риск развития ранних преждевременных родов (РПР) в 1,74 (95%) раза, а ПР – в 2 (95%) раза.

Структура перенесенных гинекологических заболеваний женщин позволила установить, что хронические воспалительные заболевания органов малого таза в 1-й и 2-й группах регистрировались чаще, чем в контрольной группе, однако статистическая значимость не была выявлена. Наряду с этим проведен анализ инфекционного статуса нижнего генитального тракта рожениц всех клинических групп. Дисбиоз цервикального канала, кольпит, инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), эндоцервицит присутствовали приблизительно в одинаковом процентном случае у женщин 1-й и 2-й групп, превышая таковой процент встречаемости у пациенток контрольной группы. Так, эндоцервицит у рожениц 1-й клинической группы встречался в 32 (71,1%) случаях, что повышало риск развития ранних преждевременных родов в 3,7 (95% ДИ 2,238–5,984) раза. Дисбиоз цервикального канала у пациенток 1-й клинической группы отмечен в 29 (64,4%) случаях, кольпит – в 16 (44,4 %), что в 3,3 и 6,4 раза соответственно чаще, чем у рожениц 3-й группы. Это повышало риск развития ранних преждевременных родов в 3,7 (95% ДИ 1,808–4,396) раз. Что касается пациенток 2-й клинической группы, то частота встречаемости дисбиоза, кольпита, эндоцервицита, ИППП также превышала частоту их присутствия у рожениц контрольной группы: дисбиоз цервикального канала выявлен – в 25 (59,5%) случаях, ИППП – в 10 (23,8%), эндоцервицит – в 24 (57,1%).

Экстрагенитальные заболевания выявлены у ряда обследованных женщин из 3 групп. В 1-й группе заболевания сердечно-сосудистой системы имели место у 5 (11,1%) женщин, во 2-й группе – у 4 (9,5%), заболевания желудочно-кишечного тракта в 1-й группе – у 5 (11,1%), во 2-й группе – у 3 (7,1%), хронический пиелонефрит и цистит были выявлены у женщин 1-й и 2-й групп – 44,4% и 42,9% соответственно. Характер течения беременности свидетельствовал о наличии угрозы ее прерывания у 33 (73,3%) женщин 1-й группы, а во 2-й – у 24 (57,1%). Также диагностирована ФПН у 32 (71,1%) обследованных в 1-й группе, у 18 (42,9%) – во 2-й группе, умеренная преэклампсия (ПЭ) у 40% пациенток 1-й группы, что в 3 раза чаще, чем у женщин 2-й группы. При этом многоводие зарегистрировано у 11 (24,4%) беременных 1-й группы, во 2-й группе – у 9 (21,4%); задержка роста плода (ЗРП) диагностирована у 4 (8,9%) женщин в 1-й группе, во 2-й – у 8 (19,0%); анемия имела место у пациенток в 4 (68,9%) случаев в 1-й группы, а во 2-й группе – в 8 (19,1%). Указанные осложнения беременности встречались в 2 раза чаще у женщин 2-й группы, чем в 1-й. В период родов у рожениц наблюдался преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО): в 1-й группе – у 17 (37,8%), во 2-й – у 24 (57,1%), острый дистресс плода – у 12 (26,0%) пациенток 1-й группы, во 2-й группе – у 3 (7,14%), что почти в 4 раза чаще. У 13,3% женщин 1-й группы имела место отслойка нормально расположенной плаценты.

Для выяснения роли оксида азота и кахектина в патогенезе ПР определяли в сыворотке крови показатели комплекса биологически активных веществ, участвующих в сократительной деятельности матки. Сыворотку крови получали в первом периоде родов методом венепункции. Женщины с ранними ПР находились в латентной или активной фазе раскрытия шейки матки. Роженицы со своевременными родами были в активной фазе раскрытия шейки матки. Определяли также содержание липокортина (аннексина), активность субъединицы р65 ядерного фактора NF-kB и активность фосфолипазы А2 (ФЛА2) иммуноферментным методом, используя наборы фирмы Cytimmune systems, USA. Содержание сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР-А) и кахектина определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа. Количественную оценку СЭФР-А и кахектина осуществляли с использованием тест-систем Red& systems, USA. Работу проводили на многофункциональном счетчике для иммуноферментных методов определения с программным обеспечением (Victor Finnland).

Эндогенный уровень оксида азота в форме нитрит-аниона (NO2) после энзиматического восстановления нитратов в нитриты определяли с помощью классической реакции Грисса [9] и обозначали как NO. Активность NO-синтазы (КФ 1.14.13.39) измеряли по увеличению продукции NO из 1-аргинина в присутствии НАДФН. Количественную оценку образованного NO проводили с помощью ЭПР-спектро­скопии мононитрозильных комплексов с двухвалентным железом и диэтилдитиокарбоматом (ДЭТК), обладающих характерными парамагнитными свойствами [10].

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью лицензионного пакета программ Statistica (версия 5.1. фирмы Statsoft Inc).

Проверка данных биохимических показателей 1-й, 2-й групп и группы контроля критерием Колмогорова–Смирнова показала, что гипотеза о нормальности их распределения должна быть отвергнута. Сравнение указанных трех групп проводилось с помощью критерия Краскела–Уоллиса при последующем уточнении критерием Манна–Уитни с поправкой Бонферрони (трехкратное сравнение).

Основные описательные статистики приведены в табл. 2 в виде объема выборки, медианы, первого и третьего квартиля.

75-1.jpg (196 KB)

Результаты и обсуждение

Исследования, касающиеся изученных клеточных биорегуляторов в сыворотке крови женщин с РПР, выявили значимые изменения в содержании всех изученных биорегуляторов (табл. 3).

Так, уровень кахектина был снижен в 1,35 раза (р1<0,001) относительно данных при СР. Показатели активности р65 NF-kB, ФЛА2 и содержания аннексина были повышены в 1,34 раза (р1<0,001), 1,88 раза (р1<0,001) и 1,18 раза (р1<0,001) соответственно.

76-1.jpg (282 KB)

Что касается эндотелиальных факторов (табл. 4), то у женщин с РПР (1-я клиническая группа) в сыворотке крови обнаружен высокий уровень СЭФР-А, который превышал величины при СР в 1,66 раза (р1<0,001). В то же время активность NO-синтазы у данных женщин оказалась сниженной в 1,43 раза (р1<0,001), как и уровень метаболитов оксида азота – в 1,3 раза (р1<0,001) относительно данных, выявленных в сыворотке крови женщин с СР.

Обращает на себя внимание особенно значимое повышение продукции СЭФР-А в 1,66 раза (р1<0,001). Этот факт является убедительным подтверждением наличия гипоксемии [11]. Известно, что СЭФР-А относят к факторам роста, обеспечивающего рост сосудов. Современная теоретическая платформа последних лет гласит: СЭФР-А – важнейший скрининговый маркер, определяемый в сыворотке крови, предсказывающий развитие акушерской патологии, в частности РПР [12].

Другой показатель вазоактивной системы оксида азота – NO-синтаза – при РПР был снижен. Поскольку NO-синтаза относится к кислородзависимым ферментам, становится очевидным, в результате чего наблюдается падение ее активности, приводящее к довольно значимому снижению продукции NOх – важнейшего вазодилататора по сравнению с группой контроля – СР (21,7 пкг/мл против 28,2 пкг/мл) (р<0,001) [13]. С клинической точки зрения, высокий уровень СЭФР-А и сниженный уровень NOх как и падение активности NO-синтазы свидетельствуют о наличии гипоксемии.

Данные в сыворотке крови рожениц биологически активных веществ, обеспечивающих сократительную деятельность матки в развитии ПР 34–36 недель и 6 дней (2-я клиническая группа), наглядно отраженные в табл. 3, показывают, что содержание аннексина было повышено в 1,14 раза (р2=0,001), а активность субъединицы р65 ядерного фактора NF-kB осталась практически неизменной (р2=1,000). Обнаружено увеличение содержания кахектина и особенно – повышение активности ФЛА2 в 1,48 (р2<0,001) и в 2,25 (р2<0,001) раза соответственно.

Специфика метаболизма молекулярных биорегуляторов контрактильной активности матки у рожениц 2-й группы c ПР 34–36 недель и 6 дней характеризуется одновременным изменением в виде повышения содержания уровня кахектина и повышения активности ФЛА2, в то время как у женщин 1-й клинической группы с РПР показатели кахектина были сниженными.

Изучение показателей эндотелиальных факторов выявило наибольшие изменения для СЭФР-А (табл. 4). Его содержание в крови женщин 2-й группы увеличивалось в 3,63 раза относительно СР (р2<0,001), а метаболитов оксида азота (NOx) – сниженным в 1,36 раза (р2<0,001), как и активность NO-синтазы – в 1,49 раза (р<0,001). Уровень СЭФР-А при ПР у женщин 2-й группы был выше в 2,19 раза (р<0,001) по сравнению с этим показателем в 1-й клинической группе.

Изложенные выше данные убеждают в том, что у рожениц при ПР в 34–36 недель и 6 дней гипоксическое состояние более выражено, чем у женщин при ранних ПР. Указанное положение подтверждается снижением в этих условиях уровня NOx в 1,04 раза (р<0,001). При этом активность NO-синтазы в 1-й группе соответствовало величине ее активности во 2-й группе пациентов (р=0,124).

Полученные нами данные демонстрируют метаболические особенности продукции биоактивных веществ сократительной активности матки при ПР. Модификация продукции кахектина и оксида азота способствует изменению физиологического соотношения внеклеточного и внутриклеточного кальция [14].

Таким образом, при преждевременных родах снижение генерации NO и повышение уровня кахектина (ФHOα) обусловливают сокращение миометрия в результате нарушения их физиологических концентраций. Данная метаболическая ситуация приводит к нарастанию содержания внутриклеточного кальция. Роль кахектина, состоящая в контроле кальциевых каналов мембраны, при высоком уровне кахектина у беременных с ПР 34–36 недель и 6 дней, обусловливает их открытие, что способствует избыточному поступлению ионов кальция в клетки миометрия [4]. В то же время, выявленный низкий уровень оксида азота, обеспечивающий элиминацию ионов кальция, ограничивает выход Са2+ из клеток миометрия [15]. Такая метаболическая ситуация характерна для пациенток с ПР в 34–36 недель и 6 дней.

В данном исследовании выявленный сниженный уровень кахектина и оксида азота у беременных при РПР (28–34 недели и 6 дней) свидетельствует о наличии другой метаболической ситуации, когда в большей степени имели место нарушения процесса элиминации Са2+ из клеток. Продуцируемый различными клетками иммунной системы кахектин осуществляет регуляцию комплекса межклеточных взаимодействий, принимает ключевое участие в регуляции иммунного ответа. Можно полагать, что у беременных с ранними ПР – низкий уровень кахектина свидетельствует о наличии иммунодефицита как этиологического фактора данной патологии.

При выполнении исследования было установлено исключительное значение СЭФР-А в сыворотке крови в диагностике гипоксии при ПР в 34–36 недель и 6 дней, что позволяет прогнозировать нарушение генерации NO, обусловленное снижением активности NO-синтазы. При ранних ПР (28–33 недели и 6 дней) снижение генерации NO и низкий уровень кахектина обусловливают сокращение миометрия в результате изменения их физиологических показателей в организме беременной, приводящих к нарастанию внутриклеточного содержания ионов кальция. Процессы регуляции активности NO-синтазы, катализирующей образование NO из L-аргинина, имеют важное значение в продукции данного фермента. Снижение активности NO-синтазы при ранних ПР развивается под действием гипоксического состояния (высокий уровень СЭФР-А) выше в 1,66 раза (р1<0,001), а в случае с ПР 34–36 недель и 6 дней оно является не только результатом гипоксии, но и падения синтеза NO-синтазы, обусловленного значительным снижением активности р65 NF-kB. Метаболическая значимость низкой активности p65 NF-kВ относительно NO-синтазы заключается в снижении активации ее гена. Обнаруженное уменьшение активности NO-синтазы у рожениц 2-й группы, можно полагать, является фактором, обусловливающим падение количественного уровня этого фермента [16]. Последнее дает основание для понимания характера изменений обмена изученных биологически активных веществ при РПР – ПР 28–32 недели и 6 дней и ПР 34–36 недель и 6 дней.

Заключение

Выявленные особенности продукции оксида азота и кахектина, при РПР 28–33 недели, заключаются в снижении генерации NO и кахектина. При ПР 34–36 недель обнаружены низкий уровень NO и высокие значения кахектина. В обоих случаях ПР регистрировалась низкая активность NO-синтазы. Дополнительным фактором падения активности NO-синтазы при ПР 34–36 недель беременности является снижение ее количества (синтеза).

Таким образом, определение нарушенной продукции предиктора сократительной деятельности матки кахектина, в сыворотке крови беременных женщин, позволит прогнозировать данную патологию и осуществлять ее профилактику с учетом патогенеза.

References

  1. Савельева Г. М., Шалина Р.И., Курцер М.А., Клименко П.А., Сичинава Л.Г., Панина О.Б. и др. Преждевременные роды как важнейшая проблема современного акушерства. Акушерство и гинекология. 2012; 8(12): 4–10. [Savel’eva G. M., Shalina R.I., Kurcer M.A., Klimenko P.A., Sichinava L.G., Panina O.B., et. al. Premature birth as the most important problem of modern obstetrics. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2012; 8(12): 4–10. (in Russian)]
  2. Buhimschi I. A., Buhimschi C.S., Schatz F., Krikun G. et al. Pathogenesis of spontaneous preterm birth. Expert Rev Mol Med. 2010; 12: e35.P.21040617 173.
  3. Доброхотова Ю.З., Керчелаева С.Б., Кузнецова О.В., Бурденко М.В. Преждевременные роды: анализ перинатальных исходов. РМЖ Мать и дитя. 2015; 20: 12-20. [Dobrokhotova Yu.Z., Kerchelaeva S.B., Kuznetsova O.V., Burdenko M.V. Preterm labor: analysis of perinatal outcomes. Rusmedjournal Mat’ i ditya. 2015; 20: 12–20. (in Russian)].
  4. Орлов В. И., Погорелова Т.Н., Крукиер И.И., Сагамонова К.Ю., Друккер Н.А. Околоплодные воды. Химический состав и биологические функции. Ростов-на-Дону: Эверест, 2009. 224 c. [Orlov V. I., Pogorelova T.N., Krukier I.I., Sagamonova K.YU., Drukker N.A. Amniotic fluid. Chemical composition and biological functions. Rostov-na-Donu: Everest Pabl.; 2009. 224 p. (in Russian)].
  5. Серов В.Н., Сухорукова О.И. Преждевременные роды - диагностика и терапия. Медицинский Совет. 2014; 9: 50–3. [Serov V.N., Suhorukova O.I. Preterm labor - diagnosis and therapy. Meditsinsky sovet (Medical Council). 2014; 9: 50-53. (in Russian)].
  6. Никашина А.А., Григорьянц А.А., Смолянинов Г.В., Дегтярева А.С., Селютина С.Н., Ерджанян Л.Л. Роль тиоловых соединений и релаксантов сыворотки крови, амниотической жидкости в развитии преждевременных родов: Материалы XVII Российской научно-практической конференции с международным участием Обмен веществ при адаптации и повреждении. Дни молекулярной медицины на Дону: Ростов-на-Дону, 25 мая 2018 г. Ростов-на-Дону: РостГМУ; 2018: 46–8. [Nikashina A.A., Grigor’yanc A.A., Smolyaninov G.V., Degtyareva A.S., Selyutina S.N., Erdzhanyan L.L. The role of thiol compounds and relaxants of serum, amniotic fluid in the development of preterm labor: Proceedings of the XVII Russian Scientific Practical Conference with International Participation Exchange and Adaptation Metabolism. Days of Molecular Medicine on the Don: Rostov-on-Don, May 25, 2018. Rostov-na-Donu: RostGMU; 2018: 46–8. (in Russian)].
  7. Chmurzynska A. Fetal programming: link between early nutrition, DNA methylation, and complex diseases. Nutr Rev. 2010; 68 (2): 87–98.
  8. Друккер Н. А., Погорелова Т.Н., Линде В.А. Влияние нарушенной плацентарной продукции нуклеотидов и аминокислот на развитие осложненной беременности. Проблемы репродукции. 2010; 16(4): 86–9. [Drukker N.A., Pogorelova T.N., Linde V.A. The influence of the abnormal placental nucleotides and amino acids production on pregnancy development. Russian Journal of Human Reproduction/Problemy reproduktsii. 2010; 16(4): 86–9. (in Russian)].
  9. Green L.L., Wagner D.A., Glogowwski J., et al. Analysis of nitrate, nitrite and (15N.) nitrate in biological fluid. Anal. Biochem. 1982; 126 (l): 131–8. doi: 10.1016/0003-2697(82)90118-X
  10. Цапин А.И., Степаничев М.Ю., Либе М.Л., Гуляева Н.В. Определение активности NO-синтазы в мозгу (новый метод). Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994; 1: 39–41. [Capin A.I., Stepanichev M.Yu.,Libe M.L., Gulyaeva N.V. Determination of NO synthase activity in the brain (new method). Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1994; (1): 39–41 (in Russian)].
  11. Друккер Н.А., Дурницына О.А., Никашина А.А., Селютина С.Н. Диагностическая значимость α-1-микроглобулина в развитии преждевременных родов. Акушерство и гинекология. 2019; (1): 81–5. [Drukker N.A., Durnicyna O.A., Nikashina A.A., Selyutina S.N. The diagnostic value of а-1-microglobulin in the development of preterm labor. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2019; (1): 81–5. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.81-85
  12. Nakagawa T., Johnson R.J. Endothelial nitric oxide synthase. Contrib. Nephrol. 2011;170: 93–101.
  13. Clapp C., Thebault S., M.C. Jeziorski M.C., Escalera G. Peptide Hormone Regulation of Angiogenesis. Physiological Reviews. 2009; 89(4):1177–215. doi: 10.1152/physrev.00024. 2009 Areterial hypertension and calcium metabolism: Monograph.
  14. Искендеров Б.Г. Артериальная гипертензия и метаболизм кальция: Монография. Пенза, 2010. 244с. [Iskenderov B.G. Areterial hypertension and calcium metabolism: Monograph. Penza, 2010. 244 р.(in Russian)]
  15. Реутов В. П., Каюшин Л. П., Сорокина Е. Г. Физиологическая роль цикла окиси азота в организме человека и животных. Физиология человека. 1994; 20(3): 165–174. [Reutov V.P., Kayushin L.P., Sorokina E.G. Physiological role of the nitric oxide cycle in humans and animals. Fiziologiya cheloveka \Human Physiology. 1994;20(3):165–174 (in Russian)].
  16. Погорелова Т.Н., Никашина А.А., Гунько В.О., Ларичкин А.В., Чеботарев Д.А.Особенности окислительно-восстановительных процессов в околоплодных водах при плацентарной недостаточности. Биомедицинская химия. 2018; 64(3): 290–7. [Pogorelova T.N., Nikashina A.A., Gun’ko V.O.,Larichkin A.V., Chebotarev D.A. Features of redox processes in the amniotic fluid in placental insufficiency. Biomedicinskaya himiya/Biomedical Chemistry. 2018; 64(3): 290–7. (in Russian)]. doi:10 18097/РВМС20186403290

Received 26.11.2019

Accepted 29.11.2019

About the Authors

Nina A. Drukker, Doctor of Biological Sciences, Associate Professor, Chief Researcher of the Department of Biomedical Problems in Obstetrics, Gynecology and Pediatrics FSBEI HE Rostov State Medical University of the Ministry of Health of Russia. Tel.: +7 (863)227-50-77. E-mail: n.drukker@yandex.ru. https://orcid.org/0000-0002-1605-6354.
344012 Russia, Rostov-on-Don, GSP-704, ul. Mechnikov, d. 43.
Svetlana N. Selyutina, Candidate of Biological Sciences, Researcher, Department of Biomedical Problems in Obstetrics, Gynecology and Pediatrics,
FSBEI HE Rostov SMU of the Ministry of Health of the Russian Federation. Phone: + 7 (863)2275077. E-mail: edu.centr@rniiap.ru; https://orcid.org/0000-0003-2049-5592
344018, Rostov-on-Don, GSP-704, ul. Mechnikova, 43.
Natalia V. Ermolova, Doctor of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of Rostov State Medical University. Head of the Obstetric and Gynecological Department of the Federal State Budget Educational Establishment of Rostov State Medical University,
Phone: + 7 (863)2275065; https://orcid.org/0000-0002-4162-5934
344012, Rostov-on-Don, GSP-704, ul. Mechnikov, 43.
Aleksey L. Chikin, Doctor of Physics and Mathematics, Chief Researcher at the Federal Research Center Southern Scientific Center of the Russian Academy of Sciences. Phone: + 7 (904) 503-90-84. 344006 Russia, Rostov-on-Don, 41 Chekhov Ave.
Natalia V. Palieva, MD, associate professor, Chief Researcher, Rostov State Medical University of the Ministry of Health of Russia.
Phone: + 7 (863)3200268; https://orcid.org/0000-0003-2278-5198
344012, Rostov-on-Don, GSP-704, ul. Mechnikov, 43.​

For citation: Drukker N.A., Selyutina S.N., Ermolova N.V., Chikin A.L., Palieva N.V. Value of nitrogen oxide and cachectine in the pathogenesis of preterm birth.
Akusherstvo i Ginekologiya/ Obstetrics and gynecology. 2020; 3: 72-8. (In Russian).
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.3.72-78

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.