Распространенность воспалительных заболеваний нижнего отдела генитального тракта у женщин неуклонно растет. Наиболее частыми причинами развития воспалительных состояний являются вульвовагинальный кандидоз (ВВК) и неспецифический вагинит (НВ). Также нередко воспаление шейки матки, влагалища и вульвы развивается на фоне бактериального вагиноза (БВ). Эти заболевания являются одной из основных причин патологических состояний в акушерстве и гинекологии [1].
Большой медико-социальной проблемой являются хронические вульвовагиниты (ХВВ), которые плохо поддаются лечению и часто рецидивируют. Множество факторов приводит к нарушению в биоценозе влагалища, что способствует развитию рецидивов заболевания. Имеются исследования, которые показывают, что воспалительные изменения на слизистой оболочке влагалища могут являться проявлением аллергии, при которой локальный иммунитет становится несостоятельным [2]. Так называемая генитальная аллергия – это разнообразные аллергические реакции в области половых органов. Реакция может возникать при непосредственном контакте с аллергеном, или при введении его в организм перорально или парентерально [3].
Описано множество аллергенов, способных вызывать аллергическую реакцию слизистых оболочек и кожи половых органов [4]. Аллергические проявления на вульве и во влагалище могут возникать при контакте с различными веществами, включая красители, синтетические ткани, спермициды, латексные презервативы, гигиенические средства, вагинальные свечи, а также различные вещества, которые входят в состав гелей для душа, мыла и др. Частые приемы душа, спринцевание также могут быть провоцирующим фактором. Отдельно выделяют посткоитальную аллергию, когда аллергический вульвовагинит возникает непосредственно после полового контакта [3, 5].
При грибковых поражениях половых органов возможно появление различных аллергических реакций. Грибковая инфекция вызывает развитие эозинофильного воспаления, оказывающего повреждающее действие на ткани; кроме того, персистирующие кандидозы могут приводить к развитию сенсибилизации к грибковым аллергенам и утяжелению процесса за счет присоединения аллергического воспаления [2, 4, 6].
Есть ряд исследований, в которых доказано развитие местной аллергической реакции к грибам рода Candida, которые могут способствовать поддержанию рецидивирующего вульвовагинального кандидоза (РВВК) [2, 7, 8]. Вследствие этого нарушается барьерная функция кожи и слизистых, страдают факторы местного иммунитета, происходит хронизация инфекционного процесса, вторичное нарушение флоры и развитие дисбиоза влагалища [7, 9]. В ряде исследований была выявлена связь между атопическими заболеваниями и РВВК у женщин [2, 7]. Было выявлено, что пациентки с РВВК значительно чаще по сравнению со здоровыми женщинами имели семейный анамнез атопии.
Клинические проявления аллергического воспаления на слизистых гениталий не являются специфическими и проявляются гиперемией, жжением, зудом вульвы, влагалища, отеком малых, больших половых губ и перианальной области. В основном аллергические реакции в половых путях имитируют симптомы, которые клинически ничем не отличаются от вагинальной инфекции. Диагностика генитальной аллергии затруднена из-за отсутствия лабораторных исследований, которые точно подтверждали бы диагноз. Для более верного выявления причины развития ХВВ существенным является правильный и тщательный сбор анамнестических данных.
Целью настоящего исследования стало изучение роли аллергии в развитии ХВВ у женщин.
Материал и методы исследования
В ретроспективное исследование случай-контроль была включена 141 пациентка репродуктивного возраста. Группу 1 составили пациентки с ХВВ, диагноз которого устанавливался на основании наличия более 4 рецидивов вульвовагинита в течение одного года и выявления более 10–15 лейкоцитов в поле зрения в мазках, окрашенных по Граму. Из этой группы были выделены пациентки с РВВК, БВ и НВ. Диагноз РВВК устанавливался при наличии ХВВ и выявлении грибов рода Candida в мазках по Граму и/или при бактериологическом исследовании. БВ диагностировался на основании наличия не менее 3 из 4 критериев Амсела: обильные гомогенные выделения, pH влагалища более 4,4, «рыбный» запах при добавлении 10% раствора КОН к влагалищным выделениям, обнаружение «ключевых клеток» во влагалищных мазках. НВ определялся как ХВВ без наличия специфического возбудителя, ВВК или БВ. Критериями исключения являлись: впервые выявленный острый вульвовагинит и/или цервицит, выявление инфекций, передающихся половым путем в период исследования (гонорея, хламидиоз, трихомониаз, микоуреаплазмоз), предрак или рак шейки матки и влагалища, проведение антибактериальной и/или антимикотической, и/или антигистаминной, и/или глюкокортикоидной терапии менее чем за один месяц до включения в исследование, беременность и период лактации. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Методы исследования включали анкетирование пациенток и лабораторные исследования. Изучалось наличие сопутствующей аллергической патологии как возможного фактора риска развития изучаемого заболевания. Лабораторные исследования проводились в период обострения ХВВ и ремиссии аллергического заболевания при наличии такового и включали: микроскопию мазка, окрашенного по Граму; рH-метрию влагалища; определение эозинофилов в крови и вагинальных смывах методом цитометрии и микроскопии; определение уровней общих IgE в сыворотке крови и вагинальных смывах методом иммуноферментного анализа.
Для статистического анализа использовался пакет статистических программ Statistica 10 (США). Первичной конечной точкой явилось отношение шансов развития ХВВ различной этиологии в зависимости от наличия аллергии. Вторичными конечными точками явились: частота различных аллергических заболеваний в группах сравнения, средние значения уровня общих IgE и эозинофилов в изучаемых группах пациенток. Статистический анализ проводился с применением χ2-теста для сравнения частотных показателей в 2 и более группах, t-теста и теста Уилкоксона для сравнения непрерывных величин в 2 группах, теста Крускала–Уоллиса для сравнения непрерывных величин в 3 группах, а также многофакторного регрессионного анализа (логистической регрессии) для расчета отношения шансов развития ХВВ и ROC-анализа. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достоверности p<0,05.
Исследование было одобрено комиссией по этике ФГБУ НЦАГиП им. Кулакова Минздрава России.
Результаты
Первоначально в исследование было включено 160 женщин – по 80 человек в группу. Группы формировались путем метода подбора пар по возрасту пациенток и состоянию их в браке в соотношении 1:1. Пациентки, у которых исследование не было проведено в полном объеме, а также не предоставившие полной информации о данных анамнеза, были исключены из анализа. Таким образом, в исследование была включена 141 пациентка: 69 женщин с ХВВ и 72 пациентки группы контроля без признаков ХВВ (рис. 1).
На основании вышеуказанных критериев группа 1 была разделена на подгруппы в зависимости от выявленного возбудителя заболевания: группа 1а – 26 пациенток с РВВК, группа 1б – 23 пациентки с БВ и группа 1в – 20 пациенток с неспецифическим ХВВ.
Группы не отличались значимо по соматической, гинекологической заболеваемости и акушерскому анамнезу. Возраст пациенток был сопоставим и составил 31,8±5,7 года в группе ХВВ и 31,2±6,4 года в контрольной группе (р=0,5113). Большинство пациенток использовали барьерные методы контрацепции (табл. 1).
Подтверждением наличия рецидива ХВВ в момент включения в исследование было наличие повышенного числа лейкоцитов в вагинальных мазках, которое составило 35,4±34,8 клеток в группе 1 и 1,8±1,3 клеток в группе 2 (р<0,0001). Основными жалобами пациенток основной группы были: зуд наружных половых органов – у 42% пациенток, ощущение жжения – у 31,9% и выделения из половых путей – у 95,6%.
Указания на аллергические заболевания в анамнезе в основной группе были у 42 человек (60,9%), в группе контроля – у 37 человек (51,4%) (р=0,2586). Отягощенной аллергической наследственностью со стороны родственников первой линии в основной группе страдало 16 женщин (23,2%), в группе контроля – 8 женщин (11,1%) (р=0,0564). Структура аллергических заболеваний представлена в табл. 2.
Эозинофилы в вагинальных смывах выявлялись у 51 пациентки с ХВВ (73,9%) по сравнению с 4 (5,6%) в контрольной группе (p<0,0001). При этом число эозинофилов в вагинальном мазке составило 20,8±38,7 клеток в группе 1 и 0,3±1,7 клеток в группе 2 (р<0,0001). В крови число эозинофилов не отличалось значимо между группами пациенток и составило 3,1±1,8 клеток в группе 1 и 2,6±2,4 клеток в группе 2 (р=0,3236) (рис. 2а).
Уровень общего IgE в вагинальных смывах варьировал у всех обследованных пациенток. При этом уровень его не отличался в группах сравнения и составил 0,27±0,15 МЕ/мл в группе 1 по сравнению с 0,27±0,16 МЕ/мл в группе 2 (р=0,8324). Напротив, сывороточные уровни общего IgE были значимо выше у пациенток с ХВВ, чем в группе контроля, составив соответственно 103,5±153,6 МЕ/мл и 48,2±68,2 МЕ/мл (р=0,0232) (рис. 2б).
При сравнении числа эозинофилов в вагинальных смывах в подгруппах в зависимости от вида ХВВ было установлено, что максимальное число эозинофилов выявлялось у пациенток с НВ и РВВК, составив 14,3±24,7 клеток в группе 1а, 6,6±10,7 клеток в группе 1б и 45,4±59,0 клеток в группе 1в (р<0,0001). При сравнении уровня IgE в крови максимальный уровень антител отмечался у пациенток группы 1в, составив 162,2±183,9 МЕ/мл по сравнению с группами 1а – 89,7±166,8 МЕ/мл и группой 1б – 64,2±76,8 МЕ/мл (р=0,0811).
Поскольку группы пациенток с ХВВ и группа контроля отличались между собой по числу эозинофилов в вагинальных смывах и уровню общих IgE в сыворотке крови мы допустили, что критерием наличия аллергии в сравниваемых группах было наличие эозинофилов в вагинальных смывах и повышение уровня общих IgE выше установленного порога отсечки. Для установления порога отсечки нами был проведен ROC-анализ с выбором наиболее чувствительной и специфичной модели связи уровня общих IgE в сыворотке крови и наличия ХВВ. Уровень антител выше 95 МЕ/мл с максимальной чувствительностью и специфичностью выявлялся у пациенток с ХВВ (AUC=0,624) (рис. 3).
Таким образом, в группе с ХВВ было 20 пациенток с наличием эозинофилов в вагинальных мазках и уровнем IgE в сыворотке крови >95 МЕ/мл. В группе контроля такая пациентка была всего одна. ОШгр ХВВ в зависимости от наличия аллергии составило 28,9 (95% ДИ 3,7; 223,1). ОШкор с учетом вмешивающихся факторов (наличия аллергических заболеваний) составило 23,8 (95% ДИ 2,9; 121,3).
При сравнении шансов развития ХВВ в различных подгруппах с различной этиологией заболевания было выявлено, что роль сопутствующей аллергии была максимальной у пациенток с НВ. ОШ НВ в зависимости от наличия аллергии по сравнению с пациентками других групп составило 7,4 (95% ДИ 2,5; 21,5). Шансы развития РВВК и БВ не отличались значимо от шансов пациенток других групп.
ОШкор НВ (конфаундер – атопический дерматит) в зависимости от наличия аллергии по сравнению с пациентками группы контроля составило 47,6 (95% ДИ 5,3; 423,3). ОШкор РВВК (конфаундер – лекарственная аллергия) в зависимости от наличия аллергии по сравнению с пациентками группы контроля составило 17,2 (95% ДИ 1,8; 162,5). ОШкор БВ (конфаундер – лекарственная аллергия) в зависимости от наличия аллергии по сравнению с пациентками группы контроля составило 17,3 (95% ДИ 1,9; 161,5).
Обсуждение
Аллергическое воспаление вульвы и слизистой оболочки влагалища, которое развивается в ответ на воздействие аллергена при повторном контакте с ним, может приводить к персистирующим симптомам вульвовагинита, торпидным к стандартным схемам терапии. Распространенность ХВВ аллергической этиологии точно не известна. Данное заболевание не имеет специфических клинических проявлений. Рутинная лабораторная диагностика аллергии, как возможного этиологического фактора ХВВ, не проводится в клинической практике.
Аллергическое воспаление на слизистых гениталий может быть обусловлено любым типом аллергической реакции, но чаще всего проявляется в виде аллергии I типа (IgE-опосредованной) [3]. В литературе есть ряд исследований, в которых авторы оценивали уровень общего IgE в сыворотке крови у пациенток с РВВК и не выявили существенного повышения его уровня у данного контингента больных [4, 9, 10]. В нашем исследовании мы оценивали сывороточные уровни IgE не только у пациенток с РВВК, то также у пациенток с БВ и НВ. Было выявлено, что сывороточные уровни IgE были значимо выше у пациенток с ХВВ по сравнению с группой контроля. При этом максимальный сывороточный уровень IgE отмечался у пациенток с НВ.
При аллергической реакции происходит повреждение тканей медиаторами воспаления, которые высвобождаются из тучных клеток и эозинофилов. Эти клетки являются главными участниками аллергического процесса [11]. Эозинофилы привлекаются в очаг поражения из кровотока, инфильтрируют очаг и поддерживают воспаление. В своей работе S. Witkin и соавт. исследовали эозинофилы во влагалищных мазках у женщин с РВВК. Они определили, что наличие эозинофилов коррелировало с наличием специфических IgE к Candida albicans во влагалищных мазках (р<0,005). Тем самым они предположили, что локализованные аллергические реакции на различные аллергены, включая Candida albicans, могут участвовать в патогенезе рецидивирующего вагинита у сенсибилизированных женщин [10]. J. Queiroz и соавт. определили более высокое число эозинофилов в периферической крови у женщин с РВВК по сравнению со здоровыми женщинами [12].
В нашей работе эозинофилы в вагинальных смывах выявлялись значительно чаще у пациенток с ХВВ по сравнению с контрольной группой в отличие от эозинофилов периферической крови, число которых было сопоставимо в группах сравнения. Среднее число эозинофилов в мазках у пациенток с ХВВ превысило таковое значение в группе контроля в 60 раз. При этом максимальное число эозинофилов было определено у пациенток с НВ и генитальным кандидозом. Это свидетельствует о необходимости исключения сопутствующей аллергической патологии у данных пациенток. Так, у пациенток с генитальным кандидозом необходимо проводить дополнительное обследование для выявления сенсибилизации к грибковым аллергенам. Пациенткам с неспецифическим ХВВ целесообразно проводить углубленное обследование для выявления причинно-значимых аллергенов.
Поскольку не существует четких диагностических критериев генитальной аллергии, мы определили критерием данного состояния выявление эозинофилов в вагинальном мазке и определение уровня IgE выше установленного нами в ходе ROC-анализа порога отсечки, который практически совпал с нормативным значением, составив 95 МЕ/мл. При проведении регрессионного анализа с учетом возможных конфаундеров развития хронического воспаления гениталий, которыми в нашем исследовании явились различные аллергические заболевания, шансы развития ХВВ были в 24 раза выше у женщин с наличием выше указанных критериев аллергии. При этом при наличии аллергии в 7,5 раза чаще выявлялся НВ по сравнению с вагинитом кандидозной этиологии или вагинитом на фоне БВ.
Высокая вероятность наличия аллергического воспаления на слизистых гениталий у пациенток с ХВВ подтверждается данными о более высокой распространенности различных аллергических заболеваний в этой группе женщин. P. Moraes выявил, что пациентки с РВВК чаще страдали аллергическими заболеваниями, а также чаще имели отягощенную аллергическую наследственность [13]. Мы проанализировали распространенность аллергических заболеваний у обследованных пациенток. Было выявлено, что пациентки основной группы чаще страдали атопическим дерматитом, лекарственной и пищевой аллергией. Эти данные согласуются с исследованиями других авторов [4, 7]. Важно, что именно для этих нозологических форм основным органом-мишенью является кожа и слизистые оболочки.
Известно, что аллергическая предрасположенность может передаваться по наследству. Ozturk и соавт. (2007) определили, что пациентки с рецидивирующим НВ чаще, чем здоровые женщины, страдают наследственной атопией [7]. В нашем исследовании отягощенная аллергическая наследственность со стороны родственников первой линии чаще наблюдалась в основной группе пациенток.
Таким образом, аллергические заболевания и отягощенная аллергическая наследственность могут способствовать и предрасполагать к развитию аллергического воспаления на слизистой гениталий. Поэтому при наличии ХВВ, торпидного к стандартным схемам терапии, необходимо исключить аллергическую патологию, отягощающую течение основного заболевания. Обнаружение повышенного уровня IgE в сыворотке крови и эозинофилов во влагалищных смывах может свидетельствовать об аллергическом генезе заболевания, который наиболее часто выявляется у пациенток с НВ и вагинальным кандидозом. Это обуславливает необходимость углубленного обследования, включая выявление сенсибилизации к грибковым аллергенам, именно в этих группах пациенток.
