Время, когда закладываются основы здоровья человека на всю жизнь, – это период, включающий первую тысячу дней жизни между зачатием и вторым днем рождения ребенка. Соответствующее питание во время этого критического временного интервала жизни оказывает глубокое влияние не только на рост и развитие в раннем возрасте, но и на здоровье человека в будущем [1]. Эту концепцию следует расширить, включив в нее не только питание, но и все окружение, в котором младенец пребывает с множеством эпигенетических факторов.
Задержка внутриутробного развития – парадигматическое состояние, при котором «враждебная внутриутробная среда» может препятствовать развитию плода с потенциальным воздействием на здоровье в долгосрочной перспективе. Появляющийся термин «экспосома» относится ко всему набору негенетических воздействий, которые вместе с геномом определяют окончательный фенотип в течение последующей жизни [2]. Нецелевая метаболомика развивается как новый инструмент для изучения эффектов эндогенных и экзогенных факторов окружающей среды. Используя нецелевой подход, основанный на гипотезах, метаболомика позволяет одновременно качественно и количественно анализировать тысячи различных метаболитов в биологическом образце, идентифицировать биомаркеры и метаболические паттерны, характерные для данного конкретного случая. Среди «омических» наук метаболомика наиболее близка к фенотипированию.
Такие исследования обычно проводятся на биологических жидкостях, которые анализируются с помощью таких платформ, как ядерная магнитно‑резонансная (ЯМР) спектроскопия или масс‑спектрометрия (МС). Неожиданные или даже неизвестные метаболиты могут быть выявлены как важные для характеристики определенных групп людей, побуждая исследователей выдвигать новые патофизиологические гипотезы об изучаемом состоянии. В данном обзоре на первом этапе будут описаны некоторые ключевые аспекты патофизиологии и клинических проявлений задержки роста плода (ЗРП). На втором этапе представлены данные, полученные в результате опубликованных метаболомных исследований. Глубокое понимание данных, полученных в результате метаболомных анализов, нельзя отделить от современных знаний патофизиологии рассматриваемого заболевания.
Задержка роста плода: клиническая картина, прогнозы для новорожденного и современные прогностические и диагностические подходы
ЗРП: критерии постановки диагноза
На сегодняшний день ЗРП затрагивает от 5 до 10% всех беременностей во всем мире. Данное осложнение оказывает сильное прямое влияние на краткосрочные и долгосрочные исходы для здоровья новорожденного. Основной трудностью при диагностике ЗРП является ее определение. ЗРП относится к состоянию, при котором плод не может достичь своего генетически детерминированного потенциального размера; хотя термин часто используется и для характеристики малого для гестационного возраста плода (маловесного плода) [3]. ЗРП – это термин, описывающий пренатально обнаруженное ограничение роста плода, подтвержденное документально. Подтверждением наличия ЗРП является низкая скорость роста плода и/или наличие специфических сопутствующих факторов, оказывающих воздействие на рост плода, таких как инфекция плода, генетические аномалии, нарушение плацентарного кровотока либо действие токсичных веществ. ЗРП может быть асимметричной или симметричной по своей этиологии в зависимости от времени возникновения.
В результате международного консенсуса недавно было сформулировано определение ЗРП. ЗРП может быть диагностирована по крайней мере по одному из следующих параметров на сроке <32 недель: окружность живота <3‑го процентиля; расчетная масса плода <3‑го процентиля; отрицательный диастолический кровоток в пупочной артерии; отношение окружности живота к расчетному весу плода <10 процентилей в сочетании с индексом пульсации >95‑го процентиля в пупочной и/или маточной артерии. Плоды с врожденными аномалиями исключаются из этой классификации. С другой стороны, понятие «маловесный плод» (МП) относится к послеродовому состоянию, когда вес ребенка при рождении ниже 10‑го процентиля для его гестационного возраста. Оба эти определения имеют свои недостатки.
Учет только массы тела при рождении может привести к переоценке случаев МП с включением новорожденных, которые просто конституционально малы, но не рискуют неблагоприятными исходами. С другой стороны, оценка только пренатальных рисков может привести к тому, что некоторые случаи останутся недиагностированными из‑за ограничения или остановки роста, происходящих незадолго до родов, которые не были диагностированы с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) [4].
В идеале внимание должно переключаться с отдельных параметров роста (окружность головы и живота, веса и т. д.) на оценку потенциала роста плода – по сути, индивидуального роста. В настоящее время разработаны модели для прогнозирования траекторий роста в III триместре на основании измерения скорости роста во II триместре. Примечательно, что 42% из 126 плодов, оцененных как «маловесные» при использовании рутинных методов оценки, на самом деле растут нормально при оценке с помощью индивидуализированных моделей роста [5].
Краткосрочные и долгосрочные исходы для новорожденных с ЗРП
Для детей с ЗРП риск смертности в 2–4 раза выше, чем для детей, рожденных в срок или преждевременно, но с нормальными массо‑ростовыми показателями [6]. Для младенцев с задержкой роста интранатальные осложнения включают гипотермию, гипогликемию, гипергликемию, персистирующую легочную гипертензию, легочное кровотечение, полицитемию, мертворождение и интранатальную асфиксию [7]. Поскольку ЗРП часто связана с преждевременными родами, такие дети зачастую страдают полисистемными заболеваниями недоношенных, сопровождающимися нарушениями не только физического роста, но и когнитивного и моторного развития, которые с большой вероятностью могут влиять на промежуточные и долгосрочные прогнозы. По данным ряда исследований можно предположить, что ЗРП приводит в более позднем возрасте к развитию таких заболеваний, как метаболический синдром, ожирение, ишемическая болезнь сердца, гипертония, дислипидемия, диабет 2 типа и хронические заболевания легких и почек. Авторы выдвигают гипотезу, заключающуюся в том, что плод вносит ряд гемодинамических и метаболических изменений в работу внутренних органов и систем, чтобы справиться с неблагоприятной внутриматочной средой, которые могут привести к стойким изменениям в их функции и структуре после рождения. Постнатально, когда условия окружающей среды резко меняются, адаптационная реакция новорожденного может быть неадекватной, что еще больше повышает риск неблагоприятных отдаленных последствий [8].
Несколько десятилетий назад Hales C.N. и Barker D.J. выдвинули гипотезу так называемого «бережливого фенотипа», согласно которой инсулинорезистентность и диабет 2 типа во взрослом возрасте могут возникать в результате адаптации плода к сохранению глюкозы в ответ на внутриутробное недоедание [9]. Реализованные хронические заболевания во взрослом возрасте могут на самом деле быть следствием «измененного внутриутробного программирования». Воздействие определенного раздражителя или «длительное внутриутробное страдание» в критический момент в раннем возрасте оказывает необратимое воздействие на структуру, физиологию и метаболизм всего организма в будущем. Предыдущие исследования показали, что определенные пропорции тела при рождении могут обеспечить более сильный и конкретный прогноз заболеваний взрослого возраста, чем только показатель массы тела при рождении. Плоды с ЗРП имеют непропорционально низкую жировую массу тела по сравнению с мышечной массой и нарушение развития скелетных мышц [10]. Когда Barker D.J. изучал различные измерения при рождении, окружность живота была тем показателем, который лучше всего может предсказать концентрации в плазме общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, а также аполипопротеина B. Небольшая окружность живота при рождении отражает размер печени, и, поскольку метаболизм холестерина затруднен и регулируется печенью, можно сделать вывод, что нарушение роста печени в утробе матери меняет уровень концентрации холестерина с более атерогенным профилем [11].
Пренатальное воздействие недоедания и гипоксии вызывает активацию гипоталамо‑гипофизарно‑надпочечниковой оси как адаптивный ответ на стресс. Анализы образцов пуповинной крови выявили более высокий уровень кортизола и более низкий уровень адренокортикотропного гормона в случаях ЗРП [12].
ЗРП приводит к централизации кровотока за счет уменьшения кровоснабжения почек и желудочно‑кишечного тракта и сохранения или даже увеличения притока крови к головному мозгу, миокарду и надпочечникам. Низкий вес при рождении также связан с эндотелиальной дисфункцией [13]. У новорожденных с ЗРП по данным УЗИ обнаружено увеличение толщины интимы‑медиа аорты [14]. Повышенная чувствительность к инсулину при рождении с последующим ускоренным постнатальным ростом и появлением резистентности к инсулину является еще одной особенностью новорожденных с ЗРП. Уровни инсулиноподобного фактора роста‑1 и инсулина в пуповинной крови были ниже у новорожденных с ЗРП по сравнению с «нормовесными» новорожденными [15].
Интерес представляет тот факт, что макросомия приводит к аналогичным изменениям жировой ткани плода, развитию стойких изменений в гормональной регуляции и сильной склонности к ожирению и связанных с ним метаболических расстройств в более позднем возрасте [16].
Помимо низкой массы тела новорожденных с ЗРП при рождении, особенностей прибавки массы тела в младенчестве и раннем детстве, недавно было обнаружено, что ЗРП ассоциирована также с составом их тела и риском сердечно‑сосудистых заболеваний в подростковом возрасте [17].
Есть публикации, указывающие на более высокую продукцию у таких детей холестерина в возрасте 8–12 лет [18]. Более высокое артериальное давление в возрасте 6–8 лет было отмечено в группе доношенных маловесных детей, вскармливаемых смесью, обогащенной дополнительными питательными веществами (содержащей на 28% больше белка) [19]. В то время как чрезмерное потребление калорий и увеличение веса в раннем возрасте может негативно сказаться на долгосрочных перспективах для здоровья, ограничение питательных веществ в послеродовом периоде также может привести к развитию осложнений. Несмотря на целый комплекс профилактических мер и реальных достижений в разработке сбалансированного питания новорожденных с ЗРП, зачастую можно столкнуться с нарушением принципов питания таких детей, задержкой их развития и заболеваниям костей [20] в отделениях интенсивной терапии новорожденных. Недоношенные дети и новорожденные с ЗРП зачастую выписываются из стационара с весом и ростом ниже нормы для гестационного возраста [21]. Этот дефицит может быть вызван быстрым темпом роста тела плода и объема мозга, что обычно наблюдается в этот период жизни. На сегодняшний день установлено, что темп внутрибольничного роста положительно коррелирует с неврологическим исходом [22], а потребление энергии и белка в первые недели жизни независимо связано с индексом умственного развития новорожденного (MDI). Недоедание во время быстрого роста мозга приводит к уменьшению количества нейронов, что может привести к поведенческим отклонениям в будущем, проблемам и трудностям с памятью и обучением [23]. Улучшение питания может увеличить вероятность выживаемости без нарушений развития нервной системы у детей с очень низкой массой тела при рождении [24]. Таким образом, можно утверждать, что как переедание, так и недоедание в критический период жизни являются факторами риска развития целого ряда заболеваний во взрослом возрасте. На сегодняшний день очевидно, что нам не хватает надежных биомаркеров, которые могли бы ответить на вопрос: соответствуют ли пищевой статус и скорость роста недоношенного ребенка и младенца с ЗРП идеальным критериям.
Пре- и постнатальные биомаркеры ЗРП
Было предпринято много усилий для раннего выявления или прогнозирования ЗРП на ранних сроках беременности с целью реализации профилактических стратегий и более строгого мониторинга их состояния. β‑Хорионический гонадотропин человека, ассоциированный с беременностью плазменный белок‑А, плацентарный фактор роста и растворимая fms‑подобная тирозинкиназа‑1 являются некоторыми из биохимических аналитов в сыворотке, изученных как потенциальные предикторы плацентарной дисфункции на ранних сроках беременности. К сожалению, при использовании по отдельности ценность этих биомаркеров в прогнозировании ЗРП является крайне низкой.
Было показано, что сочетание этих маркеров в материнской сыворотке с патологическими результатами допплерометрии повышает их точность и чувствительность при прогнозировании неблагоприятных исходов, особенно для ЗРП и преэклампсии; но их использование еще не получило широкого распространения в клинической практике [25]. Поиск биомаркеров ЗРП также сосредоточился на обследовании новорожденных сразу после рождения. Dessì A. et al. обобщили ряд описанных медиаторов, связанных с антропометрией новорожденных при рождении [26]. Уровни лептина и адипонектина (два белка, секретируемых жировой тканью) также коррелируют с массой тела при рождении [27]. Кроме того, значительное увеличение уровней адипонектина было чаще зарегистрировано у крупновесных новорожденных, чем у новорожденных с ЗРП [28]. Недавнее исследование подтвердило положительную связь между уровнем лептина (но не адипонектина) и антропометрическими показателями у близнецов с ЗРП, рожденных от диамниотических дихориальных беременностей [29]. Одна интересная находка касается более высоких концентраций висфатина (белка, вырабатываемого висцеральным жиром и связанного с резистентностью к инсулину) у новорожденных с ЗРП, чем у новорожденных с нормальной массой тела при рождении. Вероятно, это связано с большим висцеральным ожирением или измененным количеством и размером адипоцитов плода с ЗРП [30, 31]. Florio P. et al. обнаружили повышенный уровень S100B в моче (воспалительный белок, экспрессируемый в церебральной и жировой ткани) у новорожденных с ЗРП [32]. Уровни S100B и нейрон‑специфической енолазы (другого известного биомаркера травмы), по‑видимому, связаны с худшими показателями развития нервной системы в возрасте двух лет. Выявлена возможная связь между этими молекулами и неврологическими последствиями, наблюдаемыми при ЗРП [33]. Грелин – пептидный гормон со свойствами гонадолиберина и другими метаболическими и эндокринными функциями – был обнаружен в более высоких, чем обычно, уровнях в пуповинной крови при ЗРП. Это, вероятно, является адаптивной реакцией на недоедание во внутриутробном периоде. Эпигенетические изменения также были продемонстрированы у новорожденных с ЗРП; они показывают значительное гипометилирование ДНК по сравнению с нормовесными новорожденными [34].
Методы метаболомного анализа при задержке роста плода
Метаболомика – научное направление, занимающееся изучением низкомолекулярных соединений, входящих в состав метаболома, т.е. комплекса всех низкомолекулярных (не более 1 кДа) метаболитов клетки, ткани, органа, биологической жидкости, являющихся промежуточными или конечными продуктами обмена веществ. Одна из целей метаболомики – изучение ответной реакции организма на какое‑либо патофизиологическое воздействие. В результате любого воздействия на организм происходят изменения концентраций метаболитов в крови, моче, семенной, фолликулярной или церебральной жидкостях. Анализируя полученные метаболические профили, получают своеобразные «отпечатки» («finger print»), отражающие физиологическое состояние организма и являющиеся маркерами заболеваний и участниками обменных (в т.ч. нутритивных) процессов [35].
Метаболом динамичен по своей природе и представляет собой значимую одновременную оценку генетических и экологических влияний на организм. ЯМР и МС являются наиболее распространенными аналитическими платформами, изучающими метаболом. МС можно сочетать с жидкостной или газовой хроматографией. Можно провести два основных типа исследований: нецелевые или целевые. Первый, нецелевой, или «метаболический», профиль позволяет одновременно оценить тысячи метаболитов в данном образце. База данных метаболома человека (www.hmdb.ca) является примером репозитория, в котором перечислены химическая таксономия (например, химический надкласс и класс) и известные биологические процессы, и их можно использовать в свободном доступе [36]. Метаболические пути можно проверить, например, в Киотской энциклопедии генов и геномов (www. genome.jp/kegg). При нецелевом анализе можно определить не абсолютные количества соединений, а относительное изменение между группами. Затем они обычно применяются для выдвижения гипотез при попытках понять биологические процессы.
Впоследствии они должны быть проверены в крупномасштабных исследованиях.
С другой стороны, целевой анализ посвящен измерению предварительно заданных биомаркеров с приемлемой точностью (чувствительность, специфичность и площадь под рабочей кривой) для дифференциации состояния здоровья. В этом случае диагностическая или прогностическая модель может быть разработана с использованием необходимого количества метаболитов. Однако важно отметить, что биомаркеры, разработанные для определенной популяции, подходят исключительно только для нее.
Таким образом, четко очерченные метаболомные исследования в перинатальной медицине могут заполнить соответствующие пробелы в клинической практике.
Метаболизм плода зависит от взаимодействия плода с материнским организмом и опосредуется на плацентарном уровне. Вероятно, существует тенденция к более высоким уровням заменимых аминокислот (т.е. тех, которые синтезируются клетками человека) с увеличением гестационного возраста в материнской крови, в то время как их уровни в материнском организме снижаются.
В Калифорнийском медицинском центре Lindsay K. et al. было проведено исследование, в котором всесторонне были описаны отдаленные изменения материнских метаболитов у здоровых беременных женщин с использованием целевого метаболического профилирования. На сегодняшний день применение метаболомики в нутритивной оценке во время беременности в основном сосредоточено на женщинах с непереносимостью глюкозы, по сравнению с женщинами с нормальной толерантностью к глюкозе, или на корреляции белковых метаболитов с ростом плода и задержкой внутриутробного развития [37]. В одних исследованиях группы были разделены на основании акушерского диагноза ЗРП, в других – по массе тела при рождении <10‑го, 5‑го или 3‑го центиля для гестационного возраста. Исследуемые популяции также различались с точки зрения гестационного возраста при рождении, в диапазоне от крайне недоношенных до доношенных.
Dessì A. et al. впервые сравнили метаболические профили мочи у недоношенных детей с ЗРП и нормальным весом, полученной в первые 24 и 96 ч от рождения. Среди дискриминантных метаболитов они обнаружили значительное увеличение миоинозитола, саркозина, креатина и креатинина при ЗРП [38]. Интересно, что увеличение в плазме и моче уровня миоинозитола было связано с непереносимостью глюкозы и резистентностью к инсулину во взрослом возрасте. Более высокая экскреция миоинозитола, по сравнению с нормовесными детьми, была подтверждена не только при ЗРП, а также у недоношенных и крупновесных младенцев [39]. Это позволяет предположить, что низкая толерантность к углеводам связана как с недостаточным, так и с избыточным внутриутробным набором веса. Последние исследования обнаружили более высокие уровни целого ряда метаболитов у новорожденных с ЗРП, включая треонин, цитрат, бетаин, глицин, мочевину, глицерин и мочевую кислоту. Favretto D. et al. проанализировали сыворотку пуповинной крови и получили 22 метаболита, статистически значимо различающихся у новорожденных с ЗРП и нормальным весом при рождении. Наиболее значимыми из них стали фенилаланин, триптофан и глутамат, которые могут выступать в роли предикторов ЗРП. Авторы предположили, что накопление фенилаланина и глутамата при ЗРП может быть результатом нарушения плацентарного метаболизма или транспорта. Повышение уровня триптофана, предшественника серотонина, может быть частично объяснено повышенным уровнем серотонина в мозге, синтез и активность которого, как продемонстрировано на животных моделях, могут влиять на рост плода [40]. Примечательно, что другое исследование, проведенное той же группой, обнаружило тенденцию (не достигающую статистической значимости) к изменению уровней фенилаланина, валина, изолейцина, триптофана и пролина при селективной ЗРП у монохориальных близнецов с нарушениями скорости кровотока в пупочной артерии по данным допплерометрии при сравнении с нормовесными близнецами из контрольной группы [41]. Точно так же Horgan et al. обнаружили повышение уровней таких аминокислот, как фенилаланин, триптофан и метионин, в образцах ворсинок плаценты от маловесных новорожденных (по сравнению с нормовесными детьми) [42]. Sanz‑Cortés M. et al. использовали ЯМР‑спектроскопию для анализа метаболического профиля плазмы пуповинной крови. Они подтвердили повышение уровней глютамина и креатина при ранней форме ЗРП на фоне снижения уровней фенилаланина и тирозина при поздней форме данного осложнения. Они приписали это снижение комбинированному плацентарному транспорту с гиперкатаболическим состоянием при поздней форме ЗРП. Ценность их исследования заключается в сравнении различных клинических подгрупп новорожденных с ЗРП, а именно с ранним и поздним началом и среди последних – с/без признаков нарушения кровотока в средней мозговой артерии. Авторы предполагают, что ЗРП является гетерогенным заболеванием с различными метаболическими профилями, которые, возможно, лежат в основе его различных клинических проявлений [43].
ЯМР‑спектроскопия также использовалась Moltu S.J. et al. для анализа образцов мочи от 48 недоношенных новорожденных. Была проведена оценка их метаболического статуса и реакции на различные режимы питания в сравнении с группой нормовесных новорожденных. Они получили увеличение уровней глицина и треонина, не имеющее статистической достоверности при рождении. Однако эта разница в уровнях глицина и треонина между детьми с ЗРП и нормальным весом при рождении сохранялась в первую неделю жизни и в более поздние сроки (недели 3, 5 и 7), получив статистически достоверное подтверждение. Авторы предположили, что повышение уровня глицина может быть вызвано снижением окисления аминокислот или глюконеогенеза как возможных адаптивных стратегий для сохранения аминокислот [44]. В исследовании Liu et al. несколько метаболитов (аланин, метионин, орнитин, серин, тирозин, изовалерил, карнитин и эйкозеноилкарнитин) были обнаружены в более низких концентрациях в периферической крови в течение 3–7 дней после рождения у детей с ЗРП с массой тела при рождении ниже 3‑го процентиля по сравнению с нормовесными новорожденными. Интересно, что дети массой тела при рождении от 3‑го до 5‑го процентиля показали более высокие концентрации тех же аминокислот, вероятно, из‑за компенсаторных механизмов [45].
Abd El‑Wahed M.A. et al. в своем исследовании описывают метаболический профиль пуповинной крови в 40 случаях ЗРП и 20 нормовесных новорожденных. Был обнаружен повышенный уровень ацилкарнитина, глютамина, лейцина и валина. Известно, что глютамин является важным источником энергии для плода и играет ключевую роль в развитии его нервной системы. Повышенный уровень глютамина может быть связан с гиперкатаболическим состоянием, связанным с ЗРП, с целью компенсировать отсутствие других энергетических субстратов, таких как глюкоза. Ацилкарнитины также важны для энергетического обмена, поскольку они участвуют в окислении жирных кислот. Аномальные уровни ацилкарнитина в плазме связаны с сахарным диабетом II типа [46]. Wang L. et al. недавно сравнили пуповинную кровь и ткань плаценты, собранные от 15 близнецов с селективной формой ЗРП от монохориальных диамниотических беременностей, с 24 парами близнецов от неосложненных беременностей и 14 одноплодными случаями с ЗРП. Выявлены метаболиты, способные различать селективных близнецов с ЗРП от близнецов с неосложненной беременностью.
Авторы описывают метионин‑цистеиновый, фенилаланиновый и тирозиновый метаболические пути, участвующие в данных процессах. Дополнительная ценность этого исследования заключается в сравнении, проведенном внутри пар селективных близнецов с ЗРП (т. е. между большим и меньшим по весу близнецами), что привело к выявлению метаболитов, коррелирующих исключительно с низкой массой тела при рождении. Еще одной интригующей находкой был более высокий уровень ксенобиотиков окружающей среды (идентифицированных как циклические силоксаны), связанный с селективной формой ЗРП [47]. Bahado‑Singh R.O. et al. были первыми, кто одновременно использовали для метаболомного профилирования ЯМР и МС c жидкостной хроматографией для сравнения биохимических профилей сыворотки пуповинной крови, собранной у 40 пациентов с ЗРП и 40 контрольных пациентов. Авторы дают подробное описание метода, использованного в этом анализе. Алгоритмы отбора были протестированы для определения наиболее надежной панели потенциальных метаболических биомаркеров для выявления ЗРП, включающие креатинин, ацетилкарнитин, бутирилкарнитин, лизофосфатидилхолин и фосфатидилхолин. Эти метаболиты были «перекрывающимися» и идентифицированы как важные при всех методах анализа. Данные были проанализированы для определения метаболических путей задействованных метаболитов при ЗРП, получены следующие данные: бета‑окисление жирных кислот, окисление жирных кислот с разветвленной цепью, биосинтез фосфолипидов, расщепление лизина, метаболизм метионина, цикл мочевины и метаболизм жирных кислот. Поскольку большинство этих метаболических путей связано с работой печени, авторы предположили, что их результаты могут указывать на аномалии в работе печени при ЗРП [48]. Однако стоит отметить, что аналитическая платформа, используемая для метаболомики на основе ЯМР и МС, дает большие и очень сложные для анализа наборы данных, где избыточность, коллинеарность и «шум» неизбежны. Возможно случайное включение метаболитов, участвующих в других путях, потому что эти пути не являются независимыми, и единственный метаболит может давать более одного сигнала на аналитическом уровне. Количество образцов также обычно меньше, чем количество измеряемых признаков, поэтому получаются короткие и плотные матрицы данных, что сопряжено с риском ложных результатов. Следовательно, для проведения данных работ необходимо задействовать вычислительные машины или другие инструменты машинного обучения. Результаты одномерного и многомерного анализов данных следует объединять и рассматривать в рамках одной структуры. Поэтому результаты, представленные в большинстве исследований на сегодняшний день, следует использовать только для выдвижения гипотез. Кроме того, в большинстве исследований не изучалось влияние фармакологических препаратов на метаболом плода. В эксперименте также не упоминались потенциальные искажающие факторы.
Метаболомика обладает исключительным потенциалом для изучения всей коллекции метаболитов, присутствующей в организме человека; не только продуктов, производимых самим человеком, но и комменсалов и сообществ микроорганизмов. Исследовательские проекты по всему миру пытаются составить карту человеческого микробиома, давая представление о новых видах и генах и раскрывая новые роли микробиома как в поддержании здоровья, так и реализации болезни человека. Примечательно, что недавние молекулярные открытия бактериальной ДНК внутри матки и меконии новорожденного бросают вызов постулатам прошлого о матке как стерильной полости. Большой интерес исследователей на сегодняшний день представляет изучение влияния здоровья беременных матерей на микробиоту младенцев и механизмы данного влияния.
Интересно, что недавние исследования предполагают изменения микробного состава не только при избыточном весе и/или инсулинорезистентности беременных, но и в меконии младенцев, рожденных от матерей с гестационным диабетом, по сравнению с контролем [49]. Способ родоразрешения, широкое применение антибиотиков и тип вскармливания (грудное в сравнении с молочными смесями), по‑видимому, значительно влияют на состав кишечной микробиоты с потенциальными последствиями для будущей жизни и здоровья. Недавнее исследование, проведенное на модели мышей, показывает, что воздействие как гипероксии, так и антибиотиков в раннем возрасте может изменить состояние микробиома кишечника. Нарушение структуры и функции кишечника и/или дисбаланс микробиоты кишечника, вероятно, также могут играть роль в механизмах формирования метаболических заболеваний, ассоциированных с ЗРП.
Huang S. et al. обнаружили, что структура кишечника и колонизация кишечной микробиоты были нарушены у поросят с ограниченным внутриутробным метаболомным профилем [50]. Интеграция данных исследований метаболома и микробиома применительно к людям может дать новое представление о взаимосвязи между ЗРП и метаболическими, иммунными заболеваниями в более позднем возрасте.
Заключение
От 5 до 10% плодов не могут достичь своего генетически детерминированного потенциального размера в результате ЗРП, а новорожденные данной когорты подвергаются краткосрочным и отдаленным последствиям для их будущего здоровья. Метаболические нарушения, обнаруженные на сегодняшний день у новорожденных с ЗРП, позволяют нам выдвинуть гипотезу о «ранней» картине непереносимости глюкозы, резистентности к инсулину, накоплении катаболитов, нарушении метаболизма аминокислот и аномальной функции печени плода.
Будущие исследования метаболома при ЗРП будут опираться на более определенные биоинформатические данные, стратегии и методы моделирования. Кроме того, более четкие критерии включения, позволяющие различать новорожденных с задержкой роста плода и маловесных младенцев, следует применять в будущем.
Метаболомика может помочь обнаружить ранее неизвестный дефицит питательных веществ у недоношенных с ЗРП и недостаточным накоплением в III триместре ряда макро(белков, липидов) и микронутриентов (кальций, железо, фосфор). Она может представлять собой диагностический инструмент для верификации «хорошего» и «чрезмерного роста», который ориентирует метаболизм в сторону атерогенного профиля или ожирения, особенно у новорожденных, перенесших ЗРП. Получение такой информации с помощью метаболомного подхода может помочь неонатологам еще больше улучшить качество ухода за новорожденными.
