Ежегодно в мире рождается приблизительно 15 млн недоношенных новорожденных [1, 2]. Самые высокие показатели частоты преждевременных родов отмечаются в странах Африки и Северной Америки [1, 2]. Частота преждевременных родов составляет около 12–13% в США и 5–9% во многих других развитых странах мира [3, 4].
Преждевременные роды являются ведущей причиной перинатальной заболеваемости и смертности в развитых странах. Рождение недоношенных детей связано с повышенным риском развития у них краткосрочных осложнений, связанных с незрелостью органов и систем, а также отдаленных, осложнений, таких как детский церебральный паралич, задержка умственного развития, нарушение зрения и слуха [5–7].
Одной из самых больших проблем в решении задачи по снижению частоты преждевременных родов является то, что существует множество этиологических факторов, выявление которых нередко представляется весьма сложным условием [8, 9].
Преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) является серьезным осложнением беременности, которое приводит к преждевременным родам, перинатальным потерям, легочной гипоплазии у новорожденных, деформации суставов, неонатальному сепсису [10]. ПРПО осложняет до 4% всех беременностей, составляет 45% преждевременных родов и является одной из основных причин 20% перинатальных потерь [11].
ПРПО в настоящее время является осложнением приблизительно одной трети преждевременных родов. Это, как правило, связано с коротким временным интервалом между разрывом плодных оболочек и рождением плода, увеличением потенциального риска реализации перинатальной инфекции, а также внутриутробной компрессией пуповины. Вследствие этого, ПРПО при недоношенной беременности может привести к существенному увеличению показателей перинатальной заболеваемости и смертности [12–14].
По результатам исследования российских ученых, посвященного изучению роли полиморфизмов генов структурных белков и системы регуляции гомеостаза экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани в развитии ПРПО, было установлено, что риск возникновения ПРПО увеличивается при наличии полиморфизмов генов матриксной металлопротеиназы (ММР) 9 у матери и ММР2 у плода. Авторы полагают, что нарушение гомеостаза соединительной ткани может являться предрасполагающим фактором ПРПО [15].
В настоящее время среди специалистов перинатальной медицины отмечается неоднозначное отношение к ведению очень ранних преждевременных родов от 22 до 27 недель гестации и выхаживанию детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) [6]. В то же время, именно в этой группе беременных нередко преждевременные роды являются прямым следствием ПРПО.
Проведенный в Уральском федеральном округе, сравнительный анализ статистики сверхранних преждевременных родов и перинатальных исходов у детей с ЭНМТ в территориях округа в течение 2012–2013 гг. и очный аудит в 8 ведущих перинатальных центрах, показал, что за 2 года работы в условиях внедрения новых критериев живорождения доля детей с ЭНМТ в округе увеличилась с 0,49 до 0,62%, однако регистрация сверхранних преждевременных родов проводится бессистемно [16].
Бактериальная инфекция является одной из основных причин ПРПО. После того, как произошел разрыв плодных оболочек, бактерии быстро распространяются и начинают колонизировать поверхность амниотической мембраны, пуповину и плод [10, 17–19]. Высокая концентрация воспалительных цитокинов, связанных с развитием хориоамнионита, увеличивает риск развития перивентрикулярной лейкомаляции и внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных [11, 20].
Маловодие, обусловленное ПРПО, существенно влияет на укорочение интервала времени, прошедшего до момента родоразрешения и ухудшение показателя перинатальной смертности [21, 22]. Маловодие также является наиболее важным независимым прогностическим фактором для возникновения легочной гипоплазии – осложнения, при котором риск перинатальной смертности достигает 80% [23].
На основании имеющихся в литературе данных известно, что если во время беременности после ПРПО сохраняется карман амниотической жидкости более 2 см, либо это достигается посредством амниоинфузии, отмечается значительно лучший перинатальный исход и более низкие показатели легочной гипоплазии [24].
Выжидательная тактика, по крайней мере, до 32 недель беременности, в последнее время является стандартной, поскольку есть основания полагать, что увеличение времени нахождения плода в утробе матери способствует улучшению перинатальных исходов [25–28].
Несмотря на широкое применение выжидательной тактики при ПРПО, использование антибиотиков широкого спектра действия и дородового назначения кортикостероидов, перинатальная смертность остается высокой, при этом далеко не всегда удается предотвратить бактериемию, хориоамнионит и синдром интраамниальной инфекции [10, 29].
Ограниченная трансплацентарная передача макролидов – эритромицина, рокситромицина и азитромицина предполагает их безопасность, но существенно снижает их эффективность. Среднее значение трансплацентарного трансферта для эритромицина, рокситромицина и азитромицина составили 3,0, 4,3 и 2,6%, соответственно (рассчитывается как соотношение между концентрациями в плодовых венозных и артериальных материнских кровеносных сосудах). Аналогичные результаты были получены, когда трансплацентарный трансферт рассчитывали как абсолютное количество лекарственного средства, поступающего через плаценту в течение 2-часовой перфузией [30].
Большинство специалистов сходятся во мнении, что наличие материнской колонизации стрептококком группы В во время беременности увеличивает риск развития неонатальной инфекции путем вертикальной передачи, особенно у женщин с преждевременными родами и ПРПО [31–34].
С 2013 г. в руководстве Канадской ассоциации акушеров-гинекологов (SOGC) для профилактики неонатального сепсиса, связанного со стрептококковой инфекцией, рекомендуется назначение антибактериальной терапии у беременных женщин с ПРПО. В то же время, результаты исследования, проведенного канадскими специалистами, показали, что различные режимы назначения антибиотиков не влияют на уровень развития неонатального сепсиса при наличии положительных результатов культурального исследования на стрептококк группы В [8].
В ретроспективном исследовании, проведенном в Израиле в период между 2005 и 2012 гг., были проанализированы акушерские и перинатальные осложнения у женщин с одноплодной беременностью и ПРПО, произошедшим до 34 недель гестации. Все женщины получали рокситромицин в течение первой недели и ампициллин до получения результатов культурального исследования. Ампициллин продолжали до 1 недели, если результат культурального исследования на стрептококк В был положительным. По результатам исследования было установлено, что у беременных с ПРПО и носительством стрептококка В не отмечено неблагоприятных исходов. Кроме того, несмотря на отсутствие различий ранних неонатальных исходов у беременных с ПРПО (носителей и не носителей стрептококка В), длительное лечение ампициллином у женщин – носителей стрептококка В достоверно продлевает латентный период (р<0,001) [35].
S.W. Yeung и соавт. (2014) показали, что пенициллины являются более эффективными, чем эритромицин в предотвращении неонатальной инфекции у женщин с ПРПО, которые были активными носителями стрептококка В. В общей сложности было обследовано 680 женщин с ПРПО, из которых 85 (12,5%) женщин были активными носителями стрептококка В. Авторы пришли к выводу, что поскольку большинство женщин не знают свой статус по стрептококку В в момент ПРПО и практически трудно идентифицировать активных носителей непосредственно перед родами, ампициллин/ амоксициллин следует использовать в качестве профилактического антибиотика для активных носителей стрептококка В и женщин с неизвестным статусом на наличие стрептококка В, чтобы предотвратить развитие неонатальных осложнении после ПРПО [36].
На современном этапе развития службы родовспоможения мероприятия, которые могут улучшить перинатальные результаты, включают в себя: трансфер пациентки в перинатальный центр третьего уровня, дородовое введение кортикостероидов, токолитическая терапия, назначение антибиотиков после ПРПО, аппаратное мониторирование состояния плода на основании данных его сердечного ритма, а также готовность выполнять кесарево сечение в тот момент, когда достигнут предел его жизнеспособности [2, 4, 12, 13].
В последние годы за рубежом активно проводятся исследования по применению амниоинфузии специальными инфузионными средами в сочетании с интраамниальным введением антибиотика с целью пролонгирования беременности у женщин с ПРПО и маловодием, прежде всего, в интересах плода [10, 23, 37–39].
По мнению ученых, применявших этот метод, терапевтический эффект продолжительной амниоинфузии может способствовать предотвращению инфицирования амниотической полости и плода от бактериальной колонизации, уменьшению воспалительной реакции и защитить новорожденных от серьезных осложнений, таких как легочная гипоплазия, неонатальный сепсис, церебральный паралич и деформации суставов [38].
Большинство авторов к критериям включения для амниоинфузий относят: срок беременности 24–30 недель, одноплодную беременность, ПРПО в течение 24 часов с момента поступления, маловодие (индекс амниотической жидкости <10-го перцентиля), отсутствие сокращений матки, отсутствие признаков хориоамнионита, отсутствие плацентарных аномалий и врожденных аномалий развития плода, наличие нормального типа кардиотокографии [10].
В то же время в исследовании, проведенном в 4 университетских акушерских клиниках Англии, было убедительно показано, что проведение трансабдоминальных амниоинфузий на более ранних сроках беременности не приводит к достоверным улучшениям акушерских и перинатальных исходов. В это исследование было рандомизировано 58 женщин с ПРПО при сроке 16–24 недели беременности (28 пациенткам проводили серийные амниоинфузии и 28 пациенткам – выжидательная тактика). Не отмечено существенной разницы в уровне перинатальной смертности (19/28 против 19/28) и неонатальной заболеваемости. Тем не менее, шанс выжить без долгосрочной дыхательной или нейросенсорной инвалидизации был у 4/28 новорожденных (14,3%) в группе с амниоинфузией и у 0/28 новорожденных – в группе с выжидательной тактикой [40].
Следует отметить, что в этом исследовании для амниоинфузий использовали солевые растворы с более высоким уровнем хлорида натрия, который потенциально может негативно подействовать на плод. Накопление натрия и хлорида может нарушить клеточные механизмы калий-натриевого насоса и повлиять на функцию отдельных органов, например, сердца, легких и головного мозга.
Анализ научных обзоров, включающих 13 рандомизированных контролируемых исследований, показал, что у 75% пациентов с ПРПО у которых была выбрана выжидательная тактика, произошли преждевременные роды в течение первой недели [41]. В то же время при сравнении результатов у 30 женщин с ПРПО (15 – в группе с амниоинфузией и 15 – в группе только с выжидательной тактикой) было установлено снижение частоты преждевременных родов в течение первой недели на 33% (с 75 до 25%).
В опубликованном в 2000 году А. Locatelli и соавт. исследовании 36 беременным женщинам с маловодием проводились последовательно серийные амниоинфузии, в результате которых успешное восполнение объема амниотической жидкости в течение более 48 часов произошло у 11 пациенток. В то же время пациентки, у которых маловодие сохранялось, имели значительно более короткий интервал времени с момента ПРПО до наступления родов, более низкие показатели неонатальной выживаемости (20%), более высокие показатели легочной гипоплазии (62%) и аномальных неврологических осложнений (60%), по сравнению с пациентками, у которых в амниоинфузии не было необходимости или амниоинфузия была успешной. Авторы установили, что в тех случаях ПРПО в сроке беременности менее 26 недель и маловодии, в которых последовательные амниоинфузии были успешными, отмечались более благоприятные перинатальные исходы [42]. В опубликованном 4 годами позже этими же авторами исследовании было показано, что в сроке беременности менее 26 недель и маловодии, связанном с ПРПО, проведение серийных процедур амниоинфузий и дородовое введение кортикостероидов являются единственными независимыми прогностическими факторами перинатальной выживаемости [43].
В подавляющем большинстве опубликованных за рубежом исследованиях трансабдоминальные инфузии выполнялись серийным способом, то есть многократно через определенный интервал времени [37, 38, 42, 43]. Несомненно, повторные пункции могут увеличить риск развития хориоамнионита, отслойки плаценты, а также повреждений пуповины и плода. Кроме того, в обзоре S. Van Teeffelen и соавт. (2013), включившего все имеющиеся на тот момент рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие результаты серийных трансабдоминальных амниоинфузий, было показано, что в настоящее время нет убедительных доказательств эффективности использования этой технологии у женщин с ПРПО и маловодием до 26 недель в улучшении перинатальных исходов [44].
На основании выше изложенного М. Tchirikov и соавт. пришли к выводу, что повторяющиеся серийные амниоинфузии не являются разумной и безопасной стратегией лечения маловодия при ПРПО [23]. Немецкие ученые (университетская клиника акушерства и перинатальной медицины, г. Галле, Германия) предложили принципиально новую технологию непрерывной интраамниальной инфузии с гипотонической водной композицией с пониженным содержанием хлорида, идентичной человеческой амниотической жидкости (Na 143,8 ммоль/л, K 3,9 ммоль/л, Са 1,9 ммоль/л, Mg 0,57 ммоль/л, Cl 109,5 ммоль/л, P 3,3 мг/дл, лактата 9,1 ммоль/л, цитрат 66,5 мг/дл, HCO 16,9 ммоль/л, Cu 16 мкг/дл, Se <13,3 мкг/дл, Zn, 10–24 мкг/дл, рН 8,35, осмотическое давление <271), в сочетании с интраамниальным введением антибиотика с целью пролонгирования беременности, элиминации бактерий и вымывания продуктов воспаления из амниотической полости. Специально разработанные порт системы для непрерывной амниоинфузии имплантировали и подшивали подкожно, что позволяло проведение долгосрочного непрерывного промывания амниотической полости [23].
Заключение
В большинстве исследований, в которых проводилось пролонгирование беременности при ПРПО и маловодии с помощью серийных трансабдоминальных или непрерывных динамических амниоинфузий, отмечено значительное увеличение продолжительности беременности и улучшение перинатальных показателей. Несмотря на полученные первые обнадеживающие результаты, чтобы получить достоверные и убедительные данные об эффективности и безопасности этой технологии, в том числе данные об отдаленных результатах, необходимо продолжить проведение в дальнейшем крупных многоцентровых рандомизированных исследований.
