Менопауза в жизни женщины – это особый период, связанный с утратой сначала репродуктивной функции, а затем и менструальной. Помочь женщине не только преодолеть этот период, но и принять все изменения, происходящие в организме, не ухудшив качество жизни, – цель врача акушера-гинеколога. Возраст наступления менопаузы во всем мире составляет в среднем 48,8 года. К этому периоду у женщины зачастую имеется пул соматических заболеваний, которые ограничивают применение системной менопаузальной гормональной терапии (МГТ) и вызывают закономерный интерес к возможностям альтернативных методов лечения климактерических проявлений, ухудшающих качество жизни [1]. Среди современных женщин имеется высокая комплаентность к облегчению симптомов климактерия с использованием фитопрепаратов [2].
Среди беспокоящих симптомов менопаузы выделяют [2–7]:
- вазомоторные – приливы, повышенная ночная потливость, ознобы;
- психоэмоциональные – депрессия, раздражительность, возбудимость, расстройство сна;
- слабость, снижение памяти и концентрации внимания;
- урогенитальные и сексуальные – зуд, жжение, сухость во влагалище, диспареуния, дизурия;
- скелетно-мышечные – миалгии, артралгии и т.д.
Наиболее часто пациентки начинают жаловаться на вазомоторные и психоэмоциональные симптомы, а затем присоединяются уже другие проявления. Для диагностики тяжести климактерического синдрома (КС) широко применяется менопаузальный индекс Куппермана. Этот индекс часто используется для измерения интенсивности симптомов менопаузы (приливы, повышенное потоотделение, нарушения сна, раздражительность, депрессивное настроение, синдром дефицита внимания, боли в суставах и костях, головная боль, аритмии, парестезии), оцениваемых по шкале от 1 до 4 баллов. Другие аналогичные оценки проводятся с помощью климактерической шкалы Грина или шкалы оценки менопаузы [8]. Отдельно стоит отметить, что расчет баллов по шкале Грина относится к рекомендуемым методам исследования пациентов с жалобами на КС в соответствии с действующими клиническими рекомендациями на территории России [7].
Фармакологические методы лечения этих симптомов включают МГТ, применение альтернативных негормональных методов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [9].
Отечественные клинические рекомендации по лечению менопаузальных расстройств [7] отдельно упоминают лекарственные препараты на основе экстракта цимицифуги и их применение у пациенток с противопоказаниями к МГТ или при наличии других факторов, препятствующих назначению МГТ, для терапии вазомоторных симптомов легкой и средней степени тяжести [10–12].
Главной проблемой исследований эффективности лечения КС является закономерное снижение тяжести и частоты проявлений менопаузы со временем, а эффективность терапии как раз измеряется путем оценки частоты и тяжести приливов. Это делает испытания препаратов, предназначенных для облегчения этих симптомов, очень сложными и свидетельствует о необходимости выполнения сравнительных исследований. Необходимо учитывать, что наличие противопоказаний к МГТ значительно сужает контингент, которому мы можем предложить данную терапию. В возрастной категории пациенток менопаузального периода есть женщины как с исходной высокой предрасположенностью к фитотерапии, так и с явной гормонофобией, которые приходят на прием к врачу женской консультации с жалобами на КС и не желают назначения гормональных препаратов без объяснения причины. В любом случае наличие симптомов КС, снижающих качество жизни, требует подбора оптимального метода лечения с учетом степени тяжести проявлений, наличия коморбидной патологии и комплаентности пациентки. Именно эта проблема и стояла у истоков проведения данного исследования.
Цель исследования: сравнительная оценка эффективности биоактивного комплекса фитопрепаратов и МГТ в лечении КС.
Материалы и методы
Нами было проведено проспективное нерандомизированное контролируемое исследование эффективности биоактивного комплекса растительных препаратов и МГТ для уменьшения симптомов менопаузы. В состав фитопрепарата («NOW Менопауза Саппорт» 560 мг) входят: дудник китайский (цимицифуги корневище), изофлавоны сои, витекс священный экстракт (плоды), красная малина (лист), красный клевер (цветки), диоскорея мохнатая (дикий ямс) (корень), солодка (корневище), имбирь (корень), 5 HTP (из гриффонии простолистной), клопогон кистевидный (корень). Доза эстрогенного и гестагенного компонентов и схема терапии при выборе препаратов для МГТ были определены в соответствии со шкалой STRAW+10 и данными клинико-анамнестического обследования.
Исследование было проведено на амбулаторной клинической базе кафедры акушерства и гинекологии №2 Башкирского государственного медицинского университета – женской консультации ГБУЗ РБ ГКБ №5 г. Уфы. При отсутствии противопоказаний к лечению КС фитопрепаратом или системной МГТ пациентки по собственному желанию были включены в исследование, что составило основу для критериев включения и исключения. Все женщины, нуждающиеся в лечении КС, были разделены на 2 группы: в 1-ю группу были включены 50 женщин с КС, которые получали фитопрепарат; во 2-ю группу вошли 42 пациентки, получавшие системную МГТ. Доза и способ приема системной МГТ (непрерывный трансдермальный или непрерывный пероральный) были подобраны индивидуально лечащим врачом акушером-гинекологом в строгом соответствии с показаниями и противопоказаниями к применению препарата. Перед началом лечения все пациентки прошли ультразвуковое исследование органов малого таза, маммографию, цитологический цервикальный скрининг, измерение артериального давления. При вступлении в исследование и через 6 месяцев терапии произведена оценка эффективности лечения КС с помощью шкалы Грина. У всех женщин были собраны клинико-анамнестические данные, а также акушерско-гинекологический и соматический анамнез. Оценка степени тяжести КС осуществлялась по шкалам Грина и Куппермана. Психоэмоциональный статус пациенток определялся на основании шкалы самооценки уровня тревожности Спилберга–Ханина, стандартизированного опросника САН (самочувствие, активность, настроение), Питсбургского опросника определения индекса качества сна (PSQI).
Лабораторные методы исследования включали проведение биохимического анализа и оценку свертывающей системы крови, определение уровней фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола. У всех пациенток была оценена стадия репродуктивного старения по шкале STRAW+10.
Контроль за выполнением назначений врача и эффективностью лечения осуществлялся при регулярных очных консультациях через 1, 3 и 6 месяцев, а также любые вопросы врачу участница исследования могла задать посредством дистанционного общения. Критерии эффективности лечения – снижение баллов шкалы Куппермана и Грина после 6 месяцев лечения от исходных значений.
Статистический анализ
Статистическая обработка данных произведена с помощью пакета статистических программ STATISTICA 10.0 и EViews 12.0, SPSS. В связи с несоответствием исследуемых показателей нормальному распределению для оценки значимости межгрупповых различий применялся непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Применялись непараметрические методы одномерной статистики для анализа данных. Для непрерывных данных эффективность лечения оценивали как разность медиан с 95% доверительным интервалом (оценка Ходжеса–Лемана). Показатели оценивались с указанием медианы и значений по 25 и 75 квартилям в виде Ме (Q25; Q75). Статистически значимым результат признавался при значениях p-value менее 0,05.
Результаты и обсуждение
Показатели антропометрии. Возраст пациенток 1-й группы (фитопрепарат) составил в среднем 53,0 (48,0; 58,0) года, 2-й группы (с МГТ) – 52,0 (49,0; 53,0) года (р=0,198). Рост и вес женщин в 1-й группе составили 160,0 (158,0; 169,0) см и 65,0 (63,0; 79,0) кг, во 2-й группе – 164,0 (148,0;169,0) см и 70,0 (56,0; 76,0) кг (р=0,515 и р=0,996 соответственно). За последние 3 года в 1-й группе женщин прибавка массы тела составила 1,0 (0,0; 5,0) кг, а в группе с МГТ – 1,5 (0,0; 5,0) кг (р=0,67). Таким образом, по росто-весовым показателям женщины в группах сравнения были сопоставимы друг с другом (табл. 1).
Анамнез жизни. Состояли в браке 38/50 (76,0%) женщин в 1-й группе и 42/42 (100%) – во 2-й (р=0,002). Обращает на себя внимание наличие вредных привычек у пациенток 1-й группы. Курение, в связи с которым пациентки отказывались от приема МГТ, отметила каждая десятая (5/50 (10,0%)) женщина. На умеренное употребление алкоголя указали 2/50 (4,0%) пациентки. В группе с МГТ таких женщин не наблюдалось (р=0,021). При оценке наследственного анамнеза особое внимание уделялось возрасту наступления менопаузы и тяжести климактерических проявлений у матери: в 1-й группе он составил 48,0 (45,0; 50,0) года, во 2-й – 50,0 (48,0; 51,0) года (р=0,004). При этом в 1-й группе 21/50 (42,0%) женщина отметили выраженный КС у своих матерей, а во 2-й группе – 10/42 (23,8%) (р=0,017). Таким образом, у женщин основной группы в 2 раза чаще был установлен наследственный анамнез КС (табл. 1).
Соматический анамнез всех пациенток характеризовался высоким уровнем коморбидной патологии, но различался по нозологическим формам заболеваний. Сахарный диабет 2 типа имела каждая пятая женщина – 8/42 (19,0%), получавшая МГТ, и только 2/50 (4,0%) пациентки в 1-й группе (р=0,071). Напротив, заболевания сердечно-сосудистой системы и щитовидной железы имели 5/50 (10,0%) и 4/50 (8,0%) пациентки 1-й группы соответственно. Данных заболеваний не было зарегистрировано у женщин, вошедших во 2-ю группу (р=0,023 и р=0,043 соответственно). Нейродегенеративные заболевания также были выявлены только в 1-й группе исследования (3/50 (6,0%), р=0,081) (табл. 1). Акушерско-гинекологический анамнез. Возраст менархе пациенток 1-й группы составил 12,0 (12,0; 14,0) года; во 2-й группе этот же показатель был равен 13,0 (12,0; 14,0) годам (р=0,075). По паритету родов группы не различались между собой (р=0,253). Возраст наступления первой беременности в 1-й группе был равен 23,0 (19,0; 26,0) года, во 2-й – 23,0 (21,0; 25,0) года (р=0,418). По числу родов в 1-й группе наблюдалась следующая картина: 1 роды – 23/50 (46,0%), 2 родов – 13/50 (26,0%), 3 родов – 4/50 (8,0%), 5 родов – 2/50 (4,0%), не имели родов – 8/50 (16,0%) женщин. Во 2-й группе 1 роды в анамнезе имели 27/42 (64,3%) женщин, 2 родов – 7/42 (16,7%), не имели родов – 8/42 (19,0%). Статистически значимые различия у исследуемых групп выявлены при анализе прерываний беременности. Медицинский аборт имелся в анамнезе у 24/50 (48%) женщин 1-й группы и у 35/42 (83,3%) – 2-й (р=0,001). Представлял интерес и был оценен возраст наступления последней беременности. По данному показателю также были продемонстрированы статистически значимые различия. В 1-й группе этот возраст составил 30,0 (25,0; 35,0) года, тогда как во 2-й группе он был меньше – 27,0 (24,0; 34,0) года (р=0,032). Структура гинекологических заболеваний также значительно варьировала. Миому матки имели 10/50 (20,0%) пациенток 1-й группы и 6/42 (14,2%) – 2-й (р=0,412), эндометриоз – 7/50 (14,0%) женщин 1-й группы; у пациенток 2-й группы его не было (р=0,003). Данные представлены в таблице 1.
Обсуждение стратегии терапии менопаузальных нарушений на этапе включения в исследование показало, что наличие данной гинекологической патологии снижало приверженность пациенток к гормональной терапии, но вызывало активный отклик при рекомендации биоактивного комплекса фитопрепаратов. Таким образом, женщины, включенные в основную группу, имели наследственный анамнез КС, меньшее число абортов и более поздний возраст последней беременности, а также высокую частоту гинекологической патологии.
Учитывая поставленную цель исследования, нами детально анализировались дебют и период менопаузального перехода (табл. 2). По возрасту проявления нарушения менструального цикла и дебюта признаков КС существенных отличий между пациентками выявлено не было – 47,0 (42,0; 50,0) и 48,0 (46,0; 50,0) года в 1-й группе, во 2-й – 45,0 (40,0; 48,0) и 48,0 (46,0; 50,0) года (р=0,093 и р=0,434 соответственно). Климактерические жалобы у пациенток 1-й и 2-й групп были представлены вазомоторными симптомами (42/50 (84,0%) и 36/42 (85,7%)), нарушениями сна (18/50 (36,0%) и 12/42 (28,6%)), изменениями настроения (8/50 (16,0%) и 10/42 (23,8%)). Также было отмечено наличие генитоуринарного менопаузального синдрома у 21/50 (42,0%) женщины 1-й группы и 11/42 (26,2%) – 2-й группы (р=0,066). Основанием для обращения к врачу с целью терапии КС у 46/50 (92,0%) женщин 1-й группы явились вазомоторные симптомы, бессонница – у 21/50 (42,0%), быстрая утомляемость, астения – у 13/50 (26,0%), эмоциональная лабильность – у 9/50 (18,0%). Женщины 2-й группы также сочли необходимым начать лечение по поводу вазомоторных симптомов – 38/42 (90,5%), быстрой утомляемости и астении – 11/42 (26,2%), эмоциональной нестабильности – 8/42 (19,0%).
Возраст наступления менопаузы в 1-й группе был равен 50,0 (44,0; 53,0) года, во 2-й группе – 50,0 (45,0; 52,0) года (р=0,746) (табл. 2). Длительность перименопаузы в 1-й группе составила 12,0 (0,0; 36,0) месяца; во 2-й группе этот показатель был равен 12,0 (6,0; 36,0) месяца, что не имело значимых различий (р=0,566). Длительность постменопаузы на момент старта терапии КС составила 3,0 (0,0; 4,0) года в 1-й группе и 4,0 (0,0; 5,0) года во 2-й группе.
Все пациентки были ранжированы в соответствии со шкалой репродуктивного старения STRAW+10 (табл. 2). В 1-й группе наибольшее количество женщин находились в ранней постменопаузе (+1b – 36/50 (72,0%), +1с – 5/50 (10,0%)), в поздней перименопаузе – меньшее (-1 – 5/50 (10,0%), +1a – 4/50 (8,0%)). Во 2-й группе ситуация кардинально не отличалась: в ранней постменопаузе (+1b – 29/42 (69,0%), +1с – 4/42 (9,5%)) находились 33/42 (78,6%) женщины, в поздней перименопаузе (-1 – 5/42 (11,9%), +1a – 4/42 (9,5%)) – 9/42 (21,4%) пациенток.
Для объективной оценки тяжести КС и определения тактики коррекции менопаузальных нарушений использовался индекс Куппермана. В зависимости от балльной оценки по индексу Куппермана пациентки были разделены по степеням тяжести КС. Слабая степень выраженности симптоматики регистрировалась при количестве баллов от 12 до 34. При результате от 35 до 58 баллов регистрировали умеренную степень, а при количестве баллов более 58 – тяжелую. В 1-й группе не было женщин с тяжелой степенью КС, тогда как во 2-й группе их количество составило 4/42 (9,5%), что оказалось значимо больше (р<0,001). Умеренную степень КС имели 10/50 (20,0%) женщин 1-й группы и 21/42 (50,0%) – 2-й группы, что также значимо различалось (р=0,002). Слабая степень выраженности симптомов КС имелась у 40/50 (80,0%) женщин 1-й группы и у 17/42 (40,5%) 2-й группы, что также демонстрировало значимую разницу (р<0,001).
Обращают на себя внимание изменения эмоциональной сферы у женщин, обратившихся за медицинской помощью и включенных в исследование. Эмоционально-психическое состояние по шкале Грина у женщин в 1-й группе было суммарно оценено в 17,0 (10,0; 20,0) балла, во 2-й группе – 19,0 (9,0; 24,0) балла, что было сопоставимо (р=0,447). Шкала Грина продемонстрировала значительную тревожность и депрессивное состояние у абсолютного большинства женщин, вошедших в исследование. Детальная оценка данной шкалы по разделам соматических и вазомоторных проявлений оказалась также весьма показательной. Параметры соматического состояния во 2-й группе были почти в 2 раза выше – 11,0 (6,0; 13,0) балла, чем в 1-й группе – 5,0 (4,0; 10,0) балла (р=0,005). Вазомоторный статус также был значительно в худшем состоянии у женщин 2-й группы – 5,0 (2,0; 6,0) балла по сравнению с 1-й группой – 4,0 (3,0; 6,0) балла (р=0,776).
В целом объективная оценка проявлений КС по принятым шкалам свидетельствует о необходимости обязательной коррекции менопаузальных нарушений при любой степени тяжести проявлений ввиду выраженного влияния на качество жизни женщины.
В 1-й группе пациенток с КС слабой и умеренной степени выраженности терапия биоактивным комплексом фитопрепаратов («NOW Менопауза Cаппорт» 560 мг) продемонстрировала эффективность для всего симптомокомплекса, но наиболее выраженно – в части эмоционально-психического и соматического состояния.
МГТ у пациенток 2-й группы, с более тяжелой симптоматикой, также привела к нормализации всего спектра проявлений; при этом наилучший результат был получен в плане улучшения соматического состояния и устранения вазомоторных симптомов КС.
Эффективность двух видов лечения была подтверждена объективными критериями индекса Куппермана и шкалы Грина (табл. 3), однако для изучения степени выраженности менопаузальных симптомов и оценки эффективности терапии между группами исследования был проведен расчет разности медиан для непрерывных данных. У пациенток со слабыми симптомами КС в 1-й группе наибольший эффект наблюдался в снижении общего количества баллов индекса Куппермана от исходного до лечения в сравнении со 2-й группой, также значительное улучшение зарегистрировано в нормализации эмоционального и соматического статуса (табл. 3). Улучшение вазомоторной симптоматики КС со слабовыраженными симптомами статистически значимо не различалось между группами. А женщины со слабой выраженностью симптомов, получающие системную МГТ, не имели выраженного улучшения симптоматики КС, судя по индексу Куппермана и шкале Грина.
У женщин 2-й группы с умеренными симптомами КС наблюдались значительные изменения всех параметров оценки с высокой степенью статистической значимости. Выявлена особенная ценность МГТ для женщин с соматическими и вазомоторными проявлениями КС в сравнении с фитопрепаратом. Также наши данные подтвердили высокую эффективность МГТ у женщин с тяжелыми симптомами КС (табл. 3).
Было проанализировано количество пациенток в зависимости от тяжести симптоматики КС, у которых терапия не была эффективна (количество баллов по опросникам после лечения превышало количество баллов до лечения). В 1-й группе пациенток превышение индекса Куппермана имели 2/50 (4,0%) женщины, как и 1/42 (2,4%) пациентка 2-й группы (р=0,576). В 1-й группе ухудшение эмоционального состояния по шкале Грина имела 1/50 (2,0%) женщина, как и во 2-й группе 1/42 (2,4%) (р=0,99). Ухудшение соматического статуса в 1-й группе имели 6/50 (12,0%) женщин, а во 2-й группе – 5/42 (11,9%) (р=0,78). Вазомоторные проявления КС утяжелились у 5/50 (10,0%) женщин 1-й группы и у 2/42 (4,8%) – 2-й (р=0,255). Таким образом, значимых различий в группах по неэффективности терапии выявлено не было.
Наши данные согласуются с результатами Castelo-Branco С. et al., которые в систематическом обзоре литературы продемонстрировали, что как нейровегетативные, так и психологические симптомы менопаузы были значительно менее выражены при использовании экстракта цимицифуги, чем в группе женщин, которые его не получали [11]. Изофлавоны сои также доказали свою эффективность в терапии КС [13].
Основываясь на обзорных данных рандомизированных контролируемых исследований, некоторые авторы [14–16] пришли к выводу, что экстракт витекса священного эффективен и безопасен при лечении предменструального синдрома и предменструальной дисфории, что имеет отношение и к проведенному нами исследованию. Авторы отмечают отсутствие или легкое проявление побочных эффектов, что наблюдалось и в нашем исследовании, ведь ни одна женщина не была исключена из него из-за возникновения побочных реакций [14]. Считается, что основным механизмом действия витекса священного является связывание с дофаминовыми рецепторами с последующим снижением высвобождения пролактина. Было показано, что ротондифуран, 6β-, 7β-диацетокси-13-гидроксилабда-8,14-диен и клеродадиенолы, содержащиеся в витексе священном, играют решающую роль в связывании с дофаминовыми рецепторами [17]. Также было высказано предположение о вовлечении серотонинергической системы при действии витекса священного, особенно в связи с положительным влиянием на предменструальное дисфорическое расстройство и КС [18]. Входящий в состав фитопрепарата экстракт плодов витекса священного, по всей видимости, нормализует эмоциональную составляющую, что продемонстрировано в 1-й группе женщин нашего исследования.
Полученные нами результаты в терапии вазомоторных симптомов КС имеют сходство с недавним (2021 г.) систематическим обзором и метаанализом, где представлены обобщенные данные рандомизированных контролируемых исследований по использованию экстракта красного клевера в период менопаузы [8]. Была оценена эффективность экстрактов изофлавонов красного клевера в облегчении приливов и симптомов менопаузы у женщин в пери- и постменопаузе. 8 из 107 исследований, потенциально значимых (рандомизированных контролируемых), соответствовали критериям качества и были включены в сравнения. Метаанализ выявил снижение частоты ежедневных приливов в 1,73 раза при приеме 40–80 мг экстракта изофлавона красного клевера. Симптомы менопаузы уменьшились после лечения экстрактом изофлавона красного клевера в соответствии с индексом менопаузы Куппермана, на основании чего авторы пришли к выводу о безопасности данного фитопрепарата в лечении КС. В нашем исследовании доза экстракта изофлавона красного клевера в составе фитокомплекса составляла 100 мг, что оказалось вполне эффективным в терапии вазомоторных симптомов КС.
Проведенное проспективное нерандомизированное контролируемое исследование показало наибольшую клиническую результативность в коррекции менопаузальных нарушений с использованием биоактивного комплекса фитопрепаратов («NOW Менопауза Cаппорт» 560 мг) у женщин со слабой выраженностью симптомов и умеренной симптоматикой. В группе пациенток с тяжелыми и умеренными симптомами КС продемонстрирована эффективность системной МГТ, но при легкой симптоматике субъективного улучшения самочувствия не наблюдалось.
Заключение
Современная терапия КС требует тщательной оценки онкологических и тромботических рисков, учета имеющейся коморбидной и гинекологической патологии, наличия вредных привычек. Необходимость улучшения качества жизни пациенток, имеющих противопоказания или нежелание использования гормональной терапии, диктует необходимость поиска альтернативных методов коррекции климактерических расстройств. В нашем исследовании было показано, что метод коррекции менопаузальных нарушений с применением биоактивного комплекса фитопрепаратов («NOW Менопауза Cаппорт» 560 мг) является эффективным в лечении всего спектра климактерических расстройств, но наибольшие преимущества были выявлены у женщин с умеренной и слабой выраженностью симптомов, где доминирующей симптоматикой являются соматические и эмоциональные проявления.
