Гиперпластические изменения эндометрия представляют собой гетерогенную группу патологических изменений слизистой тела матки, часть которых является предшественником аденокарциномы. Считается, что заболеваемость гиперплазией эндометрия (ГЭ) достаточно высокая, однако сведения о частоте развития гиперпластических поражений эндометрия малочисленны. Cообщается, что в США частота диагностирования простой и сложной ГЭ составляет 142 и 213 на 100 тыс. человеко-лет соответственно, притом пик заболеваемости данными формами приходится на возраст около 50 лет, тогда как частота выявления атипической ГЭ составляет 56 на 100 тыс. человеко-лет, а заболеваемость преимущественно наблюдается в возрасте около 60 лет [17].
Следует отметить, что «золотым стандартом» диагностики нормальной и измененной слизистой тела матки остается гистологическое исследование соскобов (биоптатов) эндометрия [19]. В настоящее время в соответствии с классификацией ВОЗ, принятой в 1994 г. [18], пересмотренной и оставленной без изменений в 2003 г. [20], выделяют простую и сложную ГЭ без атипии и простую и сложную атипическую ГЭ. Основой этой классификации ВОЗ (1994) являлись данные, полученные при изучении перехода различных форм ГЭ в аденокарциному [9]. В этом отношении наиболее вероятен переход в карциному атипической ГЭ, частота которого варьирует от 17 до 52% [9, 24]. К сожалению, несмотря на преимущества, к которым можно отнести выделение более четких критериев гиперпластичсеких поражений эндометрия и соотнесение различных вариантов ГЭ с риском их прогрессии в аденокарциному, воспроизводимость данной классификации оказалось достаточно низкой [5,15,21,25]. Результаты, полученные исследователями, указывали на необходимость разработки классификации с более высокой воспроизводимостью диагнозов, поскольку адекватная интерпретация морфологических особенностей ГЭ является основой для выбора тактики ведения и полноценного лечения больных.
Целью настоящего исследования являлись определение воспроизводимости диагнозов ГЭ по классификации ВОЗ среди патологов Москвы, а также проверка гипотезы, согласно которой снижение числа вариантов ГЭ с 4 до 2 (введение бинарной системы) позволит повысить показатель воспроизводимости гистологических диагнозов.
Материал и методы исследования
Первоначально для исследования группой экспертов были отобраны гистологические препараты 75 соскобов эндометрия женщин, обратившихся в Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова с 2004 по 2009 г., при исследовании которых были диагностированы ГЭ и высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия, а также нормальная слизистая тела матки в стадии пролиферации и секреции. Впоследствии из исследования были исключены препараты, в которых, по мнению ведущего эксперта, отсутствовало достаточное количество материала для полноценного суждения о характере патологического процесса (n=5), а также свидетельствующие лишь об ановуляции, а не о ГЭ (n=10). В итоге в исследование были включены 60 препаратов, приготовленных из мате-риала, полученного при диагностическом выскабливании слизистой тела матки женщин в возрасте от 18 до 72 лет (средний возраст 41,5 года). В каждом случае отобрали наиболее репрезентативные гистологические препараты.
В начале исследования оценка воспроизводимости диагнозов производилась согласно классификации ВОЗ (1994 г., пересмотр 2003 г.). Для постановки диагнозов патологи экспертной группы пользовались следующими критериями: простая ГЭ в структурном отношении соответствует железистой (железисто-кистозной) гиперплазии слизистой тела матки, сложная ГЭ отличается более компактным расположением желез преимущественно причудливой формы. Железистый эпителий при простой и сложной ГЭ в функциональном отношении соответствует таковому слизистой тела матки ранней – поздней стадии пролиферации у женщин с регулярным менструальным циклом. Простая атипическая ГЭ в структурном отношении имеет некоторое сходство со сложной ГЭ, но отличается более интенсивной пролиферацией железистого эпителия, не свойственной эндометрию ранней – поздней стадии пролиферации и простой и сложной гиперплазии слизистой тела матки, тогда как при сложной атипической ГЭ наблюдается атипия ядер клеток железистого эпителия в сочетании с изменениями их тинкториальных свойств [2].
В последующем патологи пересматривали препараты по упрощенной классификации, в которой простая и сложная ГЭ были объединены в группу ГЭ низкой степени тяжести (англ. ‒ endometrial hyperplasia low grade), а простая и сложная атипическая ГЭ ‒ в группу ГЭ высокой степени тяжести (англ. ‒endometrial hyperplasia high grade), или вероятности развития аденокарциномы.
Статистический анализ данных осуществляли с помощью пакета программного обеспечения SPSS Statistics 17.0 (SPSS Inc., США) с вычислением показателя воспроизводимости κ (каппа Коэна, или невзвешенная каппа). При обобщении данных наряду с показателем воспроизводимости использовали и понятие конкордантности, а именно совпадения диагнозов среди патологов, выраженное в процентах [11].
Результаты исследования и обсуждение
Совпадение диагнозов среди патологов наблюдали при исследовании соскобов эндометрия у 31 из 60 женщин, в остальных случаях отмечено расхождение диагнозов. Показатель κ при диагностике неизмененного и патологически измененного эндометрия составлял в среднем 0,59 (от 0,91 до 0,61). Очень высокая конкордантность была применительно к диагностированию слизистой тела матки стадии секреции (100%) и стадии пролиферации (89%), высокая – аденокарциномы эндометрия (78%). Очень низкая конкордантность была в отношении диагностики простой атипической ГЭ (7%) и низкая – сложной ГЭ (26%). Средний показатель конкордантности был свойствен простой ГЭ (58%) и сложной атипической ГЭ (60%).
При использовании бинарной системы диагностирования патологических изменений эндометрия совпадение гистологических заключений среди патологов наблюдали в 48 (80%) случаев. Конкордантность диагностики ГЭ низкой степени тяжести была высокой (74%), тогда как при высокой степени тяжести – средней (65%). Показатель κ при диагностике ГЭ низкой и высокой степени тяжести составил в среднем 0,72 (от 0,68 до 0,74). Иными словами, показатель воспроизводимости диагнозов при применении бинарной системы к ГЭ является более высоким, чем при использовании классификации ВОЗ (см. рисунок).
Результаты нашего исследования показывают, что воспроизводимость диагнозов гиперпластических поражений эндометрия, поставленных с использованием классификации ВОЗ, находится на невысоком уровне, особенно сложной ГЭ и простой атипической ГЭ (средние значение конкордантности 7 и 26% соответственно). Эти данные согласуются с результатами, полученными другими исследователями при изучении воспроизводимости диагнозов. В частности, указывается, что показатель κ при использовании классификации ВОЗ составляет в среднем 0,22–0,53, что соответствовало низкой воспроизводимости диагнозов [21] и средним ее показателям [5,15,25]. Вместе с тем в некоторых исследованиях воспроизводимость диагнозов гиперпластичсеких изменений эндометрия была более высокой – 0,64–0,69 [8,19]. Кроме того, в одном из исследований корреляция диагнозов, поставленных разными патологами, составила 90% [7]. Такой разброс данных можно объяснить множеством причин, к которым относятся небольшое число участников, разный уровень профессиональной подготовки патологов, ограниченное число наблюдений, недостаточное число включенных в исследование образцов эндометрия с наиболее сложной патологией, исследование только отдельных вариантов ГЭ и др. Вместе с тем многие исследователи придерживаются мнения, что предложенная ВОЗ классификация ГЭ неприемлема. Особенно если учитывать, что от поставленного диагноза зависит тактика лечения ГЭ больных с патологией эндометрия. Поэтому на основании выявленных недостатков классификации ВОЗ предлагаются различные варианты ее усовершенствования. B.G. Scov. и соавт. [21] предложили, объединив простую и сложную ГЭ и простую атипическую ГЭ, уменьшить число вариантов ГЭ с 4 до 2. C. Bergeron и соавт. [5] вместо терминов «простая ГЭ» и «сложная ГЭ» предложили использовать термин «гиперплазия», а вместо терминов «атипическая ГЭ» и «высокодифференцированная аденокарцинома» – термин «эндометриоидная неоплазия». Другие исследователи на основании морфо-метрических параметров поражения рекомендовали упрощение классификации ВОЗ до вариантов с использованием диагнозов «доброкачественная гиперплазия эндометрия» (простая и сложная ГЭ) и «эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» (EIN- endometrial intraepithelial hyperplasia), притом последнюю следует рассматривать в качестве непосредственного предшественника эндометриоидной аденокарциномы [12–14]. В нашем исследовании мы объединили простую и сложную атипическую ГЭ, а также простую и сложную ГЭ. Такой подход мы выбрали с учетом потенциальной возможности развития аденокарциномы при данных вариантах ГЭ [9,23], недостаточно четких морфологических критериев диагностики простой атипической ГЭ, что, по-видимому, приводит к редкой встречаемости такого диагноза и низкой его воспроизводимости. И действительно, средняя конкордантность диагноза простой атипической ГЭ была очень низкой (7%). Кроме того, следует отметить общность лечебной тактики ведения больных с простой и сложной ГЭ, а также больных с простой и сложной атипической ГЭ. Подобного мнения относительно простой атипической ГЭ придерживается М. Dietel [6], который указывает, что простая атипическая ГЭ почти не диагностируется в связи с отсутствием четких морфологических критериев. На трудности идентификации простой ГЭ и дифференцирования ее со сложной атипической ГЭ обращают внимание не только другие исследователи [3,8,24], но и один из авторов, предложивших данную терминологию [20].
Согласно данным литературы, воспроизводимость диагнозов с использованием бинарной системы выше (от 10 до 52%), чем при применении классификации ВОЗ [5,21]. В проведенном нами исследовании применение бинарной системы способствовало повышению показателя воспроизводимости диагнозов на 18%. К сожалению, сопоставление данных по конкордантности диагнозов по конкретным вариантам ГЭ нашего исследования и имеющихся в литературе не представляется возможным, поскольку исследователи, предполагая низкую частоту диагноза простой атипической ГЭ, объединяли простую и сложную атипическую ГЭ под наименованием «атипическая ГЭ». Следует отметить, что в части исследований воспроизводимость диагноза атипической ГЭ была ниже, чем воспроизводимость диагноза иных вариантов ГЭ и аденокарциномы [8,15,22].
Несмотря на то что диагностика простой и сложной ГЭ обычно не вызывает затруднений, в нашем исследовании воспроизводимость диагноза сложной ГЭ оказалась низкой (26%). Очень низкий показатель воспроизводимости (7%) для данного варианта ГЭ отмечен и в другом исследовании [19]. Кроме того, в большинстве случаев структурные особенности сложной ГЭ рассматривались патологом как сложная атипическая ГЭ. Эти факты заставляют задуматься о целесообразности проведенного нами и другими исследователями объединения вариантов ГЭ. Возникает вопрос, не может ли бинарная система диагностирования гиперпластических поражений эндометрия, несмотря на выявленные преимущества – более легкая верификаця диагнозов, высокая их воспроизводимость и облегчение понимания гистологических заключений клиницистами, иметь и скрытые недостатки, приводящие к тем же ошибкам, которые она была призвана предотвратить.
Критический взгляд на упрощение системы ВОЗ высказывает также J. Prat [16]. Обсуждая исследования, касающиеся воспроизводимости классификации гиперпластических поражений, рекомендованной ВОЗ, он указывает на их недостатки, среди которых неадекватный выбор случаев для исследования, недостаточное число наблюдений, отсутствие приемлемого описания морфологических особенностей поражений и др., что не позволяет объективно оценить действительную воспроизводимость диагнозов различных вариантов ГЭ. По его мнению, при использовании бинарной системы, помимо числа и названия категорий, следует оценивать степень риска развития аденокарциномы. Кроме того, бинарная система гиперпластических поражений эндометрия не может быть адаптирована к классификации Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO) и других организаций, так как вносимые изменения нарушат принятый патогенез эндометриальной карциномы, притом введение данной системы сделает невозможной сравнительную оценку заболеваемости ГЭ эпидемиологами, а также результатов лечения эндометриальной карциномы онкологами.
Таким образом, имеются две различные точки зрения в отношении бинарной системы ГЭ и полученной с ее помощью воспроизводимости диагнозов. С одной стороны, в настоящее время, когда в практике патолога все больше используются молекулярные и генетические методы, призванные выявить патологию на клеточном и субклеточном уровнях, кажется целесообразным искать пути для более детального выявления морфологических признаков той или иной патологии, нежели упрощать классификацию. С другой стороны, модифицированная (бинарная) система в значительной степени предотвращает различия в интерпретации гиперпластических поражений эндометрия, облегчает работу патологов и способствует улучшению взаимопонимания между последними и клиницистами. К сожалению, в современных уcловиях происходит неоднократное исследование гистологических препаратов в различных лечебных учреждениях, а низкая воспроизводимость диагнозов приводит к тому, что клиницист нередко получает гистологические заключения, предполагающие использование совершенно разных методов лечения. В связи с этим, несмотря на то что модифицированная (бинарная) система в отношении гиперпластичеcких поражений эндометрия не лишена недостатков, все же ее преимущества нам кажутся гораздо более важными.
Отдельно следует отметить, что наше исследование основывалось на оценке воспроизводимости диагнозов, поставленных на основании оценки только препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, поскольку применение дополнительных методов исследования пока еще не вошло в рутинную практику патологоанатомических отделений акушерско-гинекологических клиник. Однако в настоящее время для диагностики гиперпластических изменений и предраковых состояний слизистой тела матки все большее распространение получают компьютерная морфометрия [1, 15] и иммуногистохимический метод [4, 10]. Среди наиболее важных для диагностики ГЭ иммуногистохимических марке-ров выделяют супрессор опухолевого роста PTEN, маркер пролиферативной активности Ki-67, маркер апоптоза Bcl-2, а также рецепторы к стероидным гормонам, инсулиноподобные факторы роста и их рецепторы. Однако идеальный маркер, имеющий достаточную специфичность и чувствительность для эффективной дифференциальной диагностики ГЭ, пока не найден, а накопленные знания о применении предложенных диагностических панелей пока недостаточны. Компьютерная морфометрия также, возможно, войдет в повседневную практику диагностики ГЭ, что станет возможным при повсеместном применении стандартизованного и эффективного компьютерного обеспечения. Поэтому изучение воспроизводимости диагнозов, поставленных с использованием иммуногистохимических и морфометрических исследований, несомненно, является перспективной темой исследования в будущем, когда станет доступным необходимый объем накопленного опыта применения данных методов.
