5 мая 2023 г. глава Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) Тедрос Аданом Гебреисус, три с половиной года назад объявивший миру о начале пандемии новой коронавирусной инфекции, озвучил, что статус пандемии COVID-19 отменен. Данное решение было принято ВОЗ на основании заключения экспертов Комитета по чрезвычайным ситуациям; однако при этом особо отмечено, что вирус по-прежнему может представлять опасность и сохраняется риск новых вспышек; поэтому всем странам и системам здравоохранения надлежит сохранять бдительность и следовать рекомендациям по долгосрочному ведению пандемии SARS-CoV-2 с учетом «Стратегического плана обеспечения готовности и реагирования на COVID-19 на 2023–2025 годы».
Опыт пандемии COVID-19 2020–2023 гг. показал, что беременные женщины более подвержены заражению ввиду физиологических изменений сердечно-сосудистой, дыхательной и иммунной систем, а также являются группой высокого риска тяжелого течения заболевания и смертности [1, 2]. Кроме того, изучена роль витамина D как ключевого регулятора ренин-ангиотензиновой системы, способного модулировать иммунные реакции, и установлено, что его недостаточность или дефицит могут быть связаны с усилением восприимчивости к инфекциям и развитием аутоиммунных заболеваний. Рецепторы к витамину D обнаружены у женщин в овариальной ткани, эндометрии, фаллопиевых трубах, децидуальной ткани и плаценте, а также в макрофагах, моноцитах, пролиферирующих Т- и В-лимфоцитах, что говорит о важной роли витамина D в иммунном ответе организма. Он непосредственно влияет на пролиферацию Т-лимфоцитов, замедляет дифференцировку B-клеток в плазматические клетки, угнетает образование Th1-ассоциированных цитокинов, стимулирует Th2-иммунный ответ [3, 4]. Меры изоляции, предпринятые в целях борьбы с распространением новой коронавирусной инфекции, поспособствовали усугублению ситуации с дефицитом витамина D. Многочисленные клинические данные, полученные в результате различных исследований, показали четкую положительную и статистически значимую корреляцию между заболеваемостью COVID-19 и дефицитом витамина D [5]. В то же время доказано, что беременные женщины – группа высокого риска развития дефицита витамина D [6].
Целью нашего исследования было проведение анализа источников современной литературы по влиянию витамина D на течение COVID-19 у беременных женщин.
Поиск публикаций отечественных и зарубежных авторов осуществлялся в электронных базах данных PubMed, PubMed Central, Scopus, MEDLINE, ScienceDirect, Cochrane Library, eLibrary за период с 2015 г. по настоящее время. Для поиска использовались следующие ключевые слова: «COVID-19», «витамин D», «беременные», «осложнения»/«vitamin D», «pregnant women», «complication».
Современные представления о биологической роли витамина D
За последнее время доказано, что роль витамина D выходит далеко за рамки регуляции гомеостаза кальция и здоровья костей, оказывая также «неклассическое» (внекостное) действие на организм человека – нейрогормональный эффект в развитии головного мозга у детей; поддержание когнитивных функций, памяти и поведения; иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты, реализуемые через усиление пролиферации лимфоцитов и увеличение синтеза цитокинов; противоопухолевый, анальгетический эффекты [7–9].
Витамин D – группа витаминов, включающая в себя шесть стеринов (витамины D1, D2, D3, D4, D5, D6). Для человека ключевую роль играют два из них: витамины D2 – эргокальциферол, образующийся из эргостерола в клетках растений и поступающий в человеческий организм с пищей, и D3 – холекальциферол – препрогормон, вырабатывающийся в коже под действием ультрафиолетового облучения из 7-дегидрохолестерина [10, 11].
В настоящее время, по мнению большинства экспертов, гиповитаминоз D определяется как уровень 25-гидроксихолекальциферола (25(OH)D) менее 20 нг/мл, дефицит витамина D – менее 10 нг/мл;
оптимальным же содержанием 25(OH)D, отражающим скорость накопления как эндогенного, так и экзогенного витамина D, является уровень более 30 нг/мл [7, 12]. Именно поддержание оптимального уровня витамина D в крови позволяет полностью реализовать внекостные эффекты, в то время как уровень 25(OH)D 20–30 нг/мл определяет только костный и кальциевый гомеостаз.
Для понимания физиологии иммуномодулирующего и противовоспалительного действий витамина D необходимо разобраться в молекулярных механизмах его влияния на организм человека. Холекальциферол – секостероидный гормон, преимущественно синтезирующийся в коже, связывается с белком, связывающим витамин D, и транспортируется в печень, где превращается в 25(OH)D под действием печеночных гидроксилаз. В дальнейшем 25(OH)D попадает в почки, где 1α-гидроксилаза Cyp27B1 превращает 25(OH)D
в активный метаболит витамина D – кальцитриол (1,25(OH)D) [9]. Именно активный кальцитриол приводит к синтезу и регуляции противомикробных пептидов – кателицидина hCAP18 и дефенсина-β2 [13, 14], которые имеют определенный витамин D-дозозависимый эффект, усиливают уничтожение патогенных микроорганизмов в фагоцитарных вакуолях, а также выступают как хемоаттрактант для нейтрофилов и моноцитов [15, 16]. Именно поддержание уровня сывороточного 25(OH)D выше 30 нг/мл необходимо для оптимальной индукции матричной РНК кателицидина hCAP18. Также иммуномодулирующие эффекты витамина D опосредованы воздействием на пролиферацию Т-лимфоцитов и синтез цитокинов с ингибированием Th1-подобных цитокинов (IL2, IFNγ) и активацией Th2-подобных цитокинов (IL4, IL5, IL10, IL13), пролиферацию B-лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов [17, 18].
SARS-CoV-2 и витамин D
Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 привела к мерам социальной изоляции, вынуждая многих людей оставаться дома, сокращая нахождение на открытом воздухе, что, по мнению Lippi G. et al. (2021) [20], Alpalhao M., Filipe P. (2020) [21], может привести к всплеску дефицита витамина D во всем мире, что связано со снижением когнитивных функций, развитием аутоиммунных, сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, сахарного диабета 2 типа, а также повышением общей смертности [19–21].
На сегодняшний день существует большое количество систематических обзоров по влиянию витамина D на течение коронавирусной инфекции, где показано, что дефицит витамина D приводит как к повышенной восприимчивости к вирусу SARS-COV-2, так и к большей вероятности развития осложненных форм и летальных исходов заболевания [22, 23]. Известно, что смертность среди пациентов с COVID-19 без сопутствующих заболеваний составляет 0,9%; однако с увеличением возраста пациентов и количества сопутствующих заболеваний этот показатель прогрессивно растет [24]. Результаты исследований, в которых ученые оценивали взаимосвязь уровня витамина D в сыворотке с острыми респираторными инфекциями, показали, что население стран с более низким уровнем витамина D в сыворотке имеют более высокий уровень инфицирования и смертности вследствие инфекции SARS-CoV-2 [25].
Из метаанализа, проведенного Pereira M. et al. (2022), следует, что дефицит витамина D сопутствовал случаям тяжелого течения новой коронавирусной инфекции в 64% случаев (ОШ=1,64; 95% ДИ 1,30–2,09, p<0,05); недостаточное содержание 25(OH)D в сыворотке крови (менее 20 нг/мл), в свою очередь, способствовало увеличению случаев госпитализации (ОШ=1,81; 95% ДИ 1,41–2,21; p<0,05) и смертности (ОШ=0,82; 95% ДИ 1,06–2,58; p<0,05) от COVID-19, однако уровень витамина D не влиял на вероятность заражения инфекцией (ОШ=1,35; 95% ДИ 0,80–1,88; p>0,05) [26]. Однако в метаанализах Kazemi A. et al. (2021) [27], Liu N. et al. (2021) [28], Petrelli F.et al. (2021) [29] имеются данные, которые указывают на наличие связи дефицита сывороточного 25(OH)D с повышенным риском заражения COVID-19.
Согласно исследованию, проведенному Abrishami A. et al. (2021), средняя концентрация 25(OH)D в сыворотке была значительно ниже (p<0,001) у умерших (13,83±12,53 нг/мл) в сравнении с выписанными пациентами (38,41±18,51 нг/мл) [30]. Xie Y. et al. (2023) указали, что дефицит витамина D усугублял тяжесть заболевания [31]. В то же время Güven M. и Gultekin H. (2022) не выявили связи между уровнем 25(OH)D и смертностью от SARS-CoV-2 [32].
В метаанализе D’Ecclesiis O. et al. (2022) рассмотрены основные исходы COVID-19, такие как тяжесть течения заболевания с точки зрения необходимости госпитализации в отделение интенсивной терапии, продолжительность пребывания в больнице или смертность, а также основные факторы, связанные с воздействием витамина D: исходный дефицит или недостаточность, а также прием витамина D. Было показано, что на фоне приема добавок с витамином D отмечалось улучшение исходов COVID-19, с более чем вдвое снижением риска тяжести и смертности [33]. В метаанализе Varikasuvu S.R. et al. (2022) показано, что использование добавок с витамином D улучшает течение COVID-19 (ОР=0,60; 95% ДИ 0,40–0,92, p=0,02). Пациенты с COVID-19, получающие витамин D, реже госпитализируются в отделение интенсивной терапии и реже умирают в сравнении с пациентами, не принимавшими 25(OH)D (ОР=0,46; 95% ДИ 0,24–0,89, p=0,02) [34].
Таким образом, можно сделать вывод, что риск заражения новой коронавирусной инфекцией и тяжесть ее течения напрямую зависят от уровня 25(OH)D в организме человека, а прием витамина D снижает риск как тяжелого течения, так и развития осложнений и летального исхода.
Витамин D и беременность
Несмотря на очевидную глобализацию и развитие медицины, дефицит витамина D и в настоящее время распространен среди населения разных стран, рас и возрастных групп, особенно среди женщин репродуктивного возраста. Факторами, способствующими развитию недостаточности витамина D, являются: частое использование солнцезащитных косметических средств, недостаточная инсоляция, употребление табака, ожирение, недостаточное потребление витамина D или нарушение всасывания в кишечнике, сезонные колебания, которые наблюдаются в умеренных широтах, а также некоторые патологические состояния, такие как почечная или печеночная недостаточность, хроническое воспаление. Хотя витамин D важен для здоровья опорно-двигательного аппарата, накапливаются данные, свидетельствующие о том, что витамин D также может быть важен для фертильности, исходов беременности и лактации [35].
Оптимальный уровень витамина D необходим уже на начальных стадиях беременности. Он модулирует иммунную систему таким образом, что кальцитриол ингибирует высвобождение Th1-цитокинов и увеличивает синтез Th2-цитокинов, которые доминируют при имплантации плодного яйца, а также способствует трансформации эндометрия в децидуальные клетки и усиливает экспрессию гена НОХА10, ответственного за имплантацию плодного яйца и миелоидную дифференцировку эмбриона, тем самым предотвращая его отторжение [36]. Помимо этого, в синцитиотрофобласте витамин D способствует усилению синтеза хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, эстрогена и прогестерона, а также обеспечивает антимикробный эффект трофобласта [37].
Ряд исследований подтверждает влияние витамина D на результаты ЭКО, при котором беременность наступала практически в два раза чаще у женщин с исходным уровнем 25(OH)D более 20 нг/мл, по сравнению с пациентками, у которых определялся дефицит витамина D менее 20 нг/мл. По результатам другого исследования, оптимальный уровень витамина D влиял не только на успешную беременность у пациенток после ЭКО, но и улучшал результаты контролируемой гиперстимуляции яичников [36].
Существуют данные о связи уровня 25(OH)D с развитием преждевременных родов. Так, Bodnar L.M. et al. (2014) исследовали частоту преждевременных родов в зависимости от сезонных колебаний витамина D и действия солнечного света, согласно чему, наибольшее количество случаев преждевременных родов наблюдалось при зачатии в осенне-зимний период из-за уменьшения продолжительности светового дня и, как следствие, дефицита витамина D [38]. Li N. et al. (2017) пришли к выводу, что преждевременные роды вызваны не только дефицитом 25(OH)D, но и снижением экспрессии рецепторов к витамину D и уровня трансформирующего фактора роста по сравнению с доношенной беременностью [39]. Однако исследование Yu L. et al. (2019) не выявило связи между дефицитом/недостаточностью витамина D и преждевременными родами. При сравнении групп недоношенных и доношенных детей определялось соотношение: 45,7% против 42,9% (ОШ=1,02; 95% ДИ 0,79–1,30; p>0,05) и 29,8% против 35,0% (ОШ=0,84; 95% ДИ 0,64–1,11; p>0,05) имели дефицит и недостаточность витамина D соответственно [40].
По данным Lacroix M. et al. (2014), дефицит витамина D в I триместре беременности способствует увеличению риска развития гестационного сахарного диабета практически в 1,5 раза (p=0,04), а также повышению резистентности к инсулину (p=0,03), снижению индекса чувствительности к инсулину Мацуда (p=0,001) и ухудшению компенсации β-клеток поджелудочной железы (p=0,04) [41].
В настоящее время установлено, что витамин D играет роль в предотвращении развития преэклампсии. Данный факт объясняется тем, что 25(OH)D, во-первых, участвует в регуляции иммунного ответа в плаценте и высвобождении ангиогенных факторов; во-вторых, препятствует секреции паратиреоидного гормона и ренина, которые приводят к сужению сосудов в гладкомышечных и эндотелиальных клетках. Исследования Gernand A. et al. (2017) [42], Fogacci S. et al. (2019) [43], Yuan Y. et al. (2021) [44] установили, что женщины с дефицитом витамина D имели в 2–2,5 раза выше вероятность развития преэклампсии на сроке беременности менее 35 недель.
Исследования Gonсalves D.R. et al. (2018) [45], Hou W. et al. (2016) [46] были направлены на изучение связи между привычным невынашиванием беременности и рецепторами к витамину D. В первом случае авторы выявили, что привычные выкидыши у пациенток сопровождались низким уровнем экспрессии матричной РНК рецепторов к витамину D в крови, ворсинах хориона и децидуальной ткани в I триместре беременности, а во втором случае вариант полиморфизма Fokl гена рецептора к витамину D способствовал увеличению риска выкидыша. Следовательно, в процессе прегравидарной подготовки пациенток группы риска вышеназванных осложнений беременности целесообразно обращать внимание на уровень 25(OH)D, поскольку данный витамин играет огромную роль в их репродуктивном здоровье – начиная от зачатия и имплантации плодного яйца до момента родоразрешения. Во время беременности выглядят обоснованными контроль содержания витамина D и/или восполнение его дефицита во избежание материнских и перинатальных осложнений.
Влияние дефицита витамина D на течение COVID-19 у беременных
Во время беременности у женщины в норме происходят физиологические и иммунологические изменения, направленные на увеличение толерантности к генетически чужеродному плоду. Таким образом, беременные женщины более уязвимы к вирусным инфекциям, которые приводят к неблагоприятным акушерским и неонатальным исходам, например, наблюдаемым при COVID-19 [1, 2].
В исследовании Sinaci S. et al. (2021) установлена связь между риском заражения и степенью тяжести течения новой коронавирусной инфекции у беременных. Так, уровень 25(OH)D в крови инфицированных пациенток составлял в среднем 12,46±6,46 нг/мл по сравнению с 18,76±13,74 нг/мл в контрольной группе (p=0,004); а дефицит витамина D (уровень 25(OH)D менее 20 нг/мл) определялся в 59,7% случаев зараженных женщин против 43,0% у здоровых (p<0,001). Все летальные случаи беременных женщин были связаны с тяжелым дефицитом витамина D (4,5–12 нг/мл). В группе пациенток с положительным результатом исследования на COVID-19 имелись статистически значимые различия (p<0,05) в уровне 25(OH)D между течением инфекции в легкой форме (13,69±9,72 нг/мл) и среднетяжелой и тяжелой формах (9,06±8,82 нг/мл) [47]. Такие же выводы сделаны в работе Sedaghat M. et al. (2023), обнаруживших, что концентрация 25(OH)D в сыворотке крови здоровых пациенток составляла 31,2±15,0 нг/мл, а в группе пациенток, больных COVID-19, – 23,4±9,2 нг/мл (p<0,001); недостаток витамина D наблюдался в 43,5% случаев в группе контроля по сравнению с 71,4% случаев в основной группе [48]. В метаанализе Szarpak L. et al. (2023) приводятся данные о том, что более низкий уровень витамина D наблюдался у беременных женщин с более тяжелыми симптомами COVID-19 по сравнению с беременными с бессимптомным течением коронавирусной инфекции и здоровыми женщинами из контрольной группы [49].
Также дефицит витамина D менее 20 нг/мл был определен как независимый предиктор тяжелого течения новой коронавирусной инфекции в исследовании Vasquez-Procopio J. et al. (2022). Авторами не было выявлено статистически значимых различий при сравнении уровня витамина D между здоровыми беременными и пациентками, больными COVID-19, протекающей бессимптомно; однако все случаи тяжелого течения данной инфекции были связаны с пониженным содержанием 25(OH)D в сыворотке крови, что свидетельствует о зависимости тяжести течения SARS-CoV-2 от степени недостаточности витамина D. В данном исследовании была разработана модель прогнозирования с помощью лассо-регрессии, где единственным значимым предиктором выступал именно дефицит 25(OH)D (ОШ=5,81; 95% ДИ 1,11–30,54; p=0,04) [50].
Manca A. et al. (2022) выявили зависимость частоты наступления преждевременных родов от дефицита витамина D менее 20 нг/мл у беременных пациенток, инфицированных SARS-CoV-2, который, в свою очередь, коррелировал с уровнем альфа-фетопротеина (r=-0,24, p=0,02), высокий уровень которого может быть связан с отслойкой плаценты и, следовательно, быть причиной преждевременных родов. Также данные авторы проводили генетические исследования полиморфизма рецепторов к витамину D, согласно которым генотип VDR Apal AA был также связан с преждевременными родами (p=0,03), а генотип VDR Taql CC был единственным значимым предиктором отрицательного результата мазка на COVID-19 (p<0,001) [51].
Вирус SARS-CoV-2 проникает в организм и связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), снижая его экспрессию. В норме ACE2 способствует превращению ангиотензина 2 в ангиотензин 1-7, уровень которого повышается в сыворотке крови при нормальной беременности. За счет того, что вирус COVID-19 снижает активность ACE2, происходят накопление ангиотензина 2, являющегося мощным вазоконстриктором, а также синтез комплекса, включающего киназы, ассоциированные с рецепторами интерлейкина-1 и TLR-рецепторов, которые активируют NF-kB клетки и сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы. Все это ведет, во-первых, к повышению риска тяжелой преэклампсии во время беременности, во-вторых, – к усилению воспалительной реакции организма в ответ на внедрение коронавируса и более тяжелому течению инфекции [52, 53]. Существует предположение, что введение витамина D беременным во время заболевания COVID-19 снижает риски гипертензивных осложнений и предотвращает острое повреждение легких за счет повышения экспрессии ACE2, снижения соотношения ACE1/ACE2 и обеспечения ренопротективного эффекта [54, 55].
Исходя из представленных сведений современной литературы, можно сделать вывод о связи дефицита витамина D в сыворотке крови беременных пациенток с риском заражения COVID-19, тяжестью течения инфекции и возможными неблагоприятными исходами заболевания. В целях снижения вероятности заболеваемости новой коронавирусной инфекцией и развития осложнений беременности целесообразно поддерживать оптимальный уровень 25(OH)D (желательно более 30 нг/мл) на протяжении всей беременности.
Заключение
Риск возникновения новых эпидемических очагов COVID-19 в мире, по заключению экспертов ВОЗ, сохраняется; при этом введены ограничения в показаниях к вакцинации населения. Следовательно, является актуальным поиск дополнительных методов противоинфекционной защиты уязвимых групп населения. Для снижения вероятности заболевания COVID-19 матерей, развития у них акушерских и инфекционных осложнений целесообразно поддерживать оптимальный уровень витамина D на протяжении всей беременности.
