Мастодиния – патологическое состояние, проявляющееся в виде болевого синдрома в молочных железах различной степени выраженности, появления чувства распирания и увеличения объема. Широкое распространение мастодинии среди женщин любого возраста, начиная с раннего репродуктивного и до постменопаузы, делает ее актуальной проблемой для здоровья большей части женского населения [1, 2]. Мастодиния может возникать как самостоятельно, так и являться симптомом патологии молочных желез; и чаще всего – фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ) [1].
В ряде научных работ показано, что мастопатия очень часто сочетается с другими пролиферативными процессами репродуктивной системы, такими как эндометриоз и аденомиоз, миома матки, гиперплазия эндометрия [3]. Результаты последних исследований [4–8] позволяют рассматривать патогенез развития этих заболеваний как единые механизмы эстрогензависимой пролиферации и апоптоза; а общность патогенеза обусловливает необходимость универсального подхода при выборе методов терапии и профилактики у данного контингента больных. Возможным вариантом решения проблемы лечения пациенток с сочетанной патологией матки и молочных желез является использование отечественного препарата, содержащего индинолкарбинол (Индинол Форто).
Индинол Форто обладает благоприятным профилем безопасности и характеризуется свойствами, связанными с репарацией ДНК и индукцией апоптоза в аберрантных клетках, снижает пролиферацию, ингибирует воспаление и ангиогенез, что определяет данное соединение как наиболее эффективное лекарственное средство в лечении циклической масталгии у пациенток с ФКМ. В нескольких исследованиях, как экспериментальных, так и обсервационных, индолкарбинол демонстрировал противоопухолевые, противовоспалительные, противомикробные и противовирусные свойства [9–11].
Цель исследования: представить собственный опыт применения индолкарбинола у пациенток с ФКМ.
Материалы и методы
На базах кафедры акушерства и гинекологии с курсом медицинской генетики ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России и ГАУЗ СО «Городская клиническая больница №40» г. Екатеринбурга на протяжении 6 месяцев под нашим наблюдением находилась 81 женщина в возрасте 40–45 лет [Ме (Q1–Q3)=42 (41–44)] в период менопаузального перехода (-I стадия по SRTAW-10 [12]), с диффузной ФКМ (ДФКМ) (BIRADS II). ДФКМ с преобладанием железистого компонента (по клинико-рентгенологической классификации Рожковой Н.И., 1993 г.) [13] присутствовала у 23/81 (28,4%), с преобладанием фиброзного компонента – у 8/81 (9,9%), с преобладанием кистозного компонента – у 18/81 (22,2%) и смешанная форма – у 32/81 (39,5%) женщин. У всех больных была диагностирована миома матки IV, V и/или VI типов по классификации FIGO [14]; у 29 пациенток – диффузные формы аденомиоза (A, D, E по классификации Bazot M., 2018 г. [15]).
Критерии включения: женщины 40–45 лет, -I стадия по STRAW-10; сохраненная менструальная функция, наличие циклической масталгии, миома матки IV, V и/или VI типов по классификации FIGO, размер миоматозных узлов не более 3 см, количество миоматозных узлов – не более 3, диффузные формы мастопатии (BIRADS II), желание находиться под наблюдением, соблюдение протокола наблюдения и лечения.
Критерии невключения: возраст моложе 40 или старше 45 лет, узловые формы ФКМ, злокачественные новообразования любой локализации (в анамнезе и на момент обследования), беременность, лактация, миома матки – 0, I, II и III тип по классификации FIGO, размер узлов более 3 см, количество узлов при УЗИ матки – более 3; гиперплазия и/или полип эндометрия, образования яичников, острые воспалительные заболевания органов малого таза, тяжелая экстрагенитальная патология.
Критерии исключения: прогрессирование мастодинии, нарушение протокола наблюдения и лечения, обострение хронической патологии во время наблюдения, обнаружение тяжелой соматической патологии или злокачественного новообразования в динамике наблюдения, серьезные нежелательные явления, требующие отмены препарата.
Всем пациенткам независимо от формы мастопатии был назначен индолкарбинол в дозе 400 мг в сутки (по 1 капсуле 2 раза в день) в течение 6 месяцев.
При первичном визите и в динамике наблюдения проводилось обследование: оценка характера менструального цикла по основным критериям состояния менструальной функции (частота, длительность и регулярность менструации [16]), выраженности дисменореи (по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), от 0 до 10 баллов) и наличия предменструального синдрома (ПМС) – до начала наблюдения, через 3 и 6 месяцев; ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с использованием трансвагинального датчика в 2D-режиме с оценкой М-эхо (в мм), количества, локализации и объема (в см3) фиброматозных узлов, наличия прямых (кисты в миометрии, гиперэхогенные островки в миометрии, эхогенные субэндометриальные пучки) и косвенных (шаровидная матка, асимметричное утолщение стенок миометрия, веерообразные затемнения) ультразвуковых признаков аденомиоза [17] – до и по завершении наблюдения. Состояние молочных желез выяснялось на основании субъективной оценки пациентками интенсивности мастодинии с использованием ВАШ – на первичном визите, через 3 и 6 месяцев; объективного обследования, включающего осмотр и пальпацию молочных желез (акцент на отек, болезненность и неоднородность структуры) – до начала наблюдения, спустя 3 и 6 месяцев; а также анализ динамики ультразвуковых параметров молочных желез (эхогенность ткани, диаметр млечных протоков и кист, выраженность соединительнотканного рисунка и т.д.) – первично и через 6 месяцев; данные маммографии в прямой и боковой проекциях перед началом терапии (для исключения очаговых образований, подтверждения диагноза ДФКМ и уточнения ее форм).
Для контроля безопасности терапии анализировали возможные побочные эффекты и серьезные нежелательные явления в течение всего периода применения индолкарбинола.
Результаты
Влияние приема индолкарбинола на менструальный цикл
Характер менструального цикла на фоне применения индолкарбинола у женщин с циклической мастодинией представлен в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, в динамике нашего наблюдения регулярность менструации практически у всех обследуемых оставалась неизменной, и лишь одна пациентка указала на нерегулярность менструального цикла в последние 3 месяца (задержки от 10 до 14 дней).
На фоне использования индолкарбинола отмечалась тенденция к нормализации частоты менструации за счет уменьшения количества женщин с частыми менструациями: с 15/81 (18,5%) исходно до 12/81 (14,8%) к промежуточному контролю и до 11/81 (13,6%) – к завершению наблюдения. Вместе с тем доля пациенток с редкими менструациями оставалась стабильной на протяжении всех 6 месяцев.
Выявлены изменения в плане нормализации длительности менструального кровотечения: за период наблюдения количество женщин с удлиненными менструациями уменьшилось в 2 раза (с 18/81 (22,2%) исходно до 9/81 (11,1%) через 6 месяцев).
В наибольшей степени положительное влияние индолкарбинола проявилось в уменьшении частоты ПМС. Так, перед началом наблюдения признаки ПМС отмечали 100% (81/81) женщин, а к окончанию наблюдения у преобладающего большинства пациенток (88,9%, 72/81) симптомы ПМС отсутствовали.
На фоне проводимого наблюдения отмечена положительная динамика в выраженности дисменореи у пациенток, принимающих индолкарбинол. Число женщин, оценивающих болевой синдром в 2 балла по ВАШ, уменьшилось с 24/81 (29,6%) исходно до 11/81 (13,66%) через 6 месяцев; 3 балла – с 12/81 (14,8%) до 6/81 (7,4%).
Таким образом, применение индолкарбинола на протяжении 6 месяцев у женщин с циклической мастодинией не оказывает негативного влияния на характер менструального цикла и, более того, сопровождается положительными тенденциями в виде улучшения состояния менструальной функции, а также значительным снижением выраженности дисменореи наряду с купированием ПМС.
Результаты УЗИ органов малого таза на фоне применения индолкарбинола
Поскольку в группу исследования вошли пациентки с миомой матки, им проводилось УЗИ органов малого таза в динамике. По результатам УЗИ объем миоматозных узлов 4 типа по FIGO (n=89) уменьшился с 5,6 см3 исходно до 5,1 см3 через 6 месяцев; узлов 5 типа (n=47) – c 5,6 до 5,17 см3; узлов 6 типа (n=18) – c 0,9 до 0,6 см3. Следовательно, негативного влияния индолкарбинола на величину миоматозных узлов мы не наблюдали.
Что касается прямых и косвенных ультразвуковых критериев аденомиоза (табл. 2), обнаруженных исходно у 29/81 (35,8%) женщин, то к завершению наблюдения ни у одной пациентки не было отрицательной динамики. Количество женщин с наличием кист в миометрии и веерообразных затемнений оставалось стабильным, а с зафиксированными гиперэхогенными островками, эхогенными субэндометриальными линиями или пучками, шаровидной маткой, асимметричным утолщением стенок миометрия – уменьшилось соответственно на 1/29 (3,4%), 3/9 (33,3%), 2/20 (10,0%) и 6/27 (22,2%) человек.
Таким образом, использование индолкарбинола в течение 6 месяцев у женщин с циклической мастодинией не сопровождалось негативными отклонениями в состоянии эндо- и миометрия; констатировано улучшение по отдельным ультразвуковым показателям, характеризующим аденомиоз.
Состояние молочных желез при применении индолкарбинола на фоне фиброзно-кистозной болезни
Существенный клинический эффект в динамике наблюдения за пациентками, принимающими индолкарбинол, был зарегистрирован нами в отношении улучшения субъективного состояния молочных желез (табл. 3). До начала терапии симптомы мастодинии различной интенсивности отмечали все женщины (81/81, 100%). К окончанию третьего месяца болевые ощущения исчезли у 41/81 (50,6%), а через 6 месяцев – у 72/81 (88,9%) пациенток. Более значимая динамика наблюдалась у женщин с исходно более высокой степенью выраженности мастодинии: так, к завершению наблюдения доля женщин с болевыми ощущениями в молочных железах, оцениваемыми в 7 баллов по ВАШ, сократилась с 9,9% до 0%, 6 баллов – с 14,8% до 1,2%, 5 баллов – с 39,5% до 2,5%, 4 балла – с 21,0% до 2,5%, 3 балла – с 12,3% до 0%.
Уже на промежуточном визите при осмотре и пальпации молочных желез наблюдалось улучшение их объективного состояния (табл. 4): у 18/81 (22,2%) пациенток исчез или уменьшился отек, у 39/81 (48,1%) – отсутствовала болезненность, а у 10/81 (12,3%) – структура стала более однородной. К окончанию наблюдения отмечен выраженный положительный эффект: отечность ткани молочных желез исчезла у 35/81 (43,2%) пациенток, болезненные ощущения при пальпации – у 70/81 (86,4%), а неоднородность структуры – у 36/81 (44,4%). Наиболее эффективно купирован болевой синдром в молочных железах: у 22/23 (95,7%) пациенток – при преобладании железистого компонента, у 3/8 (37,5%) – при преобладании фиброза, у 16/18 (88,9%) – при кистозном варианте и у 29/32 (90,6%) – при смешанной форме ДФКМ. Отечность тканей молочных желез уменьшалась менее выраженно: у 10/23 (43,5%) – при железистой форме, у 2/8 (25%) – при фиброзной, у 8/18 (44,4%) – при кистозной и у 15/32 (46,9%) – при смешанной форме ДФКМ. Более однородная структура молочных желез отмечена у 10/23 (43,5%) пациенток с железистой формой, у 1/8 (12,5%) – с фиброзной, у 8/18 (44,4%) – с кистозной и у 17/32 (53,1%) – со смешанной формой ДФКМ.
Таким образом, по совокупности показателей наилучшие результаты наблюдались при железистой форме ДФКМ.
В процессе наблюдения незначительное ухудшение состояния молочных желез по данным УЗИ (табл. 5) наблюдалось всего у 2/81 (2,5%) пациенток, стабильное состояние – у 18/81 (22,2%), а улучшение – у большей части (61/81, 75,3%) обследованных. Причем у 17/23 (73,9%) женщин, имеющих железистый вариант ДФКМ, у 2/8 (25%) – c фиброзным вариантом, у 15/18 (83,3%) – с преобладанием кистозного компонента и у 27/32 (84,4%) – со смешанной формой ДФКМ. Таким образом, данные УЗИ подтвердили положительное влияние индолкарбинола на состояние молочных желез при железистом, кистозном и смешанном вариантах ДФКМ.
Следовательно, шестимесячный прием препарата, содержащего индолкарбинол, у женщин с мастодинией оказывал положительный клинический эффект как по субъективной (практически полное купирование жалоб), так и объективной (уменьшение или исчезновение отека и неоднородности структуры при осмотре и пальпации, данным УЗИ) оценке состояния молочных желез.
На протяжении периода наблюдения все пациентки соблюдали схему терапии, проходили все необходимые контроли и исследования и не имели серьезных нежелательных явлений, таких как боль в эпигастрии; снижение массы тела.
Обсуждение
Сложные гормональные взаимоотношения, развивающиеся у женщин в перименопаузальном периоде, создают предпосылки для возникновения не только монотопических пролиферативных и гиперпластических процессов, но и одновременного поражения ими практически всех органов репродуктивной системы (так называемый «гиперпластический синдром репродуктивной системы») [18].
Имеющиеся сведения о принципах лечебного воздействия отличаются многообразием: от крайне щадящих (или даже наблюдения) до крайне радикальных. Наличие разнообразных препаратов, позволяющих индивидуализировать тактику ведения женщины, порой, наоборот, подталкивает врача к хаотичному выбору варианта терапии.
В ранее проведенных многочисленных исследованиях зарубежных и российских ученых была доказана эффективность индол-3-карбинола при различных патологических процессах в ткани молочных желез [9–11]. В 2013 г. на территории Российской Федерации зарегистрирован лекарственный препарат, содержащий фармакологическую субстанцию индолкарбинол с показанием к применению – лечение циклической масталгии (мастодинии), в том числе на фоне доброкачественной гиперплазии молочных желез [19]. На момент регистрации и далее в процессе применения препарата в условиях реальной клинической практики была показана его эффективность при различных формах мастопатии [20–22].
Учитывая общность патогенетических механизмов (возрастание пролиферативной активности клеток, активация процессов неоангиогенеза на фоне снижения апоптоза и экспрессии синтеза факторов роста) развития мастопатии с другими гиперпластическими заболеваниями репродуктивной системы нам представилось интересным выяснить безопасность использования препарата у женщин, имеющих сочетание циклической мастодинии на фоне ДФКМ с миомой матки и аденомиозом.
Полученные нами данные еще раз подтвердили результаты других исследователей о высокой клинический эффективности препарата, содержащего индолкарбинол, как по купированию мастодинии, так и по объективному улучшению состояния молочных желез у пациенток с различными вариантами ДФКМ. Ликвидация мастодинии наблюдалась у 88,9% женщин; исчезновение болевого синдрома при пальпации преимущественно при ДФКМ с преобладанием железистого компонента – у 95,7%, смешанной форме – у 90,6% и кистозном варианте ДФКМ – у 88,9%; а по данным УЗИ молочных желез положительная динамика была наиболее выражена при смешанной форме (у 84,4%), преобладании кистозного (у 83,3%) или железистого (73,9%) компонентов.
Не менее важным, с нашей точки зрения, явилось отсутствие неблагоприятного влияния индолкарбинола на состояние менструальной функции, эндо- и миометрия у женщин в перименопаузе, имеющих миому и/или аденомиоз. Несмотря на отсутствие применения гормональных препаратов и возможные существенные эндогенные колебания гормонального фона в этот период мы не выявили случаев гиперплазии эндометрия, прогрессирования аденомиоза; аномальные маточные кровотечения.
Также отмечены определенные положительные сдвиги в отношении стабилизации менструального цикла, констатировано улучшение по отдельным ультразвуковым показателям, характеризующим аденомиоз.
Мы не выявили нежелательных явлений и не отмечали рост миоматозных узлов и прогрессирование аденомиоза по данным УЗИ.
По нашему мнению, представляется важным продолжение научных исследований в отношении персонализации выбора препаратов для лечения ДФКМ у пациенток, имеющих сопутствующие заболевания, такие как миома матки и аденомиоз.
Заключение
Таким образом, проведенное нами наблюдение продемонстрировало эффективность и безопасность применения препарата, содержащего индолкарбинол, у женщин с циклической мастодинией, возникающей на фоне различных вариантов ДФКМ, не только изолированных, но и сочетающихся с миомой матки и аденомиозом, что нередко встречается у данного контингента пациенток. Все это, с одной стороны, расширяет возможности применения препарата, а с другой – диктует необходимость проведения исследований по изучению свойств лекарственного препарата.
