Difficulties in diagnosing nodular and diffuse adenomyosis

Shklyar A.A., Adamyan L.V., Kogan E.A., Paramonova N.B., Kozachenko I.F., Gavrilova T.Yu., Kononov S.N.

Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To determine the diagnostic possibilities of USG and MRI for nodular and diffuse adenomyosis and to study their proliferative activity.
Subjects and methods. One hundred and fifty women diagnosed with adenomyosis were examined. Preoperative USG and MRI were performed. All the patients were operated on. Intraoperative biopsy specimens were histologically and immunohistochemically explored. The expression of Ki-67 and P16 in the epithelium, stroma of heterotopias, and adjacent myometrium was studied. The immunohistochemical analysis used monoclonal antibodies against the Ki-67 antigen (DAKO) at a dilution of 1:100, those against the P16 INK antigen (DAKO) at a di1ution of 1:100 with the previous thermal unmasking of antigen retrieval solution pH 6.0 and with the use of streptavidin-biotin and DAB.
Results. USG for diffuse adenomyosis is of more informative value than that for nodular adenomyosis and can correctly verify the abnormality in more than 90% of cases. According to our data, the sensitivity of ultrasound scanning in diagnosing nodular adenomyosis was 69.3%. MRI can identify adenomyosis with a high accuracy and define its form. The immunohistochemical examination revealed the similar level of Ki-67 and P16 expressions in nodular and diffuse adenomyosis.
Conclusion. Thus, reproductive-aged patients planning to preserve reproductive function who had suspected nodular adenomyosis concurrent with other pathological processes should undergo MRI after MRI to specify the site of a nodule and to clearly determine its borders. By taking into account the fact that there are no changes in the expression of the proliferation markers Ki-67 and anti-oncogene P-16, it can be inferred that diffuse and nodular adenomyosis have the same proliferative activity.

Keywords

ultrasonography
magnetic resonance imaging
adenomyosis
Ki-67
P16

Эндометриоз – одна из наиболее острых проблем современной гинекологии после воспалительных процессов и миомы матки. Данных о частоте встречаемости узловой и диффузной форм аденомиоза, а также их сочетания в литературе сравнительно мало. По наблюдению ряда авторов диффузная форма встречается в 50–70% случаев среди всех больных аденомиозом, а узловая форма наблюдается у 3–8% больных [1, 2]. Многие авторы отождествляют узловую форму аденомиоза с аденомиомой [3].

Аденомиоз – одна из форм эндометриоидной болезни, для которой характерен прогрессивный инвазивный рост ткани эндометрия (желез и эндометриальной стромы) в толщу миометрия тела и перешейка матки, сопровождающийся гладкомышечной гиперплазией и гипертрофией. При этом установлены нарушения локального иммунитета [4]. Ряд зарубежных авторов считает разными заболеваниями узловую и диффузную формы аденомиоза [5].

Окончательный и точный диагноз аденомиоза устанавливается на основании гистологического заключения после удаления части матки или гистерэктомии, в связи с чем выявить распространенность заболевания в популяции представляется непростой задачей. Основными методами предоперационной диагностики аденомиоза являются ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), чувствительность которых достаточно высока и составляет 88–100% [6]. Несмотря на это, в целом выявляемость аденомиоза в дооперационном периоде составляет от 2,6 до 26,0% [7], что может быть связано с отсутствием систематического использования данных методов в предоперационном обследовании пациентов. В настоящее время для диагностики аденомиоза в основном используется эхография. Согласно проведенным исследованиям информативность УЗИ при выявлении узловой формы аденомиоза составляет 93,3% [8]. Также за последние годы в диагностике аденомиоза особую ценность приобрела МРТ [9]. Тем не менее, сравнительная оценка эффективности методов УЗИ и МРТ в диагностике узловой формы аденомиоза у пациенток репродуктивного возраста в плане предоперационной подготовки для определения границ узла аденомиоза с целью его последующей лапароскопической эксцизии, не проводилась.

На сегодняшний день многими авторами активно продолжают изучаться иммунологические и иммуногистохимические аспекты аденомиоза [10]. Основываясь на молекулярно-гистохимических данных, определены 2 типа очагов аденомиоза: активные и неактивные [2]. До конца не изученной остается роль маркера пролиферации Ki-67, антионкогена P-16 в патогенезе диффузной и узловой форм аденомиоза.

Таким образом, вопросы диагностики и иммуноморфологических особенностей аденомиоза требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования: определить диагностические возможности УЗИ и МРТ при узловой и диффузной формах аденомиоза, а также изучить их пролиферативную активность.

Материал и методы исследования

На базе ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова Минздрава России нами было обследовано 150 женщин, прошедших лечение с диагнозом «аденомиоз». Все женщины были разделены на две группы: 1-ю группу больных составили 75 женщин с узловой формой аденомиоза (УАМ), 2-ю группу – 75 пациенток с диффузным аденомиозом (ДАМ). Возраст пациенток составил от 18 до 39 лет. Все больные были прооперированы. Диагноз диффузного и узлового аденомиоза верифицирован гистологически.

Для диагностики аденомиоза проводили УЗИ, МРТ, морфологическое и иммуногистохимическое исследование операционного материала.

УЗИ проводилось всем пациенткам трансвагинальным датчиком по стандартной методике на аппарате Toshiba Аplio XG модель SSA-790A с конвексным датчиком 5 МГц.

МРТ проводили на магнитно-резонансном томографе Magnetom Harmony фирмы Siemens (Германия), с напряженностью поля сверхпроводящего магнита 1Т, без контрастного усиления, при малом и среднем наполнении мочевого пузыря. Исследование заключалось в получении Т2-взвешенных изображений с помощью импульсной последовательности Turbo Spin-Echo (MAGETOM Symphony Application Guide Numaris 3,5 VA11E, 2001) c TR/TE=5000-7600/96-136 мсек в сагиттальной, аксиальной и коронарной проекциях.

Всем пациенткам было проведено оперативное лечение лапаротомическим или лапароскопическим доступом с предварительным взятием соскоба из полости матки. В 1-й группе производилось иссечение узлов аденомиоза с последующим послойным восстановлением стенки матки. Второй группе пациенток была произведена гистерэктомия без придатков. Объем и доступ оперативного лечения определялся индивидуально на основании данных анамнеза, общего и клинического обследования. В каждом случае бралось информированное согласие пациентки.

Морфологическое исследование узлов аденомиоза и аутопического эндометрия включало макроскопическое и микроскопическое исследования с окраской парафиновых срезов гематоксилином и эозином. Для иммуногистохимического анализа использовались моноклональные антитела к антигену Ki-67 фирмы DAKO в разведении 1:100, к антигену Р16INK моноклональные антитела фирмы DAKO в разведении 1:100 с предварительной термической демаскировкой антигенов в ретривере pH 6.0 и использованием стрептовидин-биотина и ДАБ. Результаты иммуногистохимической реакции оценивали в процентах: учитывалось количество окрашенных ядер на 100 клеток. Изучались следующие иммуногистохимические параметры: экспрессия Ki-67 и p16 в эпителии желез и в клетках стромы очагов аденомиоза и в аутопическом эндометрии. Результаты реакций оценивались по проценту окрашенных клеток одного типа. Ставились положительные и отрицательные контрольные реакции.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью стандартных методов математико-статистической обработки с использованием программного обеспечения MS Office Excel и Statistica 6.0 и непараметрической метода Манна–Уитни для малых выборок. Для всех критериев и тестов величина критического уровня значимости принималась равной 0,05, то есть различия признавались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Возраст пациенток был от 18 до 39 лет (средний возраст 33,6±2,3 года) и достоверно по группам не отличался.

Отмечалась высокая частота инфекционных заболеваний у пациенток, прежде всего респираторных, что косвенно может свидетельствовать о снижении иммунитета. Детские инфекции ранее перенесли 58 (77,3%) пациенток 1-й группы и 60 пациенток (80%) 2-й группы. Данные о частоте перенесенных экстрагенитальных заболеваний отражены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, у обследованных нами пациенток наблюдалась высокая частота экстрагенитальной патологии. Обращает на себя внимание высокая распространенность у пациенток с аденомиозом сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, очень часто аденомиоз развивался на фоне эндокринной патологии. При этом, как видно из таблицы, частота заболеваний в 1-й и 2-й группах была одинаковой. Большинство авторов не относят эти состояния к факторам риска развития аденомиоза [11–13].

Согласно полученным данным, статистически значимых различий в группах УАМ и ДАМ ни по частоте, ни по структуре гинекологических заболеваний отмечено не было.

При анализе гинекологической заболеваемости пациенток с аденомиозом было отмечено, что у пациенток с УАМ и ДАМ с высокой частотой встречается гиперплазия эндометрия (у 51 женщины (68%) с УАМ и у 46 пациенток (61,4%) с ДАМ), воспалительные заболевания органов малого таза (у 59 женщин (78,7%) 1-й группы и у 61 женщины (81,3%) 2-й группы), а также эктопия шейки матки (у 61 (81,3%) и у 60 (80%) пациенток 1-й и 2-й групп соответственно). Полип цервикального канала встречался у 26 (34,7%) и у 31 (41,3%) пациентки, полип эндометрия – у 9 (12%) и 6 (8%) женщин в 1-й и 2-й группах соответственно.

При анализе перенесенных гинекологических операций отмечено, что пациенткам обеих групп наиболее часто выполнялись гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала. Причем в анамнезе пациенток с ДАМ они имели место несколько чаще (у 65 (87%) по сравнению с 47 (62%) у пациенток с УАМ), однако разница не была статистически достоверной. Поводом для проведения раздельного диагностического выскабливания и гистероскопии чаще всего были маточные кровотечения, гиперплазия и полипы эндометрия. С одинаковой частотой в обеих группах женщинам была произведена миомэктомия (7 (9,3%) и 8 (10,7%) в 1-й и 2-й группах соответственно). Основными показаниями к миомэктомии были бесплодие и менометроррагии, приводящие к анемии. Лапароскопия по поводу доброкачественных новообразований яичников проводилась 21 (28%) и 17 (22,7%) пациенткам в 1-й и 2-й группах соответственно. Таким образом, значимых различий в частоте гинекологических и соматических заболеваний выявлено не было. На возможную этиологическую роль внутриматочных вмешательств в генезе аденомиоза указывают многие авторы [14].

По результатам УЗИ только у 52 (69,3%) пациенток в 1-й группе был установлен диагноз УАМ (рис. 1, рис. 2 см. на вклейке), в то время как у 12 (16%) больных узел аденомиоза был принят за миому матки.

В 11 (15%) случаях узловой процесс не был верифицирован при ультразвуковом исследовании.

У 9 (12%) женщин УАМ маскировался диффузными изменениями в миометрии, а у 2 (2,7%) миометрий был описан как структура без патологических изменений. Таким образом, у трети пациенток с УАМ диагноз не был подтвержден на дооперационном этапе. У 20 (26,7%) диагноз впоследствии был уточнен при МРТ, у 3 (4%) УАМ стал случайной находкой во время операции.

Величина аденомиозных узлов колебалась от 1,5 до 5,4 см (в среднем 3,15±1,2 см). В большинстве случаев узлы располагались межмышечно, однако у 5 пациенток (из 52 у которых диагноз был выставлен при УЗИ) их расположение было интерстициально-субсерозным, а у 7 женщин – субмукозным. Множественные аденомиотические узлы обнаружены в 1 наблюдении.

Переднезадний размер матки у этих больных в среднем был равен 5,6±1,1 см, а различие между толщиной передней и задней стенок в среднем составило 1,85±1,07 см. В 1-й группе по данным ультразвукового заключения узел аденомиоза имел ровные контуры у 60 пациенток (80%) и нечеткие – у 54 пациенток (72%). У 44 пациенток (58,7%) с УАМ обнаруживали повышение эхогенности возле переднего контура образования и понижение – возле дальнего. У 25 женщин (33,3%) в патологическом очаге выявляли близко расположенные друг к другу полосы, перпендикулярные плоскости сканирования средней и низкой эхогенности.

Во 2-й группе пациенток информативность УЗИ была значительно выше. Диагноз ДАМ удалось четко диагностировать при эхографии у 68 пациенток (90,7%).

Толщина матки у этой группы женщин, по данным эхографии, колебалась от 3,6 до 7,6 см, составляя в среднем 5,7±90,59 см (при норме 3,7±0,36), а различие между толщиной передней и задней стенки составляло 0,3±0,21 см (р<0,05 по сравнению с узловой формой).

Таким образом, УЗИ при ДАМ является более информативным, чем при УАМ, и позволяет правильно верифицировать патологическое состояние более чем в 90% случаев. Чувствительность ультразвукового сканирования в диагностике УАМ по нашим данным составила 69,3%, что превышает показатели, приведенные в литературе [15, 16].

МРТ проведена у 41 из 150 обследованных женщин (26 в 1-й группе и 15 во 2-й группе), каждой их которых предварительно было проведено трансвагинальное УЗИ. Основными показаниями к направлению на МРТ были: сложности в постановке диагноза после проведения полного комплекса традиционных исследований, включая данные УЗИ; невозможность оценить распространенность процесса и заинтересованность соседних органов; существенные расхождения клинической картины заболевания и данных УЗИ.

МРТ проводили во II фазе менструального цикла, при не полностью опорожненном мочевом пузыре и очищенной толстой кишке. В 1-й группе МРТ позволила точно установить диагноз, локализацию и распространенность процесса у 24 пациенток (92,3%), во 2-й группе – у всех 15 (рис. 3 см. на вклейке). Все диагнозы были верифицированы патогистологически после хирургического лечения.

В 1-й группе у 26 пациенток в ходе МРТ было показано, что узлы аденомиоза выглядят как зоны низкой интенсивности сигнала, слабо отделенные от прилегающего миометрия. МР-сигнал базального слоя эндометриоидной ткани на Т2-ВИ понижен, но в подавляющем большинстве случаев он все же более интенсивный и неоднородный, чем у миоматозных узлов, которые имеют более четкие ровные контуры и плотную гомогенную структуру. Основное отличие данной картины от миомы матки состояло в четком отграничении узлов миомы от прилежащего миометрия, однако в двух случаях в ходе МРТ был выставлен диагноз миома матки, а в ходе гистологического исследования эта патология была исключена.

В группе пациенток с ДАМ (n=15) при МРТ в большинстве случаев было выявлено увеличение матки и неоднородность структуры миометрия. В 14 (93%) случаях матка была увеличена в переднезаднем размере, приобретала округлую форму. В 1 (6,7%) случае существенного увеличения матки зафиксировано не было. Контуры матки у 13 (86,6%) пациенток были четкими, а полость определялась по средней линии, то есть толщина передней и задней стенок была одинаковой. В 2 (13,3%) случаях зафиксирована бугристость матки, что было следствием сочетания процесса с наружным генитальным эндометриозом. Структура миометрия во всех случаях была неоднородной и имела большое количество нечетко очерченных, гипоинтесивных мелких участков неправильной формы.

На Т2-взвешенных изображениях ДАМ во всех случаях характеризовался наличием гетерогенного утолщения зоны «соединения» между эндо- и миометрием, то есть зоны сигнала низкой интенсивности перемежались зонами высокой интенсивности. Толщина эндометрия была неравномерно увеличена более чем на 5 мм за счет базального слоя эндометрия и формирования небольших трубчатых структур, идущих от эндометрия в миометрий. МР-сигнал этих структур близок к МР-сигналу эндометрия (на Т2-ВИ он менее интенсивен, чем сигнал миометрия). В области базального слоя эндометрия у 13 (86,7%) пациенток определяли мелкие включения, чаще всего кистозного характера, но иногда и с геморрагическим компонентом.

Таким образом, использование предлагаемых МРТ-признаков позволяет с высокой достоверностью выявить аденомиоз и определить его форму.

При диффузной форме информативность МРТ была абсолютной, все диагнозы были подтверждены гистологически после оперативного вмешательства. Безусловно, высокая стоимость МРТ и организацион­ные сложности, связанные с ее проведением, не позволяют рекомендовать этот метод в качестве скрининга при подозрении на аденомиоз. Однако при наличии сложностей в постановке диагноза после проведения полного комплекса исследований, включая УЗИ, а также при подозрении на вовлечение в патологический процесс соседних органов, необходимости уточнения топографии органов малого таза для определения тактики ведения пациенток и в случае существенных расхождений клинической картины заболевания и данных УЗИ, МРТ должна быть финальным решающим методом неинвазивной диагностики. Наши данные схожи с данными зарубежных авторов [17].

При гистологическом исследовании операционного материала было выявлено, что УАМ представлен очагами эндометриоза, окруженными гиперплазированной, гипертрофированной мышечной тканью, в то время как к этим очагам прилежит неизмененная мышечная ткань. Узел аденомиоза не имеет четкой капсулы. При гистологическом исследовании очаги аденомиоза определены как активные, неактивные, у ряда больных имелось сочетание как активных, так и неактивных очагов, то есть по степени активности имелись комбинированные формы. Активность оча­гов определялась по состоянию эпителиального компонента и цитогенности стромы (рис. 4, 5 см. на вклейке).

ДАМ характеризовался следующими изменениями в структуре миометрия: ткань неоднородная, с участками белесоватого цвета со спиралевидными плотными волокнами, перемежающимися пучками гладкомышечной ткани. Зоны аденомиоза представляли собой неоднородные уплотнения без капсулы и четких границ в виде инфильтратов и мелких кист. В толще миометрия выявляли небольшие полости с геморрагическим содержимым.

Иммуногистохимическое исследование гистологического материала было проведено 26 пациенткам 1-й группы и 22 пациенткам 2-й группы. В пробах изучали экспрессию p16 и маркера клеточной пролиферации – Ki-67.

По результатам иммуногистохимического исследования p16 экспрессировался в небольшом проценте клеток эпителия, стромы и прилежащего миометрия в обеих группах (табл. 2).

Ki-67 экспрессировался в ядрах клеток эпителия, стромы и гладко-мышечных клетках прилежащего миометрия. Отмечена его умеренная экспрессия в обеих группах (табл. 3).

По результатам исследования, уровень экспрессии антионкогена р16 был абсолютно одинаковым у пациенток 1-й и 2-й групп, также не различались и показатели экспрессии маркера пролиферации клеток KI-67. Таким образом, это позволяет предположить, что диффузная и узловая формы аденомиоза имеют одинаковую пролиферативную активность.

Заключение

Таким образом, пациенткам, планирующим сохранить репродуктивную функцию, с подозрением на наличие узловой формы аденомиоза в сочетании с дру­гими патологическими процессами, МРТ целесообраз­но проводить после УЗИ, для уточнения локализации узла, четкого определения его границ. Главным преимуществом МРТ перед УЗИ, кроме четкой дифференциации различных тканей и сред, отсутствия ограничений при выборе области исследования и меньшей зависимости от субъективных факторов, является наглядность результатов этого метода, что существенно облегчает его восприятие гинекологами и очень важно при планировании оперативного вмешательства. Учитывая отсутствие изменений экспрессии маркера пролиферации Ki-67 и антионкогена Р-16, можно предположить, что диффузная и узловая формы аденомиоза имеют одинаковую пролиферативную активность. Необходимо дальнейшее изучение иммуногистохимических особенностей узловой и диффузной форм аденомиоза с целью определения оптимальной тактики лечения пациенток с этими формами заболевания.

References

  1. Adamyan L.V., Zaratyants O.V., Maximova Yu.V., Murdalova Z.H. New common pathogenetic aspects of infiltrative endometriosis: Theory and Practice. Problemy reproduktsii. 2010; (4): 31-6. (in Russian)
  2. Kogan E.A., Nizyaeva N.V., Demura T.A., Faizullina N.M., Yezhova L.S., Unanyan A.L. Heterogeneity of adenomyosis. In: Proceedings of the XI All-Russian Scientific Forum „Mother and Child”. M.; 2010: 402 p. (in Russian)
  3. Grimbizis G.F., Mikos T., Tarlatzis B. Uterus-sparing operative treatment for adenomyosis Fertil. Steril. 2014; 101(2): 472-87.
  4. Baskakov V.P., Tsvelev Yu.V., Kira E.F. Endometrial disease. SPb.: Publisher N-L; 2002. 452 p. (in Russian)
  5. Garcia-Velasco J.A., Somigliana E. Management of endometriomas in women requiring IVF: to touch or not to touch. Hum. Reprod. 2009; 24(3): 496-501.
  6. Hernández Guerrero C.A., Tlapanco Barba R., Ramos Pérez C., Velázquez Ramírez N., Castro Eguiluz D., Cérbulo Vázquez A. Endometriosis and discouragement of immunology cytotoxic characteristics. Ginecol. Obstet. Mex. 2003; 71: 559-74.
  7. Savelli L. Transvaginal sonography for the assessment of ovarian and pelvic endometriosis: how deep is our understanding? Ultrasound Obstet. Gynecol. 2009; 33(5): 497-501.
  8. Adamyan L.V., Demidov V.N., Gus A.I., Obelchak I.S., eds. Radiation diagnostics and therapy in obstetrics and gynecology. National guide. M.: GEOTAR-Media; 2012: 409-51. (in Russian)
  9. Gavrilova T.Yu. Adenomyosis: pathogenesis, diagnosis, treatment, rehabilitation methods. Diss. M.; 2007. 44 p. (in Russian)
  10. Burlev V.A., Ilyasova N.A., Gavrilova T.Yu., Adamyan L.V. Additional criteria for evaluation stages spread adenomyosis. Problemy reproduktsii. 2006; (3): 47-52. (in Russian)
  11. Linde V.A., Tatarova N.A., Lebedeva N.E., Grishanina O.I. Epidemiological aspects of endometriosis (a review). Problemy reproduktsii. 2008; (3): 68-72. (in Russian)
  12. Shrestha A. Risk factors for adenomyosis. J. Nepal Health Res. Counc. 2012; 10(22): 229-33.
  13. Taran F.A., Stewart E.A., Brucker S. Adenomyosis: epidemiology, risk factors, clinical phenotype and surgical and interventional alternatives to hysterectomy. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2013; 73(9): 924-31.
  14. Leyendecker G., Bilgicyildirim A., Inacker M., Stalf T., Huppert P., Mall G. et al. Adenomyosis and endometriosis. Re-visiting their association and further insights into the mechanisms of auto-traumatisation. An MRI study. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; Sep. 21.
  15. Podzolkova N.M., Glazkova O.L., Lvova A.G., Ermishina N.V., Zubarev A.R., Kim Yu.E. Preoperative diagnosis of adenomyosis: possibilities and prospects of complex use of ray and endoscopic methods. Problemy reproduktsii. 2007; (2): 62-70. (in Russian)
  16. Nguyen M.S., Voci S. Adenomyomatosis. Ultrasound Q. 2013; 29(3): 215-7. Levy G., Dehaene A., Laurent N., Lernout M., Collinet P., Lucot J.P. et al. An update on adenomyosis. Diagn. Interv. Imaging. 2013; 94(1): 3-25.
  17. Sudderuddin S., Helbren E., Telesca M., Williamson R., Rockall A. MRI appearances of benign uterine disease. Clin. Radiol. 2014; 69(11): 1095-104.

About the Authors

Shklyar Alexei A., postgraduate, department of operative gynecology, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79161726175. E-mail: Doctorshklyar@gmail.com
Adamyan Leila V., Academician of the Russian Academy of Sciences, MD, PhD, Professor, Honored Master of Science of the Russian Federation, Head Specialist in Obstetrics and Gynecology of Ministry of Healthcare and Social Development of Russia, Head of the Department of Surgical Gynecology
of Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation, Head of the Department of Reproductive Medicine and Surgery, Faculty of Postgraduate Education, Moscow State University of Medicine and Dentistry.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin Str. 4. Tel.: +74954384068. E-mail: l_adamyan@oparina4.ru
Kogan Eugene A., MD, Professor, Head of Pathology Department, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology,
Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin Str. 4. Tel.: +74954382377. E-mail: e_kogan@oparina4.ru
Paramonova Nina B., Ph.D., researher of the 1st anatomopathological department, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin Str. 4. Tel.: +74984382377. E-mail: e_kogan@oparina4.ru
Kozachenko Irena F., MD at the Department of Operative Gynecology, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology,
Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin Str. 4
Gavrilova Tatiana Yu., MD at the Department of Operative Gynecology, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology,
Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin Str. 4.
Kononov Stanislav N., postgraduate, department of operative gynecology, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology,
Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin Str. 4. Tel.: +79161726175. E-mail: ckononov@list.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.