Злокачественные трофобластические опухоли (ЗТО), трофобластические неоплазии (ТН) представлены несколькими морфологическими вариантами: инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, трофобластическая опухоль плацентарного ложа (ТОПЛ), эпителиоидная трофобластическая опухоль (ЭТО), смешанные трофобластические опухоли (согласно гистологической классификации трофобластических опухолей WHO Classification of Tumours: Female Genital Organs Tumours, 2020) [1].
Поскольку ЗТО высокочувствительны к противоопухолевой лекарственной терапии, в настоящее время химиотерапия, планируемая в соответствии с группой риска резистентности (FIGO, 2000), является основным методом лечения. Применение химиотерапии, которую впервые в СССР для лечения ЗТО внедрила профессор Л.А. Новикова в 1966 г., за несколько десятков лет убедительно показало не только возможность излечения больных как с локальными, так и диссеминированными формами заболевания, но и возможность сохранения репродуктивной функции у этого молодого контингента женщин [2].
В результате разработки и внедрения новой стратегии диагностики, лечения и мониторинга больных c ЗТО с 1996 г. показатели общей выживаемости при данной патологии выросли до 97,5% (ранее – 76,6%); при этом частота гистерэктомий снизилась до 3% (в предыдущем периоде – 32%). В результате проведения высокоэффективного органосохраняющего лечения у 142 (31%) излеченных женщин в последующем родились здоровые дети [3–5].
Задача сохранения генеративной функции женщины диктует необходимость планировать лечение ТН без точного морфологического диагноза, поскольку последний возможен преимущественно после удаления матки. Поэтому в большинстве наблюдений планирование лечения основано на клинико-диагностических данных и опыте ведения подобных больных.
Поскольку происхождение опухолей трофобласта общее – беременность, все они имеют как общие, так и индивидуальные морфологические и клинические характеристики. При этом следует отметить, что нет ни одного симптома, который был бы патогномоничным для каждого варианта ЗТО. Вместе с тем к общим критериям для большинства ТН относится высокая васкуляризация. Первыми клиническими проявлениями любой ТО в большинстве случаев являются кровянистые выделения из половых путей различной интенсивности и длительности. Кровотечение, как правило, начинается вскоре после медицинского аборта, срочных родов, выкидыша; иногда – после длительной задержки месячных или в межменструальный промежуток. Нередко метроррагия носит профузный характер, поскольку ТО имеют обильное кровоснабжение, в том числе за счет собственных, вновь образующихся сосудов, формирующих артериовенозные шунты, мальформации, иногда достаточно больших размеров – лакун. Такие ургентные ситуации требуют незамедлительного принятия решения. Экстренная ангиография и селективная эмболизация маточных артерий и сосудов, питающих опухоль, позволяют сегодня избежать гистерэктомии у молодых женщин.
В настоящее время измерение уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) остается ведущим диагностическим тестом при различных ТН, и прогрессивное нарастание титров β-субъединицы ХГЧ (биологического маркера функциональной активности трофобласта) вне беременности является основным критерием диагноза.
Однако при редких гистологических формах ЗТО (составляют 5–7% в структуре трофобластической болезни) уровень ХГЧ может быть невысоким, без геометрического роста [3, 6]. При этом изредка отмечается повышение сывороточного плацентарного лактогена (ПЛ). Подобная неспецифическая картина гормонального профиля наблюдается на фоне весьма стертого характера клинической картины заболевания: ациклические метроррагии от незначительных до аменореи без каких-либо дополнительных жалоб и спустя годы от последней беременности. Редкие ТО (ТОПЛ и ЭТО) могут длительно, медленно и бессимптомно расти.
При этом, безусловно, возрастает роль эхографии в диагностике ТН. Более того, специфика ультразвукового изображения ЗТО, обусловленная характерными сосудистыми изменениями в стенке матки, позволяет с помощью допплеровских методик своевременно зафиксировать неоплазию, определить степень инвазии в миометрий, оценить характер васкуляризации опухоли [7–10].
В качестве иллюстрации нетипичной клинической картины у пациентки с ТОПЛ представляем следующее клиническое наблюдение.
Клиническое наблюдение
Пациентка Г., 37 лет.
Из гинекологического анамнеза: менструации с 14 лет, регулярные. Беременностей – 2, родов – 2. Первая беременность в 2016 г. – срочные роды, кесарево сечение, ребенок здоров.
Вторая беременность 25.11.2019 завершилась кесаревым сечением, ребенок здоров. Период грудного вскармливания до 05.2021 – менструации не возобновились. Обратилась к гинекологу, назначена магнитно-резонансная томография органов малого таза (МРТ ОМТ).
МРТ ОМТ от 27.08.2021: В полости матки визуализируется дополнительное образование размерами 10×6,9×12,3 см (рис. 1 – пересмотр и описание диска опытным специалистом).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) от 01.09.2021: Тело матки значительно увеличено – 9,0×7,0×11,0 см. В середине матки имеется гиперэхогенная полоса 0,3 см толщиной – неутолщенный эндометрий. Полость матки не дилатирована. Миометрий тела матки выраженно диффузно неоднородный, мелкоячеистый.
Вокруг задней стенки матки, шейки матки с частичным переходом в левую подвздошную область и значительным переходом в правую подвздошную область с множеством крупных, до 0,8 см диаметром, кровеносных сосудов и одним сосудом диаметром 3,0 см рядом с шейкой матки (опухолевая инфильтрация с множеством кровеносных сосудов – трофобластическая опухоль? Менее вероятно выраженное варикозное расширение вен малого таза?).
Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки от 26.08.2021: без патологии. КТ головного мозга от 26.08.2021: без патологии.
Уровень ХГЧ от 30.08.2021 – 154 мМЕ/мл. Уровень ХГЧ от 01.09.2021 – 554,2 мМЕ/мл. Уровень ПЛ – 0,43 мг/л (норма – до 0, 004).
Консультация д.м.н. Мещеряковой Л.А. от 02.09.2021: У больной клиническая картина массивной ТО матки с инфильтрацией параметриев, паракольпиев. Вероятнее всего – ТОПЛ. Показано проведение химиотерапии (ХТ) в режиме ЕМА-ЕР. Протокол решения врачебной подкомиссии № 016119 от 07.09.2021 г. Уровень ХГЧ от 04.09.2021 – 541 мМЕ/мл; от 10.09.2021 – 417 мМЕ/мл.
ЭКГ от 27.12.2021: Ритм синусовый. Частота сердечных сокращений – 74 уд./мин. Нормальное положение электрической оси сердца. Риск развития тромбоэмболических осложнений (по Khorana) – 1 балл.
С 10.09.2021 по 16.09.2021 – 1-й курс ХТ в режиме EMA-EP. На этом фоне ХГЧ – 615,5 мМЕ/л, расценено как транзиторное повышение маркера.
В связи с реорганизацией в клинике лечение проводилось врачами, не имеющими опыта в данной области. В результате развились серьезные осложнения: нефропатия (снижение клиренса креатинина до 53 мл/мин), нейтропения 2-й степени, слабость 2-й степени, тошнота 2-й степени.
Экспертное УЗИ от 27.09.2021: Матка увеличена, размерами 11,2×7,7×10,7 см. Контур выбухает по правому ребру. Значительно расширены аркуатные сосуды, которые по правому ребру матки образуют патологические скопления и лакуны (рис. 2). Вены параметральной клетчатки до стенок таза с обеих сторон равномерно расширены, справа протяженностью до 11,0 см, слева – 9,9 см (рис. 3). Структура миометрия изменена, солидная, аваскулярная от границы с эндометрием до расширенных сосудов. Создается впечатление о диффузном замещении миометрия опухолевыми структурами до уровня внутреннего маточного зева (рис. 4). По передней стенке в области послеоперационного рубца (кесарево сечение) – ниша, истончение стенки до серозы. Полость матки щелевидно расширена, не деформирована. Эндометрий +0,2 см, вне фаз менструального цикла. Заключение: опухоль тела матки (с учетом клинических данных, вероятнее всего, редкий вариант ТО матки).
С 28.09.2021 по 05.10.2021 проведен 2-й курс ХТ по схеме ЕМА-ЕР. На этом фоне произошло снижение ХГЧ до 431 мМЕ/мл (11.10.2021). В интервале – нейтропения 1-й степени.
В целом с 10.09.2021 по 17.12.2021 проведено 5 курсов ХТ по рекомендованной схеме, начат 6-й курс со значительной отсрочкой в связи с осложнениями. От 8-го дня 6-го курса воздержались. Осложнения: нефропатия (снижение клиренса креатинина до 54 мл/мин), нейтропения 2-й степени, астения 2-й степени, тошнота 2-й степени, тромбоцитопения 2-й степени, артериальная гипертензия. В связи с длительной тромбоцитопенией 2-й день ХТ отменен. Установлено нейросенсорное снижение слуха справа 3-й степени, слева – 1-й степени.
Уровень ХГЧ от 16.11.2021 – 85 мМЕ/мл, уровень ПЛ – 0,004 мг/л.
Уровень ХГЧ от 09.01.2022 – 21 мМЕ/мл.
Уровень ХГЧ от 21.01.2022 – 28 мМЕ/мл (отрицательная динамика).
20.01.2022 выполнено экспертное УЗИ: отмечается слабо выраженная тенденция к уменьшению размеров опухоли, однако существенных изменений не выявлено.
Пациентка 26.01.2022 повторно консультирована Мещеряковой Л.А. Учитывая резистентность местно-распространенной ТОПЛ к стандартной высокодозной ХТ, сопровождающейся тяжелыми осложнениями, больной показано проведение иммунотерапии по схеме: пембролизумаб 200 мг внутривенно капельно 1 ч каждые 3 недели в условиях дневного стационара. Контроль уровня ХГЧ – накануне каждого очередного цикла. Лечение следует проводить до нормализации ХГЧ с консолидацией не менее 4 циклов.
В процессе иммунотерапии контрольное обследование заключалось в активном мониторинге показателей ХГЧ и эхографии 1 раз в 3 месяца; при этом ультразвуковая картина очень медленно, но изменялась в положительную сторону.
КТ с внутривенным контрастированием от 19.10.2023: картина опухоли в полости таза с распространением в брюшную полость. Убедительных данных за наличие метастатического поражения органов грудной клетки и брюшной полости не получено.
МРТ с внутривенным контрастированием от 28.10.2023: МР-картина выявленных изменений в полости таза соответствует опухоли тела матки указанной распространенности в процессе проводимого лечения с положительной динамикой (рис. 5 – пересмотр и описание диска опытным специалистом).
Экспертное УЗИ от 26.09.2023 и 16.11.2023: Матка размерами 10,2×6,5×10,1 см. Контуры ровные. Полость матки щелевидно расширена, не деформирована, эндометрий +0,2 см, вне фаз менструального цикла. Миометрий равномерно васкуляризируется до границы с эндометрием, солидных структур не выявлено, эластичный, сдавливается при влагалищном исследовании (рис. 6). По передней стенке в области послеоперационного рубца стенка истончена, образует «кратер» протяженностью до 1,5 см до контура эндометрия. В этой же области в пузырно-маточном пространстве протяженностью до 2,0–3,5 см определяются расширенные вены, в том числе в стенке мочевого пузыря протяженностью до 1,2 см. Расширены аркуатные и радиальные вены на всем протяжении, в задней стенке по правому ребру образуют лакуну прежних размеров. Сохраняется незначительное расширение вен параметральной клетчатки протяженностью вдоль стенок таза справа до 8,0 см, слева – до 5,0 см (уменьшение размеров). В области придатков матки без особенностей. Заключение: положительная динамика.
К настоящему времени проведено 24 цикла пембролизумаба, 4 последних – консолидирующие. ХГЧ от 14.02.2024 – 4,5 мМЕ/мл. Последнее введение пембролизумаба – 15.02.2024. Констатирована полная клиническая ремиссия. Менструальная функция постепенно восстановилась к декабрю 2023 г. К настоящему времени прошли 3 менструации с несколько более скудным, чем прежде, характером.
Обсуждение
В последние годы все чаще стали выявляться нетипичные по своему «поведению» опухоли трофобласта, как с точки зрения клинических симптомов: неясные по характеру нарушения менструального цикла, нестабильные показатели динамики ХГЧ или ПЛ, так и не совсем типичные по ультразвуковой картине ТН.
Результаты других лучевых методов (МРТ, КТ) нередко малоутешительны, поскольку не всегда предоставляют существенную дополнительную информацию, что, вероятно, обусловлено недостаточным опытом специалистов диагностики при этой нозологии. Кроме того, по-прежнему высока частота диагностических ошибок (до 25%) у специалистов ультразвуковой диагностики, что негативно отражается на выборе тактики и результатах лечения [11–13].
Приведенный клинический пример не единичен в нашей практике, когда мы сталкиваемся с неоднозначной ультразвуковой картиной ТО, которую по-разному оценивают специалисты. Более того, отсутствует единогласие с другими методами лучевой диагностики. Если в большинстве наблюдений фиксация ультразвуковым методом патологического кровотока в стенке матки способствует раннему выявлению ЗТО, то в данном наблюдении выраженные сосудистые изменения в матке и области таза затрудняли точную диагностику. Вместе с тем, в отличие от данных МРТ, нам не удалось визуализировать стандартное узловое образование в стенке матки. Ультразвуковые признаки свидетельствовали о диффузном поражении миометрия, с чем ранее мы не сталкивались. Отсюда следует вывод о малой изученности семиотических признаков ТОПЛ.
К сожалению, сложности в выявлении и распознавании ЗТО имеются не только у специалистов лучевой диагностики, и даже правильный гистологический диагноз оказывается не всегда возможным. Следует отметить, что информативность классического морфологического исследования при ТО достаточно низка (в 30–40% случаев ТО ошибочно интерпретируется морфологами как плацентарный полип, децидуальная ткань, гиперплазия эндометрия или некроз слизистой) [10, 14, 15].
Вместе с тем известно, что для установления диагноза ЗТО морфологическая верификация опухоли не требуется; достаточно клинических критериев и динамического роста ХГЧ вне беременности. Так и в представленном наблюдении морфологического подтверждения ТОПЛ нет. Диагноз был установлен группой экспертов в области патологии трофобласта на основании данных акушерского анамнеза (предшествующие роды, сохраняющаяся аменорея после завершения грудного вскармливания) и результатов обследования: незначительно повышенный ХГЧ с тенденцией к медленному росту при массивном местно-распространенном опухолевом процессе в малом тазу по данным УЗИ и МРТ и высокий уровень ПЛ.
Представленное наблюдение, как и многие другие, наглядно демонстрирует важность индивидуального подхода к лечению ЗТО на основании имеющегося положительного опыта ведения подобных пациенток. Недостаточный опыт у специалистов различного профиля в диагностике и лечении этих редких неоплазий является источником погрешностей и ошибок. Особенно важно знать клинические появления заболевания и данные, полученные с помощью других методов диагностики, а также иметь преемственность с лечащим врачом [11, 16, 17]. Как показывает практика, при наличии разноречивых результатов лучевых методов в комплексе с ограниченными морфологическими данными правильное решение по планированию лечения ЗТО может принять только специалист, обладающий наибольшими знаниями и опытом в данной патологии.
Правильный диагноз и адекватная тактика лечения больных редкими ТО – залог благоприятного исхода болезни [11, 18].
Заключение
В приведенном клиническом наблюдении при лечении высокорезистентной и крайне агрессивной опухоли достигнуты положительные результаты благодаря успешному сочетанию как стандартного режима высокодозной ХТ, так и нового метода – иммунотерапии. Все это позволило не только вылечить, но и сохранить возможность деторождения молодой пациентке в будущем.
Таким образом, консолидация знаний и клинического опыта экспертов в области диагностики и лечения патологии трофобласта всегда должна быть стандартом оказания специализированной медицинской помощи пациенткам с этой патологией.
