Micronized progesterone therapy of recurrent pregnancy loss (results of multicenter TRISTAN-1 study)

Несмотря на успехи современной медицины в лечении невынашивания беременности, привычный выкидыш продолжает оставаться серьезной социальной проблемой [1–3]. В проведенных ранее социо-эпидемилогических исследованиях было показано, что около 15–25% всех клинически установленных беременностей заканчиваются самопроизвольным прерыванием [4]. Также имеются данные, что до 30–60% всех зачатий заканчиваются самопроизвольным прерыванием беременности [5]. Установлено, что риск потери повторной беременности после первого выкидыша составляет 13–17% (соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции), тогда как после 2 предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36–38% [1].

По классификации, принятой ВОЗ, привычный выкидыш – это самопроизвольное прерывание беременности до 22 недель гестации 3 и более раз. Ранее принятые критерии, включающие не менее трех выкидышей, пересмотрены вследствие сопоставимой частоты повторного выкидыша после двух и трех потерь беременности [6]. На данный момент многие медицинские ассоциации (например, Американское общество репродуктивной медицины) считают, что данный диагноз правомочен при 2 и более самопроизвольных прерываний беременности до 22 недель гестации [4, 7, 8]. Российская ассоциация акушеров-гинекологов рекомендует считать привычным выкидышем 3 и более потерь беременности до 22 недель, но дополнительное обследование проводить уже после второго [9]. Учитывая это, большинство специалистов, занимающихся проблемой невынашивания, в настоящее время считают, что при 2 последовательных выкидышах следует отнести супружескую пару к категории привычного выкидыша с последующим обязательным обследованием и проведением комплекса мер по подготовке к беременности.

Привычный выкидыш полиэтиологичен. В структуре привычных потерь беременности выделяют генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические, инфекционные и тромбофилические факторы [1]. Негативную роль играет курение, алкоголь, прием наркотический средств, низкий социально-экономический статус, недостаток массы тела, ожирение и стресс. Прегравидарная подготовка проводится с целью исключения или минимизации их неблагоприятного воздействия на будущую беременность. При исключении всех вышеперечисленных причин, ведущих к потере беременности, остается группа пациенток, генез привычного выкидыша у которых представляется неясным (идиопатические). В 50–70% случаев привычного выкидыша не удается выявить этиологическую причину данного заболевания [1, 4, 5].

По данным различных авторов, эндокринные причины привычного выкидыша отмечаются в 20% случаев [1]. Своевременное выявление и коррекция заболеваний эндокринных органов является одним из ключевых компонентов повышения эффективности прегравидарного и антенатального наблюдения. Нарушение образования или функции желтого тела, сопровождаемое снижением выработки прогестерона и формированием неполноценного эндометрия, называется недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ). Причины НЛФ у женщин репродуктивного возраста многообразны. НЛФ ассоциируется с недостаточным питанием, ожирением, чрезмерной физической нагрузкой, стрессом, возрастом, СПКЯ, эндометриозом, дисфункцией коры надпочечников, заболеваниями щитовидной железы, гиперпролактинемией, сахарным диабетом, использованием ВРТ, а также возникает в послеродовом периоде. Отмечается неблагоприятное воздействие на органы репродуктивной системы ряда лекарственных средств, радиации, алкоголя, курения, употребления наркотиков. Кроме того, НЛФ может иметь идиопатический характер [10, 11].

Наиболее значима прогестероновая поддержка в период прегравидарной подготовки. Прием прогестерона во вторую фазу менструального цикла до наступления беременности и на протяжении гестации эффективно снижает риск прерывания беременности до 20 недель в случае привычного выкидыша, а также статистически значимо увеличивает процент живорождения у данной категории пациенток, что продемонстрировано в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [12]. Данный вопрос является одним из наиболее обсуждаемых в научном мире и представляет огромный интерес [13]. Для получения новых данных в отношении применения микронизированного прогестерона в рутинной клинической практике с целью профилактики и терапии привычного выкидыша было проведено многоцентровое наблюдательное исследование Тристан-1. Цель данного исследования – оценить течение первой половины беременности (до 22 недель 0 дней) на фоне применения препарата микронизированного прогестерона у женщин с привычным выкидышем, получавших и не получавших прегравидарную подготовку препаратом микронизированного прогестерона в рамках многоцентрового исследования Тристан-1.

Материал и методы исследования

В рамках многоцентрового наблюдательного исследования Тристан-1 было включено 800 беременных женщин с диагнозом привычный выкидыш (2 и более последовательных прерываний беременности в анамнезе). Для определения размера выборки использовалась формула расчета при сравнении двух частот (M. Bland, 2000). При этом расчет объема выборки проводился с учетом необходимой мощности 80% (β-ошибка 20%) и допустимой α-ошибки 5%, а также возможным 10% выбывании пациенток в группах. Клинически значимым эффектом в исследовании было принято снижение частоты прерывания беременности на 10% в исследуемой группе, что определило значение ожидаемой частоты явления в контрольной группе. Из числа общей выборки в анализ эффективности и безопасности были включены 383 пациентки группы 1, которые получали прегравидарную подготовку препаратом микронизированного прогестерона (утрожестан) до зачатия в лютеиновой фазе менструального цикла и в течение беременности (интравагинально 200–400 мг/сут.). Средняя продолжительность прегравидарной подготовки микронизированным прогестероном составила 3 менструальных цикла до планируемой беременности. 417 беременных, вошедших в группу 2, начали прием препарата микронизированного прогестерона только после клинического подтверждения наступления беременности, после 8 недель 0 дней гестации (интравагинально 200–400 мг/сут.). Набор пациентов велся в 31 исследовательском центре России.

Критериями включения в исследование служили: пациентки с диагнозом привычный выкидыш (имеющие в анамнезе 2 и более самопроизвольных выкидыша), в возрасте от 18 до 35 лет включительно, с прогрессирующей маточной беременностью на момент включения в исследование (с 8 недель 0 дней до 10 недель 6 дней беременности), наступившей на фоне или без прегравидарной подготовки препаратом микронизированного прогестерона спонтанно, подтвержденной УЗ-визуализацией плодного яйца в полости матки и с наличием сердцебиения эмбриона; информированное согласие пациентки на участие в исследовании. Решение врача о назначении пациентке препарата микронизированного прогестерона согласно утвержденной инструкции, а также о тактике дальнейшего ведения беременности принималось до включения пациентки в исследование и независимо от него.

Критерии исключения были следующими: применение любых гестагенов (за исключением микронизированного прогестерона) при прегравидарной подготовке и во время настоящей беременности; стимуляция овуляции, применение вспомогательных репродуктивных технологий; аномалии строения матки; ампутация шейки матки; миома матки с подслизистым расположением узла (клинически значимого размера); аномалии кариотипа родителей (если применимо); анеуплоидии, анэмбриония, пороки развития плода, как установленные причины потери предшествующих беременностей; врожденные тромбофилии: мутация гена фактора V (Лейденовская мутация), мутация гена протромбина (если применимо); прочие выявленные в процессе обследования клинически значимые причины невынашивания (включая, но не ограничиваясь): сахарный диабет, существующий до беременности, некомпенсированное нарушение функции щитовидной железы до беременности, злокачественные заболевания в анамнезе или в настоящее время, психиатрические заболевания; ИППП на момент включения в исследование; прием фермент-индуцирующих препаратов (антиконвульсанты, нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы), употребление психоактивных веществ до и во время беременности; многоплодная беременность; противопоказания к вынашиванию беременности.

Наблюдение за пациентками обеих групп продолжалось в первой половине беременности с момента включения в исследование до 22 недель и 0 дней гестации. В ходе исследования оценивалось течение текущей беременности: применение дополнительных лекарственных средств, наличие осложнений, госпитализации и их продолжительность, а также нежелательные явления, возникающие у пациенток в течение всего периода наблюдения. Все выполняемые медицинские исследования и процедуры в рамках проведения исследования были рутинными, используемыми в повседневной клинической практике, что определило неинтервенционный (наблюдательный) характер исследования.

Первичной конечной точкой, на основании которой оценивалась эффективность проводимой терапии, было пролонгирование текущей беременности с 8 недель 0 дней до срока 22 недель и 0 дней. Безопасность оценивалась по анализу всех нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), начиная с момента подписания участницей исследования информированного согласия до момента окончания участия в исследовании.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием программ IBM SPSS 23 и MS Excel 2016. Демографические данные, данные исходного состояния рассчитывались в виде частот или процентного отношения, или при помощи среднего значения (стандартного отклонения), медианы (межквартильного размаха), минимума и максимума, в зависимости от типа переменной. Для проверки гипотезы об исходной однородности групп исследования было проведено тестирование нулевых гипотез при помощи t-критерия Стьюдента (для количественных показателей между независимыми выборками с нормальным распределением в исследуемой популяции), критерия Манна–Уитни (для ординальных показателей или для интервальных показателей с распределением, отличающимся от нормального) или критерия χ2 (для качественных признаков). Если предпосылки применения критерия χ2 не выполнялись, применялся точный двусторонний критерий Фишера.

Для сравнительного анализа данных о нежелательных явлениях были подвергнуты анализу следующие параметры: количество, выраженность и длительность НЯ/СНЯ на фоне применения препаратов исследования, в группах исследования (на основании случаев НЯ, зафиксированных в формах отчета о НЯ в ИРК). Для сравнения частоты возникновения НЯ в группах исследования применялся критерий χ2, для сравнения степени выраженности (а также возможной причинно-следственной связи между препаратом и НЯ) применялся критерий Манна–Уитни.

Результаты исследования и обсуждение

Пациентки обеих групп были однородны по ряду клинико-анамнестических характеристик, однако пациентки группы 2 имели статистически значимо большую массу тела на момент включения в исследовании (табл. 1). Также в группе 1 чаще встречались сопутствующие заболевания, такие как антифосфолипидный синдром, врожденные тромбофилии (кроме мутаций II и V факторов), патология щитовидной железы, синдром поликистозных яичников. Данный факт можно объяснить более тщательной диагностикой и верификацией патологии у пациенток, обратившихся к врачу с целью подготовки к беременности. Кроме того, пациентки группы 1 статистически реже переносили медицинские аборты в анамнезе, что, возможно, можно связать с социально-нравственными аспектами данной категории пациенток, заинтересованных в успешном течении гестации и своевременно обратившихся к врачу на этапе планирования данной беременности.

По социально-экономическим показателям пациентки различались в зависимости от группы исследования. Пациентки группы 1 (проходящие подготовку на прегравидарном этапе) чаще имели постоянную работу и более высокий материальный уровень, по сравнению с пациентками группы 2 (табл. 2). Кроме этого, пациентки группы 2 существенно реже проходили медико-лабораторное и генетическое обследование на выявление возможных причин привычного невынашивания (p<0,05). Таким образом, отсутствие прегравидарной подготовки микронизированным прогестероном у женщин с привычным выкидышем можно связать с более низким социально-экономическим статусом, а также меньшей заинтересованностью в текущей беременности по сравнению с пациентками группы 1.

Статистический обзор сопутствующей терапии показал, что пациентки группы 1 раньше начинали прием витаминно-минерального комплекса (p=0,007), а также чаще получали терапию низкомолекулярными гепаринами (p=0,001), что, вероятно, связано с верифицированной соматической патологией пациенток этой группы (тромбофилия) (табл. 3).

Анализ эффективности проведенной терапии показал, что частота прерываний беременности в группе 1 (прошедших прегравидарную подготовку препаратом микронизированного прогестерона) составила 2,3%, тогда как в группе 2 (начавших прием микронизированного прогестерона только после клинического подтверждения наступления беременности, с 8 недель 0 дней) – 7,7% (p<0,001). Генетический анализ абортусов прервавшихся беременностей в рамках исследования не выполнялся. Относительно низкий процент прерываний беременности в исследуемых группах по сравнению с популяционными значениями можно объяснить искусственными ограничениями на этапе включения пациентов в исследование, определенными критериями включения и невключения (в частности, включение беременных в исследование на сроке более 8 недель 0 дней и не старше 35 лет, что нивелирует большое число генетических причин выкидыша). Таким образом, можно сделать вывод о снижении относительного риска прерывания беременности при применении препарата микронизированного прогестерона во время прегравидарной подготовки и в течении беременности по сравнению с применением микронизированного прогестерона только после клинического подтверждения гестации, после 8 недель 0 дней, ОР=0,306 (95% ДИ 0,148–0,633) (табл. 4).

Полученные данные согласуются с ранее проведенными исследованиями, где также была показана эффективность микронизированного прогестерона во время прегравидарной подготовки и в течение ранних сроков гестации в случае привычного выкидыша [12, 14]. Достаточный уровень прогестерона на прегравидарном этапе обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, способствует успешной и полноценной имплантации, а также предупреждает запуск патологических процессов, способствующих прерыванию беременности на следующих этапах гестации. Начало терапии микронизированным прогестероном после клинического подтверждения наступления беременности менее эффективно, что также продемонстрировало международное исследование PROMISE [15].

По характеру и количеству осложнений беременности, а также по количеству госпитализаций и их продолжительности обе группы были статистически сопоставимы (табл. 5).

Оценка безопасности терапии, проводимая по анализу всех нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), начиная с момента подписания участницей исследования информированного согласия до момента окончания участия в исследовании, показала, что две группы пациентов статистически однородны по изучаемым признакам (p>0,05).

Заключение

Представленные результаты исследования демонстрируют эффективность и безопасность применения микронизированного прогестерона (препарата утрожестан) при привычном выкидыше во время прегравидарной подготовки и в течение беременности до 22 недель 0 дней гестации. Применение микронизированного прогестерона после клинического подтверждения наступления беременности (после 8 недель 0 дней) менее эффективно. Продолжение данного исследования до момента родоразрешения всех пациенток (исследование Тристан-2) позволит достичь жесткой конечной точки (процент живорождения) и с высокой достоверной точностью оценить эффективность проводимой терапии на прегравидарном этапе и в течение беременности. Согласно полученным результатам исследования Тристан-1 назначение микронизированного прогестерона в программе прегравидарной подготовки женщинам с привычным выкидышем позволяет снизить риск потерь беременности с 8 до 22 недель.