Проблема бесплодного брака сохраняет актуальность как в нашей стране, так и во всем мире [1]. Структура причин бесплодия зависит от изучаемой популяции [2], но в целом женское бесплодие встречается несколько чаще мужского, и одной из самых распространенных его причин считаются нормогонадотропные расстройства овуляции. В свою очередь, значимой причиной в их ряду признан синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – эндокринопатия, связанная с системными нарушениями метаболизма.
СПКЯ является самым частым эндокринным заболеванием у женщин репродуктивного возраста [3–5]. Признаки и симптомы СПКЯ включают нарушения менструального цикла, обусловленные овуляторной дисфункцией, андрогензависимые дермопатии и поликистозную морфологию яичников [4, 5]. В большинстве случаев эндокринные компоненты поддерживаются и усугубляются метаболическими нарушениями, среди которых ведущие роли играют инсулинорезистентность и дислипидемии [6].
Патогенез СПКЯ остается не до конца понятым [7], но считается, что генетические факторы, пренатальное программирование, средовые факторы и образ жизни включены в процесс его развития [5, 7, 8]. Генетические факторы не детерминируют развитие СПКЯ, которое во многом зависит от влияния внешней среды, начиная с периода внутриутробной жизни. Коррекция модифицируемых факторов риска СПКЯ, в том числе диеты [5, 7], способствует улучшению прогноза заболевания.
Ввиду высокой распространенности расстройств овуляции СПКЯ связан с существенной редукцией фертильности, поэтому лечение бесплодия и снижение риска гестационных осложнений являются одними из приоритетных задач в рамках гинекологического наблюдения данного контингента больных. Рационализация питания, в том числе с помощью пищевых добавок, на этапе подготовки к беременности необычайно значима [9] по меньшей мере по двум причинам: во-первых, она позволяет избежать тех нежелательных последствий микронутриентного дефицита, которые свойственны популяции в целом, но в еще большей степени женщинам с нарушенным метаболизмом; во-вторых, микронутриенты обеспечивают оптимальное пренатальное программирование, снижая тем самым вероятность постнатального развития СПКЯ у плодов женского пола и метаболического синдрома у плодов мужского пола. Более того, неадекватная диета связана с такими состояниями, как гиперандрогенемия, поликистозная морфология яичников [10, 11] и бесплодие [12, 13], что делает микронутриентное преконцепционное обеспечение необходимым компонентом программы восстановления фертильности у больных СПКЯ.
Одной из главных задач в процессе прегравидарной подготовки пациенток с СПКЯ является снижение инсулинорезистентности. Добиться улучшения чувствительности к инсулину можно также терапевтическими интервенциями, то есть назначением метформина [5], который одновременно осуществляет ряд положительных эффектов, включая антиоксидантный и противовоспалительный [14] и, в итоге, существенно улучшает общие показатели здоровья и фертильность больных СПКЯ. Вместе с тем описан положительный эффект нелекарственных воздействий на компоненты СПКЯ, позволяющий снизить инсулинорезистентность, гиперандрогенемию, уменьшить выраженность воспалительных реакций и противодействовать окислительному стрессу – в этом контексте рассматриваются витамин D [15], омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) [16], коэнзим Q10 [17], катехин зеленого чая [18], мио-инозитол [19] и другие вещества растительного происхождения. В контексте подготовки к беременности больных с СПКЯ следует также помнить о базовых мероприятиях – назначении витаминно-минеральных комплексов (ВМК), подбор которых осуществляется с учетом особенностей заболевания и назначаемой терапии.
В последнее время в клинической практике у больных СПКЯ часто используется мио-инозитол, причем, его клиническая эффективность в отношении восстановления овуляции сравнима с таковой у метформина [20]. Данная биологически активная субстанция применяется вместе с фолиевой кислотой, играющей независимую роль в улучшении фертильности как у женщин с СПКЯ, так и у других групп пациентов, а также у здоровых женщин.
Фолиевая кислота обеспечивает жизненно важные функции организма – репликацию, репарацию и эпигенетическую регуляцию (метилирование) ДНК, включаясь в метаболизм кофактором ферментных систем, осуществляющих перенос метильных групп, углеводородных радикалов и биосинтез пуриновых и пиримидиновых оснований. Влияние фолатного дефицита и нарушений цикла однокарбоновых кислот на риск развития дефектов нервной трубки (ДНТ) хорошо известно [21]. Исследования, показавшие пользу дотации фолиевой кислоты в отношении снижения риска ДНТ, легли в основу рекомендаций приема не менее 400 мкг витамина В9 всеми потенциально фертильными женщинами, вне зависимости от времени планирования беременности [22]. Помимо очевидного эффекта снижения риска ДНТ, дотация фолатов влияет на показатели фертильности. В проспективном исследовании когорты молодых здоровых женщин назначение добавок фолиевой кислоты было связано с редукцией частоты спорадической ановуляции (отношение шансов (ОШ) 0,36; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,14–0,92) [23], позднее было показано, что добавки фолиевой кислоты сокращали время до наступления зачатия среди женщин, планирующих беременность (ОШ 1,15; 95% ДИ 1,06–1,25) [24].
Не исключено, что положительное влияние фолиевой кислоты на менструальный цикл и фертильность отчасти связано с ее антиоксидантным действием. Один из компонентов этого действия состоит в удалении токсичного внутриклеточного ацетил-кофермента А и стабилизации клеточной мембраны, что повышает устойчивость последней к действию активных форм кислорода. Аналогичный эффект продемонстрирован у L-карнитина [25]. С этих позиций фолиевая кислота представляет интерес в улучшении не только женской, но и мужской фертильности. Причем использование женщиной ВМК с фолиевой кислотой сопровождается повышением уровней фолатов во влагалищном секрете, что создает хорошие условия для выживания сперматозоидов [26].
Микронутриентная поддержка антиоксидантной системы принципиально важна для восстановления фертильности. Нарушения лютеинизации гранулезы, созревания ооцитов и ухудшение условий для имплантации при окислительном стрессе носят охранительный характер, поскольку наступление беременности в условиях дефицита антиоксидантов чревато гестационными осложнениями и рождением потомства с пороками развития и/или сниженным резервом адаптации [27]. Главными экзогенными компонентами антиоксидантной системы организма являются аскорбиновая кислота и токоферола ацетат, а также микроэлементы цинк и селен.
Витамин С применяется практически во всех микронутриентных программах профилактики и лечения острых и хронических заболеваний [28], что обусловлено не только его полезными свойствами, но и особенностями метаболизма: человеческий организм лишен ферментной системы, позволяющей другим животным синтезировать аскорбиновую кислоту, и практически не способен ее депонировать, так что стабильное поступление витамина С в организм является условием выживания. Аскорбиновая кислота обслуживает сразу несколько звеньев стрессовой адаптации, в числе которых секреция нейрогормонов, поддерживает гемостаз, ангиогенез и проницаемость капилляров, синтез и созревание матрикса соединительной ткани [29]. Усвоение кальция и железа, связывание и выведение токсичных металлов зависят от содержания витамина С, и им же обеспечивается химическая стабильность тиамина, пиридоксина, ретинола, токоферола и фолатов. Вместе с кальцием аскорбиновая кислота регулирует в гонадотрофах гипофиза специальный трансмембранный канал, определяя секрецию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, вместе с токоферолом защищает яичники от токсического воздействия и окислительного стресса, поддерживая нормальный овариальный цикл в периовуляторный период и лютеиновую фазу. Применение витамина С целесообразно у всех женщин со сниженной фертильностью при подготовке к беременности [30], особенно если они принимают гормональную терапию [31].
Даже субклиническая недостаточность токоферола ацетата (витамин Е) может негативно отразиться на общем здоровье [28] и лютеогенезе, что закономерно вытекает из роли этого антиоксиданта в разрешении окислительного стресса, возникающего во время овуляции. Кроме того, витамин Е предотвращает разрушение прогестерона, поэтому незаменим для поддержки секреторной фазы менструального цикла. Было показано, что использование витамина Е и селена позитивно влияет на гормональный профиль данной категории пациентов [32–34]. Селен попадает в организм человека с растительной пищей [35], и его поступление в организм зависит от содержания микроэлемента в почве. Россия относится к числу стран, почва которых бедна селеном. Селен входит в состав глутатионпероксидазы (ГТП), ключевого фермента антиоксидантной системы, восстанавливающего токсичную перекись водорода до молекулы воды. Эффективность защиты ГТП неразрывно связана с супероксиддисмутазой (СОД), а также витаминами Е и С, и в комплексе ферментов и витаминов селен вместе с цинком становится замыкающим звеном, без которого антиоксидантная система распадается. Исследования в области инфекционных болезней показали, что дефицит селена ассоциирован с ослаблением иммунных функций организма [36]. Cелен полезен пациенткам с нарушениями работы щитовидной железы, метаболическими заболеваниями, в том числе СПКЯ, а также всем женщинам, нуждающимся в укреплении антиоксидантной системы [30]. Так как применение лекарственных препаратов на основе половых стероидов сопровождается редукцией уровней селена [37], при назначении гормональной терапии женщинам, планирующим беременность, следует обязательно рекомендовать его дополнительный прием.
Цинк тоже является замыкающим звеном антиоксидантной системы, совместно с витаминами Е и С защищающим яйцеклетки и желтое тело от овуляторного стресса, поэтому его применение в прегравидарной подготовке женщин с СПКЯ обоснованно. Более того, цинк необходим для взаимодействия ряда гормонов с рецепторами, в частности, тироксина и эстрогенов. Связывание эстрогенового рецептора с эстрогенреагирующими элементами в составе геномной ДНК осуществляет специальный ДНК-связывающий домен, содержащий в своем составе цинк (домены типа «цинковый палец»), поэтому с точки зрения активности рецептора дефицит цинка имеет такой же функциональный эффект, как и эстрогенный дефицит [38]. Проблемы с поступлением в организм цинка, несмотря на достаточное его содержание в пищевых продуктах, существуют [35], а малые концентрации микроэлемента в плазме крови создают сложности диагностики его дефицита. Применение гормональной стероидной терапии снижает запасы цинка в организме, что может объяснить ее недостаточное действие в результате нарушения функции эстрогеновых рецепторов, расстройства обратных связей и дисрегуляции секреции ЛГ и ФСГ [37].
Женщины, принимающие гормональные препараты, оказываются также в группе риска по дефициту фолиевой кислоты и других витаминов группы В [39]. По этой причине, а также в связи с необходимостью поддержки фолатного цикла применение В-витаминов показано всем женщинам с нарушенной фертильностью, особенно получающим гормональную терапию, имеющим стрессозависимые расстройства или наследственное отягощение по ожирению и сахарному диабету [40].
Применение гормональной терапии увеличивает, кроме дефицита витаминов группы В, потери магния, возникающие в результате влияния стероидов на регуляцию экспрессии одной из основных транспортных систем микроэлемента – ионного канала TRPM6. Магниевый дефицит и без того широко распространен в популяции, и это становится особенно критичным для женщин, готовящихся к беременности. Магний прямо или косвенно участвует практически во всех анаболических и катаболических реакциях, обеспечении процессов возбуждения в нервных клетках и цикла сокращения/расслабления гладкой и поперечнополосатой мускулатуры [41]. Поскольку магний прямо влияет на метаболизм глюкозы [42], его недостаточность ухудшает чувствительность тканей к инсулину, провоцирует метаболические расстройства и приводит к осложнениям СПКЯ, включая снижение фертильности. Дефицит магния ухудшает исходы лечения бесплодия и привычного выкидыша [37], осложняет течение беременности.
Неоднократные упреки в адрес гормональной терапии, приводящей к снижению микронутриентного статуса и часто имеющей негативные метаболические последствия, ни в коем случае не должны интерпретироваться как повод для отказа от ее проведения. Но у женщин, планирующих беременность, решение о гормонотерапии, как и ее выбор, должны быть тщательно взвешены с позиций пользы и риска и для самой пациентки, и для будущего ребенка. Необходимость гормонального лечения у пациенток с эндокринным бесплодием, особенно связанным с СПКЯ, и женщин, вступающих в программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), очевидна, но, назначая гормоны, следует помнить, что терапия может не оправдать возложенные на нее ожидания ввиду формирования банального микронутриентного дефицита. Поэтому восполнение биологически активных веществ и накопление их на нужды предстоящей беременности должно осуществляться в первую очередь у пациенток, проходящих курс лечения по поводу бесплодия [2]. Назначение ВМК или других биологически активных добавок (БАД) к пище должно осуществляться с учетом особенностей организма, обладающего измененными метаболическими характеристиками ввиду наличия эндокринного заболевания.
Полноценная подготовка к беременности больных СПКЯ включает использование субстанций, улучшающих процесс регенерации без риска эффекта избыточной пролиферации. К таким соединениям можно отнести несколько биологически активных молекул, в том числе аминокислоту аргинин. При участии аргинина высвобождаются гормон роста и пролактин, формируется секреция инсулина и глюкагона, синтезируется оксид азота – вазодилатирующий и антиагрегантный продукт сосудистого эндотелия. Улучшение кровоснабжения тканей под влиянием указанных факторов [43] способствует нормальному росту эндометрия [44]. Интересно, что васкулярные эффекты эстрогенов тоже зависят от присутствия L-аргинина: вместе с аргинином эстрадиол выступает в качестве вазодилататора, а в условиях подавления связывания L-аргинина с NO-синтазой эстрадиол проявляет свойства вазоконстриктора [45]. Модулируя действие эстрогенов, аргинин выступает, таким образом, в роли протектора сосудов, что очень важно в плане долговременной кардиоваскулярной безопасности больных СПКЯ, а также снижения риска синдрома гиперстимуляции в протоколах ВРТ.
С позиций восстановления фертильности аргинин значим и для мужчин, и для женщин [46]: сравнение профиля аминокислот дегенеративных яйцеклеток и ооцитов, созревших до второго мейотического деления, показало достоверную разницу содержания аргинина наряду с уровнем глутамина, валина и изолейцина. Таким образом, введение в ВМК L-аргинина оказывает дополнительное положительное действие, улучшая качество гамет и условия для имплантации у супругов со сниженной фертильностью.
Витамины, микроэлементы и другие биологически активные вещества способны потенцировать и дополнять действие друг друга, одновременно нивелируя возможные побочные реакции, поэтому их совместное использование представляется наиболее разумным. Использование комплексов фолиевой кислоты, витаминов-антиоксидантов и биологически активных субстанций растительного происхождения показало существенную редукцию соотношения ЛГ/ФСГ, тестостерона и антимюллерова гормона по сравнению с использованием только фолиевой кислоты [4, 47].
Поскольку бесплодный брак является совместной проблемой супружеской пары, оправдано также совместное использование ВМК обоими супругами. Такая практика имеет не только медицинское обоснование в виде необходимости улучшения женской и мужской фертильности, но и очевидный психологический компонент. Проведенное в России наблюдательное исследование показало, что применение ВМК супружеской парой может привести к наступлению спонтанной беременности у женщин с идиопатическим бесплодием без каких-либо дополнительных методов воздействия [46].
Для преконцепционной подготовки женщин, страдающих СПКЯ, предложено несколько вариантов микронутриентной поддержки, каждый из которых имеет свои преимущества. Представляет интерес использование мио-инозитола с фолиевой кислотой [48] в дополнение к ВМК «Прегнотон», содержащему фолиевую кислоту (520 мкг), витамин Е (15 мг), витамин С (90 мг), витамин В6 (2 мг), йод (150 мкг), цинк (12 мг), селен (55 мкг), витамин В2 (1 мг), магний (80 мг), L-аргинин (915 мг). Повышение суммарной дозы фолиевой кислоты до верхнего предела суточной потребности у больных СПКЯ, планирующих беременность, обосновывается, во-первых, повышенным риском гипергомоцистеинемии и связанных с ней гестационных осложнений у данной категории пациентов, во-вторых, частым использованием фолатснижающих средств, в том числе метформина и гормональных препаратов, на этапе прегравидарной подготовки и стимуляции яичников [49]. В ряде исследований были получены данные, свидетельствующие о том, что повышение дозы фолиевой кислоты у пациенток с СПКЯ приводит к существенному улучшению воспалительного статуса, биомаркеров окислительного стресса [50] и метаболических параметров [51]. Таким образом, выход за пределы нормы суточного потребления фолатов при увеличении суточной дозы комплекса мио-инозитола с фолиевой кислотой оправдан особенностями течения СПКЯ, ответом его метаболических параметров на более высокие дозы фолата и необходимостью профилактики гестационных осложнений, связанных с фолатным дефицитом, у данной категории больных.
Поддержка антиоксидантной системы в комплексе «Прегнотон» осуществляется α-токоферолом, аскорбиновой кислотой, цинком и селеном, а процессы микроциркуляции улучшаются с помощью L-аргинина. Магний вместе с витаминами группы В повышает адаптивные способности нервной системы, устраняет эмоциональное напряжение, снижает болевые ощущения. Наличие йода создает оптимальные условия для развития будущего эмбриона и улучшает нарушенные показатели метаболизма, что важно для пациенток с СПКЯ. Все перечисленные микронутриенты содержатся в ВМК «Прегнотон» в пределах суточной потребности.
Показанием к рекомендации приема комплекса «Прегнотон» служит сниженная фертильность, особенно бесплодие. Женщинам с СПКЯ следует предлагать сочетанное использование «Прегнотона» и комбинации мио-инозитола с фолиевой кислотой в индивидуально подобранной дозе. Дополнительно можно рекомендовать другие биологически активные вещества, имеющие доказательную базу положительного влияния на симптомы заболевания и фертильность. Планируя прегравидарную подготовку пациенткам с СПКЯ, следует помнить о необходимости назначения базовой микронутриентной поддержки, направленной на улучшение метаболических процессов и предотвращающей вероятные побочные эффекты гормонотерапии. Именно такую поддержку обеспечивает ВМК «Прегнотон» в сочетании с мио-инозитолом и дополнительной дозой фолиевой кислоты.
