Polymorphism of genes regulating the vitamin D hormonal system, and optimization of vitamin D intake in women with preeclampsia and a high risk for its development

Maltseva L.I., Vasilyeva E.N., Denisova T.G., Kravtsova O.A.

1) Kazan State Medical Academy, Branch, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan, Russia

2) I.N. Ulyanov Chuvash State Medical University, Cheboksary, Russia

3) Institute for Postgraduate Training of Physicians, Ministry of Health of Chuvashia, Cheboksary, Russia

4) Kazan (Volga) Federal University, Kazan, Russia

Objective: to investigate the role of the polymorphism of genes involved in vitamin D metabolism in preeclampsia (PE) in women, by justifying the optimal dose of the vitamin to reduce the risk and severity of PE.

Subjects and methods. Examinations were made in 226 patients: 30 healthy pregnant women, 35 patients with PE, 131 with high-risk PE, 63 at 14-16 weeks pregnant, and 68 who planned their pregnancy. GC rs2282679, CYP2R1 rs2060793, and VDR rs2228570 were genotyped. DNA was isolated from leukocytes by a PCR assay. Vitamin D intake was estimated from the blood level of 25(OH) D by enzyme immunoassay using the BIOMEDICAGRUPPE kits (Germany).

Results. All the women were found to have vitamin D deficiency. In PE and at risk for its development, there was a genotype that did not ensure physiological metabolism of vitamin D.

Conclusion. Prescribing vitamin D at a dose of 4000 IU to women at high risk for PE at the stage of pregravid preparation and during pregnancy provides a blood D vitamin level sufficient for the favorable course of pregnancy and childbirth.

Keywords

pregnancy
vitamin D
gene polymorphism
preeclampsia
pregravid preparation

Преэклампсия (ПЭ) остается одной из актуальных проблем в акушерстве [1, 2] со спорными вопросами патогенеза, профилактики и лечения. Одним из перспективных направлений решения этих задач является изучение роли обеспеченности женщин витамином D.

Дефицит витамина D является общепризнанной пандемией. В настоящее время не менее 30–50% населения планеты имеют низкую обеспеченность витамином D. Согласно современным представлениям, витамин D оказывает влияние на многие физиологические процессы, превращаясь в организме в активные метаболиты [3–6].

В тканях яичников, матки, плаценты и гипофиза обнаружены рецепторы витамина D (VDR) и 1a-гидроксилаза – фермент, превращающий 25(OH)2D3 в биологически активный гормон кальцитриол 1,25-дигидроксивитамин D – 1,25(OH)2D3. Витамин D взаимодействует со специфическими ядерными рецепторами (VDR) и проявляет свои биологические эффекты как стероидный гормон. VDR является белком, который с высокой аффинностью и специфичностью связывает 1α-гидроксилазу и 25(OH)2D3 [7–10], играя значимую роль в развитии плода [11–13], стимуляции выработки инсулина, ангиогенезе и продукции ренина, регуляции артериального давления, иммунотропном и нейропротекторном действии [14, 15].

Ген VDR кодирует ядерный гормональный рецептор, который связывает кальцитриол – активный метаболит витамина D3, регулирует активность генов минерального обмена и секрецию паращитовидного гормона, контролируя, таким образом, гомеостаз кальция и фосфора. Полиморфизм T>C (FokI полиморфизм; Met1Thr, международный код – rs2228570) обусловлен наличием 2-аллельных вариантов, кодирующих в нормальном состоянии аминокислоту метионин (аллель Т), в вариабельном – треонин (аллель С). Подобная нуклеотидная замена, по имеющимся данным, характерна для модулирования генов и изменения их функций [16]. Полиморфизм генов VDR связан с различной обеспеченностью витамином D (табл. 1) [17–21].

В начале 1990-х гг. была высказана мысль о том, что дефицит витамина D в первой половине беременности является фактором риска развития ПЭ. Показано, что дефицит витамина D обусловливает неполноценную инвазию трофобласта, которая, наряду с эндотелиальной дисфункцией, общепризнана как ключевой фактор патогенеза ПЭ [22]. По данным Ших Е.В., Милотова Н.М. [23], активация VDR-рецепторов при достаточном уровне витамина D снижает активность ренин-ангиотензиновой системы, действуя на рецепторы ангиотензина II и минералокортикоидов, и предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции. Витамин D рассматривают как мощный эндокринной супрессор биосинтеза ренина, уровня инсулина в крови и фактор, улучшающий эндотелиально-зависимую вазодилатацию [24], что снижает антикоагулянтную активность и является важным компонентом противовоспалительных иммунных реакций в плаценте [25].

Ключевым фактором в профилактике ПЭ, по мнению Faulkner J. и соавт. [26], Song J. и соавт. [27] и Zhu H. и соавт. [28], является статус витамина D на самых ранних сроках беременности – концентрация 25(OH)D не менее 100 нмоль/л (40 нг/мл) [26]. На очень раннем этапе беременности реализуется связь дефицита витамина D и его способность изменять развитие плаценты и имплантацию эмбрионов [27, 28]. Несмотря на значительные успехи в изучении влияния витамина D на биологические процессы в организме, остаются спорными подходы к выбору доз витамина у беременных, сроков и длительности их назначения [29–32].

Цель исследования – изучить роль полиморфизма генов, участвующих в метаболизме витамина D при ПЭ у женщин с обоснованием оптимальной дозы витамина для снижения риска и тяжести ПЭ.

Материалы и методы

В исследование вошли 226 пациенток: из них 30 женщин с физиологическим течением беременности в 37–40 недель (группа сравнения), 35 – с реализованной ПЭ на тех же сроках, 131 – из группы высокого риска ПЭ (63 беременных на сроке 14–16 недель и 68 женщин, планирующих беременность). У всех пациенток было изучено содержание 25(OH)D в крови иммуноферментным методом – наборы фирмы BIOMEDICAGRUPPE (Германия). Исследования повторяли в динамике через 1 месяц после начала терапии и при родоразрешении. Обеспеченность витамином D оценивалась согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.): норма 30–100 нг/мл, недостаточность 20–30 нг/мл, дефицит менее 20 нг/мл, глубокий дефицит – 10 нг/мл и менее.

Было проведено генотипирование следующих генов: GC rs2282679; CYP2R1 rs2060793; VDR rs2228570. Выделение ДНК проводили из лейкоцитов периферической крови методом фенол-хлороформной экстракции с последующим осаждением 96% этанолом. После высушивания ДНК разводили в дистиллированной воде и использовали в качестве матрицы для постановки полимеразной цепной реакции (ПЦР). Генотипирование осуществляли методом ПЦР в реальном времени с использованием TaqMan зондов согласно протоколу фирмы-производителя (ООО «СибДНК», Новосибирск).

Как было отмечено выше, генотип ТС гена VDR ассоциирован с пониженным уровнем содержания 25-гидроксивитамина D (наиболее распространенной формы этого витамина) в крови. Люди с генотипом СС или ТС по генетическому маркеру могут быть более предрасположенными к низкому уровню содержания витамина D по причине сниженной способности транспорта витамина D в организме. При генотипе TT обеспечивается нормальный уровень витамина D .

Ген GC принадлежит к семейству генов альбумина и кодирует витамин D-связывающий белок. Это многофункциональный белок, он связывается с витамином D и его метаболитами в плазме и транспортирует их к тканям. Люди с генотипом СС или AC по генетическому маркеру rs2282679 могут быть более предрасположенными к низкому уровню содержания витамина D в связи со сниженной способностью транспорта витамина D в крови.

Ген CYP2R1 кодирует фермент (член суперсемейства цитохрома P450) – микросомальную витамин D гидроксилазу, которая преобразует витамин D в активный лиганд к рецептору витамина D. Генотипами полиморфизма rs2060793, определяющими предрасположенность к низкому уровню содержания витамина D, являются варианты СС или CT [16, 33].

Для описания количественных данных, имеющих нормальное распределение, использовали среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (SD), которые были представлены в формате М (SD). Качественные показатели учитывали как в абсолютных, так и в относительных величинах.

Статистическую обработку результатов исследования проводили c помощью пакетов программы Statistica for Windows (версия 6.1). Различия между независимыми группами по количественным параметрам оценивали по t-критерию Cтьюдента. В случае неправильного распределения (отсутствия нормальности распределения и одинаковых дисперсий сравниваемых показателей) либо числа наблюдений в одной из независимых групп менее 30 использовали непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Различия между группами по относительным величинам оценивали по критерию хи-квадрат, если одно из значений было менее 5, применяли точный критерий Фишера. За критический уровень значимости принято значение р=0,05.

Результаты и обсуждение

При обследовании пациенток с развившейся ПЭ (33–36 недель беременности) содержание 25(OH) D в крови в среднем составило 10,3 (0,6) нг/мл, что следует трактовать как глубокий дефицит. У пациенток с физиологическим течением беременности (33–36 недель) содержание 25(OH)D в крови в среднем составило 24,4 (1,2) нг/мл. Проведенный генетический анализ позволил выявить у этих женщин вариации изучаемых генов, обусловливающих дефицит витамина D, причем у женщин с тяжелой степенью ПЭ были обнаружены вариации сочетания всех трех генов, связанных с витамин D-дефицитным состоянием (табл. 2).

Как показал анализ, среди женщин с физиологически протекающей беременностью генотип, обеспечивающий физиологический метаболизм витамина D по гену VDR, – TT обнаружен у 22, по гену CYP2R1 – TT – у 19, по гену GC – АА – у 23. Сочетание генотипов TT-TT-AA генов VDR, CYP2R1 и GC, ассоциированных с наиболее эффективным метаболизмом витамина D, определено у 17 (56,6%) пациенток.

В группе женщин с ПЭ 31 (88,5%) имели различные сочетания генотипов, неспособных обеспечить физиологический метаболизм витамина D. Благоприятный генотип TT по гену VDR установлен у 6 женщин этой группы, генотип TT гена CYP2R1 – у 4, генотип АА гена GC – у 5. Сочетанный полиморфизм этих генов наблюдался у 4 (11,4%) пациенток.

Отдельную группу пациенток, обследование и наблюдение за которыми проводилось на протяжении всей беременности, составили женщины высокого риска развития ПЭ. В эту группу вошли 22 женщины с хронической артериальной гипертензией (АГ), 21 – болезнями мочевой системы, 16 – ожирением (индекс массы тела (ИМТ) >35 кг/м2), 2 – гипертензивными расстройствами в предыдущей беременности, 2 – АФС. При обследовании пациенток на сроках 14–16 недель уровень 25(ОН)D в крови был равен 15,7 (0,6) нг/мл, при этом у беременных с ожирением – 8,4 (1,1) нг/мл, при АФС – 7,9 (1,2) нг/мл, что свидетельствовало о тяжелом дефиците витамина D. Проведенное исследование генов в этой группе показало, что число пациенток с генотипом, не обеспечивающим физиологический метаболизм витамина D, так же как и при развившейся ПЭ, было очень высоким (табл. 3) – у 56 (88,9%) женщин.

Из приведенных данных следует, что генотип TT гена VDR, обеспечивающий нормальный метаболизм витамина D, установлен у 8, генотип TT гена CYP2R1 – у 8, генотип AA гена GC – у 7 и сочетание генотипов – у 7 (11,1%) беременных.

По результатам генотипирования 33 женщинам этой группы был назначен витамин D, 30 – витамин D не получали. У беременных с сочетанием всех благоприятных «гомозигот» (TT-TT-AA) применяли дозу 2000 МЕ в день, при предрасположенности к дефициту витамина D (сочетанный полиморфизм генов VDR, CYP2R и GC, не обеспечивающий физиологический метаболизм витамина D) – 4000 МЕ. Использовали препарат витамина D – Аквадетрим (Акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН», Россия), который содержит максимально эффективную, стабильную и хорошо абсорбируемую в кишечнике форму витамина D в каплях. Препарат хорошо переносился пациентками, побочных эффектов не было отмечено.

Результаты наблюдений за беременными группы высокого риска показали, что обеспеченность витамином D перед родоразрешением у них составила 29,6 (0,6) нг/мл, при этом умеренная ПЭ была диагностирована у 2 (6,1%) из 33 пациенток, тогда как из 30 женщин, не принимавших витамин D, ПЭ развилась у 5 (16,7%): тяжелой степени – у 1 (3,3%), умеренной – у 4 (13,3%). Уровень витамина D в крови не превышал 13,8 (0,6) нг/мл, несмотря на то, что различные поливитаминные комплексы были назначены всем женщинам с момента взятия на учет в женской консультации.

Проведенные наблюдения позволили сделать вывод, что срок 14–16 недель является поздним началом приема витамина, не позволяющим добиться адекватной обеспеченности в крови (не менее 30 нг/мл).

В связи с этим проведена прегравидарная подготовка у 38 женщин с высоким риском ПЭ с учетом результатов полиморфизма генов VDR, CYP2R1, GC. В эту группу вошли 14 пациенток с хронической АГ, 12 – болезнями мочевой системы, 8 – ожирением, 2 – гипертензивными расстройствами в предыдущей беременности, 2 – АФС. Исходная обеспеченность витамином D составила 16,6 (1,2) нг/мл. В группу сравнения вошли 30 пациенток также из группы высокого риска ПЭ, не получавших препараты витамина D. У здоровых пациенток, планирующих беременность, обеспеченность витамином D составила 31,6 (1,2) нг/мл. Результаты генотипирования женщин этой группы представлены в табл. 4.

Результаты исследования вновь подтвердили, что подавляющее большинство женщин – 59 (86,9%) с высоким риском ПЭ вне беременности имеют сочетанный полиморфизм, не обеспечивающий физиологический метаболизм витамина D, остальные (7– 13,1%) имели полиморфизмы с физиологическим эффектом витамина D.

Так же как и в предыдущей группе, витамин D назначался дифференцированно: при генотипе, обеспечивающем физиологический метаболизм витамина D, – 2000 МЕ и с сочетанным генотипом, ассоциированным с низкой обеспеченностью витамином, – 4000 МЕ препарата Аквадетрим. Все они продолжили прием витамина D в назначенной дозе во время беременности. Содержание 25(ОН)D в сыворотке крови на ранних сроках беременности составило 27,5 (1,3) нг/мл, в 27–28 недель– 32,4 (1,4) нг/мл; у не принимавших витамин D – 15,8 (1,3) нг/мл и 15,9 (1,1) нг/мл соответственно (статистическая значимость в обоих случаях р<0,05). На фоне дотации к моменту родоразрешения уровень витамина D в крови вырос до 39,6 (1,2) нг/мл, тогда как в подгруппе сравнения его содержание составило 14,7 (1,4) нг/мл (различия статистически значимы, р<0,05).

Среди 38 женщин, принимавших Аквадетрим с учетом генотипирования с периода прегравидарной подготовки (не менее 2 месяцев), случаев развития ПЭ не зарегистрировано. Осложнения беременности отмечены у 7 (18,4%): ранний токсикоз – у 1, угроза прерывания – у 3, плацентарная недостаточность – у 2, синдром задержки развития плода (СЗРП) – у 1. Роды у 1 пациентки закончились экстренной операцией кесарева сечения (КС) в связи с упорной слабостью родовой деятельности, в плановом порядке операция КС была проведена у 2 – в одном случае показанием явилась миопия высокой степени с периферической хориоретинодистрофией сетчатки, в другом – крупный плод в сочетании с узким тазом 1 степени. Остальные беременные самостоятельно родили в срок с оценкой по шкале Апгар 8–9 баллов и средней кровопотерей в родах 234 (45) мл без учета кровотечения в 1 случае.

Осложнения беременности у пациенток, не принимавших витамин D (30 женщин), развились в 26 (86,6%) случаях: ранний токсикоз – у 2 (6,7%), плацентарная недостаточность – у 16 (53,3%), СЗРП – у 7 (23,3%), ПЭ – у 10 (33,3%), из них у 2 (6,7%) – тяжелая, у 8 (26,6%) – умеренная. Операцией КС завершена беременность у 14 женщин, плановой – у 4 (13,3%), экстренной – у 10 (33,3%). Показаниями к плановой операции явились СЗРП в сочетании с ПЭ. Экстренно оперативно были родоразрешены женщины в связи с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты – 1 (3,3%), упорной слабостью родовой деятельности – 2 (6,7%), угрожающей асфиксией плода – у 2 (6,7%), нарастанием тяжести ПЭ – 5 (16,7%) женщин. Средняя кровопотеря в родах составила 480 (65) мл, оценка по шкале Апгар 5–8 баллов.

В позднем послеродовом периоде отмечались субинволюция матки, эндометрит, анемический синдром – у 7 (23,3%) пациенток.

Оценка состояния новорожденных показала, что назначение витамина D женщинам с периода прегравидарной подготовки и в течение всей беременности с учетом полиморфизма генов, участвующих в метаболизме витамина D, приводит к значительному снижению ранних неонатальных осложнений (табл. 5). Приведенные группы сопоставимы по исходному преморбидному фону.

Как следует из табл. 5, все возможные осложнения в периоде новорожденности статистически значимо снижены у детей, рожденных женщинами с дотацией витамина D с периода прегравидарной подготовки и в течение всей беременности, в отличие от новорожденных из группы риска ПЭ, матери которых не принимали препараты витамина D, но периодически использовали мультивитаминные комплексы.

Проведенные исследования показали, что женщины с высоким риском развития ПЭ (хронической АГ, заболеваниями почек, ожирением, гипертензивными расстройствами во время предыдущей беременности, АФС) и, тем более, с развившейся ПЭ имеют выраженный дефицит витамина D, который генетически детерминирован в подавляющем большинстве (86%) случаев. У этих женщин выявлены полиморфизмы в генах ядерного рецептора витамина D (VDR), микросомальной гидроксилазы, превращающей витамин D3 в активную для рецепторного захвата форму для последующего переноса (CYP2R1 rs2060793), и гена, кодирующего витамин D-связывающий белок (GC rs2282679).

Профилактической дозой препарата витамина D у женщин группы высокого риска развития ПЭ может быть 2000 МЕ при условии определения генотипа, обеспечивающего физиологический метаболизм витамина D (13,1% женщин), в остальных случаях – 4000 МЕ с этапа прегравидарной подготовки. Подобранные дозы препаратов витамина D в зависимости от полиморфизма генов запатентованы (Патент на изобретение РФ №2663593) [32].

Назначение препарата с конца I триместра возможно, так как осложнения беременности развиваются реже, но доза витамина D должна быть не менее 4000 МЕ для достижения оптимального уровня в крови не ниже 40 нг/мл. Меньшая доза не позволяет достичь рекомендуемой обеспеченности витамином. Индивидуально подобранные дозы витамина D c периода прегравидарной подготовки в зависимости от генотипа в 2000 МЕ или 4000 МЕ позволяют предотвратить ПЭ, уменьшить частоту плацентарной недостаточности в 11 раз, СЗРП – в 9 раз, снизить частоту экстренных операций КС в 4 раза.

Заключение

Эффективным препаратом для применения у беременных является препарат Аквадетрим, с хорошей переносимостью и высокой комплаентностью по отзывам женщин, успешно используемый нами в практике на протяжении многих лет.

References

  1. Шувалова М.П., Фролова О.Г., Ратушняк С.С., Гребенник Т.К., Гусева Е.В. Преэклампсия и эклампсия как причина материнской смертности. Акушерство и гинекология. 2014; 8: 81-7. [Shuvalova M.P., Frolova O.G., Ratushnyak S.S., Grebennik T.K., Guseva E.V. Preeclampsia and eclampsia as a cause of maternal mortality. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2014; 8: 81-87. (In Russian)]
  2. Айламазян Э.К., Репина М.А. Комментарии к клиническому протоколу «Гипертензия во время беременности, преэклампсия, эклампсия». Журнал акушерства и женских болезней. 2012; 61(5): 3-9.[Aylamazyan E.K., Repina M.A. Comments on the clinical protocol «Hypertension during pregnancy, preeclampsia, eclampsia». Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2012; 61 (5): 3-9. (In Russian)]
  3. Holick M.F. Medical progress: vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007; 357(3): 266-81. https://doi.org/10.1056/NEJMra070553
  4. Holick M.F. Vitamin D and healht: evolution, biologic, functions, and recommended dietary intakes for vitamin D. Clin. Rev. Bone Miner. Metab. 2009; 7(1): 2-19.
  5. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2011; 90(6): 113-9. [Spirichev V.B. On the biological effects of vitamin D. Pediatrics. 2011; 90 (6): 113-19. (In Russian)]
  6. Денисова Т.Г., Васильева Э.Н., Шамитова Е.Н., Ассанский В.Г. Обеспеченность витамином Д пациенток с преэклампсией. Современные проблемы науки и образования. 2015; 1: 102–103. [Denisova T.G., Vasilyeva E.N., Shamitova E.N., Assansky V.G. Provision of vitamin D in patients with preeclampsia. Modern problems of science and education. 2015; 1: 102–103.(In Russian)]
  7. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005. 152 с.[Schwartz G.Ya.Vitamin D and D-hormone. M.: Anaharsis, 2005. 152 p. (In Russian)]
  8. WHO. Guideline: Vitamin D supplementation in pregnant women. Geneva: World Health Organization, 2012.
  9. Drocourt L., Ourlin J.C., Parcussi J.M. et al. Expression of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 is regulated by the vitamin D receptor pathway in primary human hepatocytes. J. Biol. Chem. 2002; 277 (28): 25125-32.
  10. Бухалко М.А., Скрипченко Н.В., Скрипченко Е.Ю., Имянитов Е.Н.Значение полиморфизма гена рецептора витамина D в патологии человека. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017; 62 (6): 23-28.[Buhalko M.A., Skripchenko N.V., Skripchenko E.Ju., Imjanitov E.N. Znachenie polimorfizma gena receptora vitamina D v patologii cheloveka. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2017; 62 (6): 23-28.
  11. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш., Закирова А.М., Мальцева Л.И., Васильева Э.Н. Роль витамина D в системе мать-плацента-плод. Практическая медицина. 2016; 1: 26-31. [Maltsev S.V., Mansurova G.Sh., Zakirova A.M., Maltseva L.I., Vasilyeva E.N. The role of vitamin D in the mother-placenta-fetus system. Practical medicine. Kazan. 2016; 1 (93): 26-31.(In Russian)]
  12. Bodnar L.M., Platt R.W., Simhan H.N. Early-pregnancy vitamin D deficiency and risk of preterm birth subtypes. Obstet Gynecol. 2015; 125(2): 439-447. https://doi.org/10.1097/AQG.0000000000000621
  13. Bodnar L.M., Klebanoff M.A., Gernand A.D., Platt R.W., Parks W.T., Catov J.M., et al. Maternal vitamin D status and spontaneous preterm birth by placental histology in the US Collaborative Perinatal Project. Am J Epidemiol. 2014; 179(2): 168-176. https://doi.org/10.1093/aje/kwt237
  14. Li Y.C., Qiao G., Uskokovic M., Xiang W., Zheng W., Kong J. Vitamin D: a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system and blood pressure. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004; 89-90:387-392.
  15. Kienreich K., Grübler M., Tomaschitz A., Schmid J., Verheyen N., Rutters F., Dekker J.M., Pilz S. Vitamin D, arterial hypertension & cerebrovascular disease. Indian J. Med. Res. 2013; 137(4): 669-79.
  16. Wang T.-T., Tavera-Mendoza L. E., Laperriere D., Libby E., Burton MacLeod N., Nagai Y., Bourdeau V., Konstorum A., Lallemant B., Zhang R. Large-Scale in Silico and Microarray-Based Identification of Direct 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Target Genes. Molecular Endocrinology. 2005; 19 (11): 2685–2695. https://doi.org/10.1210/me.2005-0106
  17. Wand T.J., Zhand F.J., Richards J.B., Kestenbaum B., van Meurs J.B., Berry D., et al. Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: a genome-wide association study. The Lancet. 2010; 376 (9736): 180-188.
  18. Whitfield G.K., Remus L.S., Jurutka P. W., Zitzer H., Koza A., LDang H.T., Haussler C.A., Galligan M.A., Thatcher M.L., Encinas C., Haussler D.M.R. Functionally relevant polymorphisms in the human nuclear vitamin D receptor geneMolecular and Cellular Endocrinology. 2001. 177(1-2): 145-159.
  19. Dastani Z., Li R., Richards B.. Genetic Regulation of Vitamin D Levels. Calcified Tissue International. 2013; 92 (2): 106–117.
  20. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B., Pols H.A., Van Leeuwen J.P. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 2004; 338 (2): 143-56.
  21. Герасимова Л.И., Денисов М.С., Денисова Т.Г. Генетические аспекты физиологического метаболизма витамина D в функциональной репродуктивной системы. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2016; 18 (9): 1-5. [Gerasimova L.I., Denisov M.S., Denisova T.G. Geneticheskie aspekty fiziologicheskogo metabolizma vitamina D v funkcional’noj reproduktivnoj sistemy. Jelektronnyj nauchno-obrazovatel’nyj vestnik «Zdorov’e i obrazovanie v XXI veke». 2016; 18 (9). (In Russian)]. https://rucont.ru/efd/513319
  22. Мальцева Л.И., Васильева Э.Н., Денисова Т.Г. Витамин D и преэклампсия. Российский вестник акушер-гинеколога. 2016; 1: 79-83. [Mal’ceva L.I., Vasil’eva Je.N., Denisova T.G. Vitamin D i prejeklampsija. Rossijskij vestnik akusher-ginekologa. 2016; 1: 79-83. [In Russian)] doi:10.17116/rosakush201616179-83
  23. Ших Е.В., Милотова Н.М. Роль полиморфизма гена VDR, кодирующего рецептор витамина D, в патогенезе артериальной гипертонии. Биомедицина. 2009; 1: 55-67. [Shih E.V., Milotova N.M. Rol’ polimorfizma gena VDR, kodirujushhego receptor vitamina D, v patogeneze arterial’noj gipertonii. Biomedicina. 2009; 1: 55-67. (In Russian)]
  24. Левицкий С.Н., Первухина О.А., Бебякова Н.А. Роль полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в формировании сердечно-сосудистой патологии. Вестник САФУ. Сер.: «Медико-биологические науки». 2016; 4: 30–39. [Levickij S.N., Pervuhina O.A., Bebjakova N.A. Rol’ polimorfizma genov renin-angiotenzinovoj sistemy v formirovanii serdechno-sosudistoj patologii Vestnik SAFU. Ser.: «Mediko-biologicheskie nauki». 2016; 4: 30–39. (In Russian)]. doi: 10.17238/issn2308-3174.2016.4.30
  25. Liu N.Q., Larner D.P., Yao Q., Chun R.F., Ouyang Y., Zhou R., et al. Vitamin D-deficiency and sex-specific dysregulation of placental inflammation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017; 177: 223-30. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.06.012
  26. Faulkner J.L., Cornelius D.C., Amaral L.M., Harmon A.C., Cunningham M.W. Jr., Darby M.M., et al. Vitamin D supplementation improves pathophysiology in a rat model of preeclampsia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2016; 310: R346-54. doi: 10.1152/ajpregu.00388.2015
  27. Song J., Li Y., An R. Vitamin D restores angiogenic balance and decreases tumor necrosis factor-alpha in a rat model of pre-eclampsia. J Obstet Gynaecol Res. 2017; 43: 42-9. doi: 10.1111/jog.13186
  28. Zhu H., Wagner C., Pan Y., Wang X., Shary J., Hollis B., et al. In Maternal vitamin D supplementation and cord blood genome-wide DNA methylation analysis (abstract). In: Vitamin D Workshop, Boston, MA, March 29–31, 2016, Boston, MA. Available online at: www.vitaminDworkshop.org
  29. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». Союз педиатров России и др. М.: ПедиатрЪ, 2018. 96 с. [Nacional’naja programma «Nedostatochnost’ vitamina D u detej i podrostkov Rossijskoj Federacii: sovremennye podhody k korrekcii». Sojuz pediatrov Rossii [i dr.]. M.: PediatrЪ, 2018. 96 s. (In Russian)]
  30. Мальцева Л.И., Васильева Э.Н. Новые подходы к оценке роли витамина D в репродуктивном здоровье женщины. Практическая медицина, Казань. 2013; 76 (7): 45-52. [Mal’ceva L.I., Vasil’eva Je.N. Novye podhody k ocenke roli vitamina D v reproduktivnom zdorov’e zhenshhiny. Prakticheskaja medicina, Kazan. 2013; 76 (7): 45-52. (In Russian)]
  31. Васильева Э.Н., Денисова Т.Г., Герасимова Л.И., Антипова Н.Н. Новые подходы к профилактике преэклампсии у пациенток группы высокого риска развития преэклампсии в условиях дефицита витамина D. Электронный научный журнал «Современные проблемы науки и образования». 2017; 5: 153. [Vasil’eva Je.N., Denisova T.G., Gerasimova L.I, Antipova N.N. Novye podhody k profilaktike prejeklampsii u pacientok gruppy vysokogo riska razvitija prejeklampsii v uslovijah deficita vitamina D. Jelektronnyj nauchnyj zhurnal «Sovremennye problemy nauki i obrazovanija». 2017; 5: 153. (In Russian)]. eLIBRARY ID: 30457956
  32. Васильева Э.Н., Мальцева Л.И., Денисова Т.Г., Герасимова Л.И. Способ профилактики преэклампсии у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом. Патент на изобретение РФ № 2663593; 19 июля 2018. [Vasil’eva Je.N., Mal’ceva L.I., Denisova T.G., Gerasimova L.I. Sposob profilaktiki prejeklampsii u pacientok s otjagoshhennym akusherskim anamnezom. Patent na izobretenie RF № 2663593; 19 ijulja 2018. (In Russian)]
  33. Майлян Э.А. Влияние генетических полиморфизмов генов системы витамина D на сывороточный уровень 25(ОН)D. Вестник Смоленской государственной академии. 2017; 16 (1): 19-25. [Majljan Je.A. Vlijanie geneticheskih polimorfizmov genov sistemy vitamina D na syvorotochnyj uroven’ 25(ON)D. Vestnik Smolenskoj gosudarstvennoj akademii. 2017; 16 (1): 19-25. (In Russian)]

Received 05.08.2019

Accepted 19.09.2019

About the Authors

Larisa I. Maltseva, MD, professor, professor of the Obstetrics and Gynecology Department Kazan State Medical Academy - Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Tel.: +7(905)3144051. E-mail: laramalc@mail.ru
420012 Russia, Kazan, Mushtari, d. 11.
Elvira Vasilyeva N., PhD, associate professor of the department of Obstetrics and Gynecology at Federal state budgetary educational institution of higher education
«The Chuvash State University named after I.N. Ulyanov». Tel.:+7(8352)48-86-65; E-mail: elnikvas@mail.ru
428000, Cheboksary, Moscow Avenue, 15.
Tamara G. Denisova, MD, professor, Vice-Rector for Research and Informatization of the State Autonomous institution of additional professional education „Postgraduate Doctors’ Training Institute „ of Health Care Ministry of the Chuvash Republic, professor of the department of Obstetrics and Gynecology at Federal state budgetary educational institution of higher education «The Chuvash State University named after I.N. Ulyanov». Tel.: +7(905)1973707. E-mail: tomadenisova@rambler.ru
428000, Cheboksary, Moscow Avenue, 15.
Olga A. Kravtsova, Ph.D. Associate Professor of the Department of Biochemistry, Biotechnology and Pharmacology of the Federal State Autonomous Educational Institution
of Higher Education «Kazan (Volga Region) Federal University». Tel.:+7(917)2937543 E-mail: public.mail@kpfu.ru
420008 Russia, Kazan, ul. Kremlin, 18.

For citation: Maltseva L.I., Vasilyeva E.N., Denisova T.G., Kravtsova O.A.Polymorphism of genes regulating the vitamin D hormonal system, and optimization of vitamin D intake in women with preeclampsia and a high risk for its development
Akusherstvo i Ginekologiya/ Obstetrics and gynecology. 2019; 9: 67-74.(In Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.9.67-74

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.