Therapy for hypotension in extremely low birth weight infants. Choice of optimal tactics

Kryuchko D.S., Ionov O.V., Balashova E.N., Kirtbaya A.R., Krasnova L.A.

Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow
Objective. To compare two therapeutic procedures (volemic saline loading and the use of dopamine without volemic preload) for hypotension in extremely low birth weight (ELBW) infants.
Subject and methods. The investigation included newborn infants with birth weights of less than 1000 g who were recorded to have hypotension. Neonates with congenital malformations and those with obvious signs of hypovolemia and shock were excluded from the investigation. When included into the investigation, all the neonates received adequate respiratory therapy. After randomized, 18 and 21 infants were included into the saline and dopamine groups, respectively. The following indicators, such as the efficacy of an agent in normalizing blood pressure (BP) (achieving the mean BP being equal or greater than that for gestational age per week, diuresis before and after the intervention, 24-hour diuresis, needs of dopamine and its effective dose, weekly cumulative dose, total duration of inotropic support, were thereafter estimated:. Before the intervention and 30 minutes after initiation of therapy, all the newborn infants underwent echocardiography (cardiac output, ejection fraction, fractional shortening, the presence and diameter of patent ductus arteriosus (PDA), heart rate, and blood flow in the anterior cerebral, renal, and superior mesenteric arteries). Acid-base balance and blood lactate concentrations were estimated prior to and following the intervention. The frequency of PDA, bronchopulmonary dysplasia (BPD), necrotizing enterocolitis, periventricular leukomalacia, pre-discharge death, the duration of mechanical ventilation (MV), and the length of intensive care unit (ICU) follow-up were assessed as outcome measures.
Results. Antihypotensive therapy with dopamine and no rapid saline administration showed a high efficiency in normalizing mean BP in the ELBW infants. Dopamine was more effective than a saline bolus in increasing left ventricular ejection fraction while saline was more effective in raising cardiac output, however, without elevating BP. Dopamine and saline were equally effective in normalizing blood flow in the anterior cerebral, mesenteric, and renal arteries. The incidence of severe BPD was significantly higher in the group receiving saline as antihypotensive therapy. The diameter of PDA was also larger in this neonatal group. The patients having a volemic load were significantly longer on MV and needed ICU treatment.
Conclusion. Based on the findings, refusal of volemic loading may be recommended as initial antihypotensive treatment in favor of dopamine infusion in ELBW neonates without clinical signs of shock.

Keywords

newborn infant
extremely low birth weight
hypotension
saline
volume load
dopamine

Системная артериальная гипотензия часто регистрируется в раннем неонатальном периоде у глубоко недоношенных детей, но далеко не всегда сопровождается клиническими признаками шока. Около трети новорожденных с очень низкой массой тела демонстрируют низкое артериальное давление (АД) в первые часы жизни [1]. На основании ряда исследований предполагается причинно-следственная связь между системной гипотензией и рядом тяжелых осложнений, таких как внутрижелудочковые кровоизлияния и неблагоприятные неврологические исходы [2–5].

Стратегии терапии артериальной гипотонии значительно различаются в зависимости от учреждения. Большинство локальных протоколов подразумевает волюм-эспандерную нагрузку в качестве первого шага в терапии артериальной гипотонии. Как правило, с этой целью используется быстрая инфузия физиологического раствора в дозе 10–15 мл/кг [6–8]. Однако большинство новорожденных с гипотензией имеют нормальный или повышенный сердечный выброс на фоне низкого системного сосудистого сопротивления, часто ассоциированного с функционированием гемодинамически значимого открытого артериального протока [1]. У недоношенных новорожденных отсутствует корреляция между уровнем системного кровотока и системным АД [9]. Уровень АД может быть значительно понижен при отсутствии клинических и эхокардиографических признаков гиповолемии.

Отсутствуют убедительные данные о необходимости использовать волемическую нагрузку у недоношенных новорожденных рутинно. При этом если в случае развития шока быстрое проведение волемической нагрузки может спасти жизнь ребенка, то неизвестно, насколько оправданной и безопасной может оказаться избыточная волемическая нагрузка при артериальной гипотонии, не связанной с гиповолемией, при условии функционирования открытого артериального протока.

Известно, что изолированная волемическая нагрузка у новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) менее эффективна в отношении нормализации АД, чем допамин [10]. Кроме того, даже в том случае, когда мы получаем немедленный эффект от объемной нагрузки, мы не можем быть уверены, что АД будет поддерживаться в нормальных пределах продолжительное время, потому что низкое системное сосудистое сопротивление у глубоко недоношенных новорожденных обусловлено, как правило, не гиповолемией, а нарушенной ауторегуляцией сосудистого тонуса. В этом случае более предпочтительным представляется использование допамина.

В 2009 г. опубликован систематический обзор, посвященный сравнению инотропной терапии и объемной нагрузки в снижении смертности и заболеваемости недоношенных новорожденных [5]. В обзор в результате отбора были включены только два исследования более чем десятилетней давности, в которые включались недоношенные дети с артериальной гипотонией с весом менее 1501 г (39 новорожденных) и гестационным возрастом менее 33 нед (24 новорожденных). Допамин был признан более эффективным в отношении коррекции АД, чем объемная нагрузка. Однако обе методики не имели преимуществ в снижении смертности, заболеваемости и влиянии на системный кровоток; при этом в обоих исследованиях в качестве волюм-эспандера использовался альбумин, а в одном из исследований 49% новорожденных вне зависимости от избранной затем тактики до включения в исследование предварительно получили инфузию свежезамороженной плазмы.

Целью нашей работы стало сравнение двух методик терапии артериальной гипотонии у новорожденных с ЭНМТ – волемической нагрузки физиологическим раствором и назначения допамина без предварительной волемической нагрузки.

Материал и методы исследования

Критерии включения: новорожденные с массой тела при рождении менее 1000 г, у которых после трехкратного измерения АД осциллометрическим методом регистрировалась артериальная гипотония. Критерием артериальной гипотонии было значение среднего АД в мм рт. ст. ниже значения гестационного возраста пациента в неделях.

Критерии исключения: новорожденные с врожденными аномалиями развития, а также с очевидными клиническими признаками гиповолемии и шока (объективные признаки кровопотери, нарушенная микроциркуляция, полиорганная недостаточность в сочетании с нарушениями сердечного ритма, неврологическими нарушениями).

На момент включения в исследование все новорожденные получали адекватную респираторную терапию. Рандомизация проводилась путем последовательного включения в исследование. Дети, получившие четный номер, включались в группу «Физиологический раствор», получившие нечетный номер – в группу «Допамин». Группы различались по тактике стартовой терапии. Терапия считалась эффективной после достижения цифр среднего АД, равных или превышающих гестационный возраст в неделях.

В группе «Допамин» новорожденному назначалась инфузия допамина через центральный венозный катетер в дозе 2 мкг/кг/мин с последующим увеличением дозы на 2 мкг/кг/мин каждые 10 мин до достижения эффекта.

В группе «Физиологический раствор» новорожденному вводился физиологический раствор в дозе 10 мл/кг в течение 30 мин. При неэффективности описанной терапии (отсутствие нормализации АД) в терапию добавлялся допамин в дозе 2 мкг/кг/мин с последующим увеличением дозы на 2 мкг/кг/мин каждые 10 мин до достижения эффекта.

В дальнейшем оценивались следующие показатели: эффективность препарата в нормализации АД, диурез до и после вмешательства, суточный диурез, потребность в допамине и его эффективная доза, суммарная доза в течение недели, суммарная продолжительность инотропной поддержки.

Всем новорожденным проводилось эхографическое исследование с цветным допплеровским картированием до вмешательства и через 30 мин после начала терапии. Исследование включало оценку центральной и регионарной гемодинамики. Исследовалась величина сердечного выброса (СВ), фракция выброса, фракция укорочения, наличие и диаметр открытого артериального протока, а также частота сердечных сокращений (ЧСС). Оценка регионарной гемодинамики включала в себя исследование кровотока в передней мозговой и почечной артерии – индекс сосудистой резистентности (Ri), Тamx, пульсативный индекс (Pi), в верхней мезентеральной артерии – индекс сосудистой резистентности (Ri), пульсативный индекс (Pi), конечная диастолическая скорость кровотока (MD).

Путем экспресс-анализа микропробы до и после вмешательства оценивался уровень кислотно-основного состояния (pH) и лактата.

Для исследования различий средних значений показателей в группах использовался непараметрический критерий Манна–Уитни для количественных значений, а также критерии Фишера и χ2 для сравнения количественных значений. При значении р<0,05 отмечаемые различия в средних значениях показателя между сравниваемыми группами считались достоверными. Числовые данные в таблицах указаны по единому принципу – это либо абсолютные числа с указанием процента, либо М±SD, где М – среднее значение, SD – стандартное отклонение.

Таким образом, в исследование был включен 41 новорожденный, соответствовавший критериям включения, 2 из них впоследствии были из исследования исключены вследствие диагностированной при эхокардиографии врожденной аномалии сердца (дефект межжелудочковой перегородки). После рандомизации в группу «Физиологический раствор» были включены 18 новорожденных, в группу «Допамин» – 21 новорожденный (табл. 1).

Результаты исследования

Группы не различались по гестационному возрасту, весу, длине при рождении. Более чем у половины пациентов в качестве основного диагноза фигурировал респираторный дистресс-синдром. Доля пациентов маленького веса по отношению к гестационному возрасту также достоверно не отличалась в обеих группах.

Нормализация АД через 30 мин от начала терапии, оцениваемая как достижение цифр среднего АД, равных или превышающих гестационный возраст в неделях, отмечена у всех пациентов группы «Допамин» и у 61,2% пациентов группы «Физиологический раствор».

При сравнении двух методик терапии артериальной гипотонии выяснилось, что суммарная доза допамина, средняя продолжительность инотропной поддержки и суточный диурез достоверно не различались. Однако было отмечено, что новорожденным с ЭНМТ, получившим предварительно физиологический раствор, требовалась более высокая доза допамина, чем тем новорожденным, которые сразу с целью терапии артериальной гипотонии получили допамин (табл. 2).

Как видно из данных, представленных в табл. 3, значительное увеличение СВ было отмечено в группе «Физиологический раствор», что, однако, не сопровождалось таким же значимым увеличением АД. В то же время фракция выброса, характеризующая насосную функцию сердца, значительно улучшилась в группе «Допамин», где отмечена более высокая эффективность подъема АД. Влияние на улучшение регионарного кровотока было в целом идентичны в обеих группах. Отмечено достоверное снижение Ri в обеих группах. Значимых изменений ЧСС после проводимой терапии не отмечено в обеих группах.

Увеличение диуреза, который регистрировался в течение 3 ч после начала инфузии препарата, было отмечено как после применения допамина, так и после инфузии физиологического раствора. В группе «Физиологический раствор» диурез увеличился с 0,84±0,35 до 2,52±1,2 мл/кг/ч (р?0,0001), в группе «Допамин» соответственно с 0,6±0,08 до 2,5±1,4мл/кг/ч (р?0,0001).

При использовании обеих методик терапии отмечалось повышение уровня рН крови, однако следует отметить, что кислотно-основное состояние не было значимо нарушено до начала терапии. В группе «Допамин» рН увеличился с 7,29±0,09 до 7,35±0,09 (р=0,037), в группе «Физиологический раствор» с 7,32±0,46 до 7,46±0,04 (р?0,0001). В то же время в обеих группах пациентов отмечалось исходное увеличение уровня лактата на фоне артериальной гипотонии, значимое его снижение отмечено только в группе «Допамин» – с 3,0±0,68 до 1,3±0,14 ммоль/л (р?0,0001). В группе «Физиологический раствор» уровень лактата остался неизменным – 3,47±0,74 ммоль/л до инфузии и 3,6±1,3 ммоль/л после инфузии (р=0,715).

В качестве исходов оценивалась частота открытого артериального протока, бронхолегочной дисплазии, некротизирующего энтероколита, перивентрикулярной лейкомаляции, смертность до выписки из стационара, продолжительность искусственной вентиляции легких и продолжительность наблюдения в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Бронхолегочная дисплазия оценивалась по потребности в дополнительной дотации кислорода и/или респираторной терапии в возрасте 28 дней жизни (легкая степень) и в возрасте 36 недель постконцептуального возраста (тяжелая степень) (табл. 4).

Частота регистрации открытого артериального протока не имела различий в обеих группах, но диаметр артериального протока был значительно больше в группе «Физиологический раствор», что косвенно может свидетельствовать о перегрузке жидкостью. Частота некротизирующего энтероколита, перивентрикулярной лейкомаляции и легкой степени бронхолегочной дисплазии не имели достоверных различий между группами, но в то же время тяжелая степень отмечена только среди пациентов, которым терапия артериальной гипотонии проводилась болюсом физиологического раствора. Продолжительность искусственной вентиляции легких и, соответственно, продолжительность лечения в условиях отделения интенсивной терапии и реанимации новорожденных была достоверно выше в группе «Физиологический раствор».

Обсуждение

В группе новорожденных с ЭНМТ методика терапии артериальной гипотонии с помощью допамина без использования быстрого введения физиологического раствора показала большую эффективность в нормализации среднего АД.

Эффективная доза допамина (минимально необходимая для нормализации АД) оказалась достоверно выше у новорожденных, которые предварительно получили инфузию физиологического раствора, в отличие от пациентов, которым терапия гипотонии была начата сразу с введения допамина.

Допамин более, чем болюс физиологического раствора, эффективен в повышении фракции выброса, в то время как физиологический раствор эффективнее в увеличении СВ, что не приводит, однако, к более эффективному повышению АД. Объяснением этому может служить тот факт, что собственно гиповолемия является редкой причиной снижения АД у детей с ЭНМТ, в отличие от снижения сократительной способности миокарда и сосудистого тонуса. Жидкостная нагрузка не приводит у большинства новорожденных с ЭНМТ к улучшению сократимости миокарда и повышению сосудистого тонуса в силу незрелости ауторегуляторных механизмов. С другой стороны, избыточное введение жидкости может способствовать увеличению диаметра открытого артериального протока, что также может стать причиной персистирования артериальной гипотонии.

Допамин и физиологический раствор одинаково эффективны в нормализации кровотока в передней мозговой, мезентериальной и почечной артериях.

Частота возникновения тяжелой степени бронхолегочной дисплазии была достоверно выше в группе, получившей физиологический раствор в качестве терапии артериальной гипотонии. Диаметр открытого артериального протока также был больше у новорожденных из этой группы. Такие пациенты дольше находились на искусственной вентиляции легких и наблюдались в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.

Терапия артериальной гипотонии в большей части протоколов является унифицированной и не учитывает особенности детей с ЭНМТ. В то же время значительная частота снижения АД у детей с ЭНМТ в отсутствие признаков шока требует пересмотра подходов к этому состоянию в сторону большей индивидуализации. Избыточная волемическая нагрузка в отсутствие гиповолемии и на фоне функционирования артериального протока приводит к ухудшению исходов и усугублению дыхательной недостаточности.

Таким образом, на основании полученных данных мы рекомендуем отказаться от использования волемической нагрузки в качестве стартового препарата терапии артериальной гипотонии у новорожденных с ЭНМТ без очевидных признаков шока в пользу использования инфузии допамина.

References

  1. Subhedar N.V. Treatment of hypotension in newborns. Semin. Neonatol. 2003; 8(6): 413–23.
  2. Dempsy E.M., Barrington K.J. Evaluation and treatment of hypotension in the preterm infant. Clin. Perinatol. 2009; 36(1): 75–85.
  3. Schmaltz C. Hypotension and shock in the preterm neonate. Adv. Neonatal Care. 2009; 9(4): 156–62.
  4. Pellicer A., Bravo M.C., Madero R., Salas S., Quero J., Cabañas F. Early systemic hypotension and vasopressor support in low birth weight infants: impact on neurodevelopment. Pediatrics. 2009; 123(5): 1369–76.
  5. Osborn D.A., Evans N.J. Early volume expansion versus inotrope for prevention of morbidity and mortality in very preterm infants (Review). Cochrane Database Syst. Rev. 2001; (2): CD002056.
  6. Noori S., Seri I. Neonatal blood pressure support: the use of inotropes, lusitropes, and other vasopressor agents. Clin. Perinatol. 2012; 39(1): 221–38.
  7. Evans J.R., Lou Short B., Van Meurs K., Cheryl Sachs H. Cardiovascular support in preterm infants. Clin. Ther. 2006; 28(9): 1366–84.
  8. Dempsey E.M., Barrington K.J. Treating hypotension in the preterm infant: when and with what: a critical and systematic review. J. Perinatol. 2007; 27: 469–78.
  9. Osborn D.A., Evans N., Kluckow M. Clinical detection of low upper body blood flow in very premature infants using blood pressure, capillary refill time, and central-peripheral temperature difference. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2004; 89: F168–73.
  10. Evans N. Volume expansion during neonatal intensive care: do we know what we are doing? Semin. Neonatol. 2003; 8(4): 315–23.

About the Authors

Kryuchko Daria Sergeevna, MD, PhD, Senior researcher of Federal State Institution “Research Center for Obstetrics, Gynaecology and Perinatology” Ministry of Healthcare RF, Neonatal Intensive Care Unit. Address: 117815, Oparina str., 4. Moscow Russia. Tel. +7 910 4795369. E-mail: krdarya@gmail.com
Ionov O., Ph.D., MD head of the intensive care and neonatal intensive care department of neonatology and pediatrics, Federal State Budget Institution "Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology" Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Address: 117815, Oparina str., 4. Moscow Russia, Office tel. +7 495 4382277, E-mail: Dr.ionov@ hotmail.com
Balashova Ekaterina Nikolayevna, MD, PhD, chief of clinician of the neonatal intensive care unit , Federal State Budget Institution "Research Center for Obstetrics, Gynaecology and Perinatology" Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Address: 117815, Oparina str., 4. Moscow Russia, Office tel. +7 495 4382277, E-mail: katbal99@gmail.com
Kirtbaya Anna Revazievna, MD, PhD, chief of clinician of the neonatal intensive care unit , Federal State Budget Institution "Research Center for Obstetrics, Gynaecology and Perinatology" Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Address: 117815, Oparina str., 4. Moscow Russia, Office tel. +7 495 4382277, E-mail: kar13@mail.ru
Krasnova Larisa Alexandrovna, MD, Federal State Institution “Research Center for Obstetrics, Gynaecology and Perinatology” Ministry of Healthcare RF, Neonatal Intensive Care Unit. Address: 117815, Oparina str., 4. Moscow Russia. Tel. +7 916 1501434. E-mail: larisa.krasnova.66@inbox.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.