Эволюционные тренды комбинированной гормональной контрацепции
Более чем за полувековую историю применения гормональной контрацепции в мире накоплен огромный опыт использования эстроген-гестагенных пилюль. Комбинированная оральная контрацепция (КОК), несмотря на разнообразие противозачаточных технологий и вариантов гормон-содержащих препаратов, завоевала популярность у женщин разных стран и является самым часто выбираемым методом предохранения от нежелательной беременности. D.J. Hooper (2010) [1] приводит результаты добровольного анкетирования 5120 женщин репродуктивного возраста 18–44 лет (средний возраст 31 год), использовавших гормональную контрацепцию, из 8 стран мира (США, Франция, Германия, Испания, Италия, Бразилия, Австралия, Россия). Среди участниц исследования 70% женщин выбрали комбинированные противозачаточные таблетки. В других крупных исследованиях (S.O. Skouby, 2010, C. Egarter и соавт., 2013) приведены сходные данные в отношении женщин европейской популяции: КОК – наиболее широко используемый метод контрацепции [2, 3]. В Российской Федерации, по данным Минздрава РФ (2017) [4], гормональную контрацепцию используют 13,1% женщин фертильного возраста; статистических данных о том, какая часть из них использует КОК, не представлено. В то же время, по результатам приведенных выше исследований, где участвовала Россия [1, 3], большинство российских женщин предпочитают комбинированые оральные контрацепцивы.
У всех без исключения комбинированных контрацептивов сохраняется основный принцип противозачаточного действия: обратимое тормозящее действие на центральные отделы регуляции циклической активности репродуктивной системы (гипоталамус и гипофиз) и вследствие этого подавление овуляции. Однако с точки зрения состава и режимов использования КОК существенно эволюционировали.
Эстрогенный компонент противозачаточных пилюль претерпел значительные изменения. В настоящее время контрацептивные таблетки содержат в комбинации с различными прогестагенами этинилэстрадиол (ЭЭ) (большинство препаратов), или эстрогены, биоидентичные эндогенным (17β-эстрадиол (Е2), эстрадиола валерат (ЭВ)). Произошло последовательное снижение суточной дозы этинилэстрадиола. Вместо высокодозированных гормональных противозачаточных таблеток в настоящее время в мире зарегистрированы низкодозированные паттерны: современные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) содержат ЭЭ в дозе не более 35 мкг в сутки (35, 30, 20, 15, 10 мкг). При сохранении достаточных положительных эстроген-обусловленных эффектов (усиление синтеза апобелков, входящих в состав молекул липопротеидов высокой плотности (антиатерогенный эффект); протективное влияние на соединительную ткань, являющуюся компонентом различных слизистых оболочек, сосудистой стенки, суставов, кожи и др.; положительное влияние на психоэмоциональную сферу и др.) уменьшение дозирования ЭЭ позволило повысить безопасность применения КОК. Снижение ежедневного влияния ЭЭ ослабило эстроген-зависимое повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и влияние на систему гемостаза. В руководстве Комитета по практике Американского общества репродуктивной медицины (2016) [5] представлены результаты анализа крупных исследований за несколько десятилетий и сделаны выводы: есть достоверные доказательства, что комбинированные оральные контрацептивы, содержащие 50 мкг ЭЭ, имеют более высокий риск тромбоза, чем лекарственные формы, в которых дозировка ЭЭ ниже 50 мкг (класс Б).
Существенные изменения коснулись прогестагенового компонента комбинированных контрацептивов (КК). Продолжает быть актуальным использование прогестина II поколения, производного 19-нортестостерона – левоноргестрела (ЛНГ), имеющего почти полувековую историю применения. ЛНГ остается во всех клинических испытаниях золотым стандартом для сравнительного анализа вновь создающихся комбинированных контрацептивов. ЛНГ – прекрасно изученный прогестаген с доказанным удовлетворительным профилем безопасности и хорошей переносимостью. Молекула ЛНГ имеет некоторую антиэстрогенную и относительную андрогенную активность, однако клинические исследования указывают на отсутствие клинически значимых побочных эффектов [6]. Биодоступность ЛНГ при оральном приеме в комбинации с ЭЭ составляет практически 100% из-за отсутствия эффекта первичного метаболизма в печени [7]. ЛНГ обладает высокой гестагенной активностью, в составе КОК с ЭЭ надежно подавляет пик лютеинизирующего гормона, что является главным компонентом действия комбинированных контрацептивов, приводящим к блокаде овуляции. В настоящее время вновь подтверждены важнейшие данные в отношении безопасности применения низкодозированных КОК с ЛНГ: для левоноргестрела определены наименьшие риски развития тромбоэмболических осложнений [5, 8].
Молекулы других гестагенов, прогестинов третьего поколения – дезогестрела (ДЗГ) и гестодена (ГД) – были созданы с целью повышения индекса селективности для уменьшения андрогенной активности по сравнению с прогестинами второго поколения. Норгестимат технически относится к прогестинам третьего поколения; однако его биологическая активность опосредуется главным образом за счет ЛНГ [5]. Гестагеном четвертого поколения является дроспиренон (ДРП), производное спиронолактона, обладающее антиандрогенной и антиминералкортикоидной активностью [9].
В настоящее время для комбинированной контрацепции разработаны различные варианты введения, в том числе таблетки, трансдермальные пластыри и вагинальные кольца. Но, как было сказано выше, большинство женщин по-прежнему отдают предпочтение гормональным противозачаточным пилюлям.
Эволюционным трендом комбинированной контрацепции является создание новых режимом применения противозачаточных средств. На первых этапах использования КОК, помимо надежной контрацепции и максимально возможной безопасности, стояла задача обеспечить приемлемость препаратов для пользователей с точки зрения психологического комфорта в отношении регулярных ежемесячных менструальноподобных кровотечений. Поэтому традиционные режимы применения КОК включают 21 день приема «активных» (гормон-содержащих) таблеток и 7 дней безгормонального промежутка. Создание этих режимов обусловлено исключительно задачей сохранить привычный женщинам ритм менструальных кровотечений, сопоставимый с естественным менструальным циклом. Никакого медицинского обоснования для 7-дневных безгормональных интервалов нет [10]. В течение 7-дневного перерыва при использовании КК активизируется фолликулогенез, и даже может произойти спорадическая овуляция; кроме того, за счет собственного синтеза эстрогенов в яичниках мoгут появляться различные симптомы, такие как головные боли, вздутие живота, тазовые боли, и др. [9, 10]. Для уменьшения этих нежелательных явлений в дальнейшем появилось несколько вариантов циклических режимов применения КОК, которые в целом поддерживают 28-дневный «условный менструальный цикл», но имеют меньшее число безгормональных дней (24/4 и 26/2). Эти режимы КОК минимизировали дискомфорт возможных межгормональных симптомов и уменьшили менструальную кровопотерю у большинства женщин. Вместе с тем признается, что ежемесячные кровотечения не являются необходимыми и часто приносят неудобства.
Стратегия сведения менструальноподобных кровотечений к минимуму привела к созданию расширенных режимов применения КОК (гибких и фиксированных). Один из препаратов, зарегистрированный в России для пролонгированного приема – КОК 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мг дроспиренона (ДРСП). Он предлагает возможность самой женщине выбирать время наступления менструальноподобного кровотечения. Однако, чтобы корректно использовать препарат, необходимо получить понятную профессиональную консультацию с объяснением всех нюансов; кроме того женщине необходимо приобрести специальное устройство-дозатор, которое «контролирует» правильность приема средства. Почти 2-годичное применение в России КОК 20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРП с зарегистрированным гибким пролонгированным режимом не привело к увеличению числа женщин, приверженных этому препарату; последний в настоящее время практически не представлен в аптечной сети.
Ряд женщин применяют различные комбинированные гормональные контрацептивы, исходно предназначенные для циклического режима, в пролонгированном режиме (то есть самостоятельно ликвидируют безгормональный интервал). Но эти режимы в подавляющем большинстве случаев не зарегистрированы в инструкциях, или описана возможность применения 2 упаковок подряд. Не все «циклические» КОК будут хорошо переноситься в пролонгированном режиме из-за особенностей фармакокинетики и возможных побочных эффектов.
КОК, специально созданный для приема в фиксированном пролонгированном режиме (84 табл. 100 мкг ЛНГ + 20 мкг ЭЭ, 7 табл. 10 мкг ЭЭ) с простой и понятной инструкцией по применению без дополнительных устройств, впервые появился в России в 2017 году.
Расширенный фиксированный режим комбинированной гормональной контрацепции
Естественный менструальный цикл (двухфазный, овуляторный, с полноценным фолликулогенезом и полноценной лютеиновой фазой, а также с полноценной фазовой трансформацией эндометрия), являющийся сутью циклического функционирования всех уровней репродуктивной системы, является неотъемлемой характеристикой женского организма, находящегося в периоде возможной реализации репродуктивной функции. Ежемесячные менструальные кровотечения свидетельствуют об отсутствии грубых анатомических дефектов (аплазии матки, нарушений условий для оттока менструальной крови), циклической активности яичников и содружественного ответа эндометрия. Кроме того, наличие менструального кровотечения «сигнализируют» об отсутствии беременности.
В последние два десятилетия в исследованиях специалистов различного профиля накоплено достаточно данных о патофизиологических аспектах, казалось бы, физиологического менструального цикла. Снижение уровня прогестерона при «угасании» желтого тела яичника является главным сигналом (триггером), который «запускает» все механизмы деградации/отторжения и параллельно процессы последующей репарации функционального слоя эндометрия. В целом, данные процессы в эндометрии можно охарактеризовать как гипоксию и воспаление.
Ряд факторов – резкое снижение уровня прогестерона, повышение уровня циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и простагландинов F2α (ПГ F2α), сужение спиральных артериол и гипоксия, увеличивают образование сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), являющегося главным регулятором процесса последующей репарации ткани эндометрия [11]. Повышение образования металлопротеиназ (ММП-з) – важный начальный элемент менструации, направленный на разрушение коллагена и внеклеточного матрикса эндометрия (десквамация). Нарушение этих сложных и взаимосвязанных механизмов паракринно/аутокринного взаимодействия между отдельными веществами, участвующими в «менструальном процессе», может приводить к развитию меноррагии и/или дисменореи.
Дисменорея, риск возникновения которой при длительных менструациях двукратно возрастает, в свою очередь коррелирует с такими системными проявлениями со стороны центральной нервной системы, как слабость, тошнота, снижение энергии, головная боль, лабильное настроение, раздражительность и депрессия. Чем выше уровень цитокинов (локальный в эндометрии и системный в кровотоке), тем интенсивнее боли и симптомы сниженного настроения/депрессии. Проведенные исследования и мета-анализы показали, что повышение в плазме уровня туморонекротического фактора- (ТНФ-), интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-6, С-реактивного белка четко коррелируют с депрессией [12–14].
Ретроградный заброс менструальной крови (всегда есть при любом объеме менструальной кровопотери) и имплантация эндометриоидной ткани на поверхности яичника, на брюшине и так далее рассматривается как один из возможных механизмов развития эндометриомы яичника, других форм эндометриоза. В связи с этим «выключение» менструации снижает вероятность развития эндометриоза.
Выявлена зависимость между числом овуляций и мутацией туморосупрессивного гена p-53, вовлеченного в механизмы канцерогенеза. В предовуляторный период в фолликуле повышается содержание множества провоспалительных факторов, в том числе ЦОГ-2 и простагландинов, участвующих в механизмах разрыва фолликула в момент овуляции. Воспаление приводит к нарушению функции клетки, оксидативному стрессу, может сыграть роль мутагенного фактора и стать одним из патофизиологических звеньев развития рака яичников. КОК, предотвращающие овуляцию, обладают онкопротективным эффектом в отношении рака яичников [15]. Использование комбинированных контрацептивных пилюль значительно снижает риск развития рака яичников даже у носителей мутаций BRCA 1, 2 [16].
Таким образом, естественный менструальный цикл с ежемесячными овуляциями и менструациями является скорее патофизиологическим явлением. В своем естестве женщина должна иметь овуляцию для зачатия и большую часть репродуктивного периода быть беременной и кормящей, то есть без овуляции и менструации.
Использование комбинированных контрацептивов для предохранения от беременности (при отсутствии репродуктивных планов в настоящий момент и на какой-то период времени), являясь, безусловно, внешним вмешательством в жизнедеятельность женского организма, создает состояние «контролируемой ановуляции», что является более физиологичным, чем ежемесячные циклические процессы в репродуктивной системе. Необходимые эстрогенные эффекты, уравновешенные прогестагеновыми, обеспечиваются за счет поступления половых стероидов в составе комбинированного контрацептива. Менструальные кровотечения, как «сигнал» отсутствия беременности, становятся неактуальными в виду высокой эффективности КОК при соблюдении режима их использования.
Новые фиксированные пролонгированные режимы разработаны для резкого сокращения или ликвидации безгормональных промежутков, минимизации числа менструальноподобных кровотечений или исключения их вовсе [10]. Даже при отличном здоровье и отсутствии дискомфорта во время менструальных кровотечений ликвидация патофизиологических аспектов менструаций является положительной и понятной задачей. Если же женщина отмечает дисменорею, обильную менструальную кровопотерю, усиление болевого синдрома при эндометриозе, нежелательные симптомы в безгормональный интервал (головная боль, усталость, изменения настроения, вздутие живота, др.) использование фиксированного пролонгированного режима КОК является необходимым с терапевтической точки зрения.
Комбинированный оральный контрацептив – 84 табл. 100 мкг ЛНГ + 20 мкг ЭЭ, 7 таб. 10 мкг ЭЭ) – единственный в России, с зарегистрированным фиксированным пролонгированным режимом применения таблеток непрерывно в течение 91 дня. При этом 84 таблетки являются комбинированными, а 7 таблеток представляют собой пилюли, содержащие по 10 мкг этинилэстрадиола. Таким образом, абслютного безгормонального промежутка нет вообще. В так называемый модифицированный интервал ежедневное использование 10 мкг ЭЭ приводит к снижению уровня фолликулостимулирующего гормона, что, в свою очередь, способствует усилению подавления фолликулогенеза в яичниках и минимизации риска пропуска овуляции в безгормональный интервал [17, 18]. Уменьшение синтеза эндогенного эстрадиола в 7-дневный отрезок времени эмиссии низких доз этинилэстрадиола может уменьшить количество эстроген-зависимых дискомфортных проявлений, таких как нагрубание молочных желез, тошнота, отеки, др.
Важнейшим преимуществом КОК с фиксированным пролонгированным режимом 84+7 является уменьшение количества менструальноподобных кровотечений всего до 4 раз в год. Данное обстоятельство крайне важно для женщин с обильной менструальной кровопотерей, постгеморрагической хронической анемией, дисменореей, так как резкое уменьшение или даже ликвидация менструаций имеет существенный терапевтический эффект. Кроме того, желание значительно сократить число менструаций может быть активным запросом женщины.
Менструальноподобное кровотечение при использовании КОК 84+7 в модифицированный 7-дневный интервал с применением низких доз ЭЭ (при отсутствии приема комбинированных таблеток препарата) происходит из-за того, что прогестиновое влияние на эндометрий в этот период отсутствует, а влияние этинилэстрадиола снижается за счет уменьшения суточной дозы. Менструальное кровотечение при этом, как правило, скудное, иногда – умеренное. Во время использования эстроген-гестагенных пилюль в ряде случаев возможны незапланированные кровотечения/кровомазания, которые уменьшались с 5 дней во время первого наблюдательного периода до 1 дня во время 2-го цикла наблюдения. Во время 3-го и 4-го периодов наблюдения незапланированных кровотечений не было. О кровомазании сообщали чаще, однако количество дней с кровомазанием уменьшилось с 10 в первом «цикле» до 3 дней к 4-му циклу наблюдения [17, 19, 20]. В Кокрановском обзоре, в котором проведено сравнение расширенного и обычного циклического режимов использования КОК [21], представлены данные о том, что в большинстве клинических испытаний не было различий по числу эпизодов незапланированных кровотечений/кровомазаний; в некоторых исследованиях были указания на меньшее количество моментов незапланированных кровотечений/кровомазаний при расширенном/непрерывном режиме использования КОК в сравнении с обычным циклическим.
В тех случаях, когда у женщин есть тяжелые маточные кровотечения, пролонгированный фиксированный режим, помимо контрацепции, обеспечивает более выраженный терапевтический эффект, чем обычный циклический режим применения КОК. По данным исследования в США, включавшего 260 (6,7%) женщин, использовавших расширенный режим КОК, и 3616 (93,3%) женщин, использовавших КОК с ежемесячным режимом, в случае пролонгированного фиксированного режима пациентки сообщали о значительно более высокой степени удовлетворенности лечения (P=0,001) и приверженности (P=0,04), а также уменьшении тяжелого маточного кровотечения (P=0,029) [22]. Это реальное обсервационное исследование поддерживает расширенный режим КОК как ценный вариант лечения с высокой удовлетворенностью, высокой приверженностью и существенным уменьшением тяжелого менструального кровотечения.
Эффективность КОК в пролонгированном режиме сопоставима с эффективностью КОК в обычном циклическом режиме [10, 20, 21]. Изначально предполагалось, что пролонгированный режим будет обеспечивать 100% эффективность из-за меньшего риска пропуска овуляции, но в реальности эффективность КОК зависит не только от состава, но и от правильности приема таблеток.
Несмотря на озабоченность некоторых женщин и клиницистов в отношении возврата фертильности после использования гормональных контрацептивов, которые подавляют менструации, рождаемость быстро возвращается после отмены расширенного режима КОК [23, 24].
Некоторые аспекты консультирования женщин в отношении пролонгированного фиксированного режима использования КОК
При любом варианте режима применения КОК важно обеспечить безопасность данного метода предохранения от нежелательной беременности. Безопасность применения комбинированных проивозачаточных средств достигается в результате точной оценки личного и семейного анамнезов женщины, ее соматического и гинекологического здоровья, выбора оптимального объема обследования.
Для достижения приверженности методу предохранения от нежелательной беременности и режиму использования метода огромное значение приобретает выяснение и учет предпочтений конкретной женщины. До настоящего времени для ряда женщин актуальны мифы, определяющие значимость менструального кровотечения, которое связывают с необходимостью «очистки» организма или поддержания фертильности. Однако предоставление пациенткам современной понятной информации о том, что в необходимости ежемесячной менструации нет никакого научного обоснования, многие из них полностью меняют свое представление о ней и начинают руководствоваться только соображениями удобства. Периодическая отсрочка менструации по немедицинским причинам, например, вызванная праздниками, спортивными состязаниями или другими важными событиями, все более популярна. Подобная картина прослеживается в отношении женщин к менструациям в крупных исследованиях США и Европы [25]. Средняя желаемая частота менструаций у большинства женщин во всех опросах – 1 раз в 3 месяца. Многие женщины предпочитают обходиться вовсе без ежемесячных кровотечений. Сексуально-активные женщины репродуктивного возраста, даже без менструальнозависимых симптомов, отмечали большую свободу и комфорт в ежедневной деятельности при минимизации или даже отсутствии менструальных кровотечений.
В России гораздо меньше женщин, которые готовы активно высказывать свою потребность в отношении уменьшения числа менструаций. Тем не менее, образованные, работающие, социально и сексуально активные женщины, имеющие увлечения, ведущие достаточно активный образ жизни все чаще задают вопросы о возможности регулировать частоту менструаций. Выяснить такого рода потребность пациентки – задача врача. Если этого не сделать, женщина в скором времени нередко прекращают прием препарата. Таким образом, она вновь попадет в группу риска незапланированной беременности и/или не получит лечебного эффекта (если от контрацептива ожидают терапевтического воздействия).
Очень важно предоставить пациентке полную информацию о методах контрацепции, и, в частности, о возможности использовать фиксированный расширенный режим комбинированной контрацепции (препарат 84 табл. 100 мкг ЛНГ + 20 мкг ЭЭ, 7 таб. 10 мкг ЭЭ). В случае наличия определенных диагнозов или состояний, которые обсуждались выше, акушер-гинеколог должен активно рекомендовать пролонгированный режим КОК с модифицированным интервалом. На качество и информативность консультирования не должны влиять личный опыт и предпочтения врача, что, к сожалению, встречается.
Важно обладать информацией (и донести ее до пациентки) о том, что у пользователей расширенных схем КОК не выявлено повышенного риска развития рака молочной железы, бесплодия или тромбоза в сравнении с обычными 28-дневными схемами [26].
Использование расширенных режимов КОК уменьшает число запланированных эпизоды менструальных кровотечений до четырех раз в год. Нерегулярные, незапланированные кровотечения или кровомазания могут возникать в начальных циклах применения пролонгированного режима. Однако, несмотря на дискомфорт, эти кровомазания/кровотечения не являются поводом для беспокойства, не требуют медикаментозных воздействий. Требуется лишь тщательно проконсультировать пациентку, указав ей на отсутствие рисков для здоровья и необходимость определенного терпения, так как незапланированные кровотечения/кровомазания почти всегда уменьшаются или проходят после 1-го трехмесячного периода применения КОК для фиксированного пролонгированного режима.
Заключение
Значительный объем доказательств подтверждает эффективность, безопасность, удобство и клинические преимущества КОК расширенного режима. Однако многие женщины не знают о наличии или преимуществах расширенных схем. Другие женщины могут иметь неправильные представления о необходимости ежемесячного кровотечения или безопасности пролонгированного режима применения КОК. Следовательно, женщинам, которые выразили желание использовать КОК, следует предоставить возможность выбрать предпочтительную для них частоту менструальноподобных кровотечений. Улучшение осведомленности и расширение возможностей выбора в результате консультировании может помочь удовлетворить индивидуальные потребности пациенток.
