В клинических рекомендациях МЗ РФ 2020 г. подчеркнуто: «Учитывая многоликость клинических симптомов: циклические и хронические боли, бесплодие, аномальные маточные кровотечения, нарушение функции соседних органов и другие жалобы, снижающие качество жизни, в том числе психоэмоциональный статус у женщин преимущественно репродуктивного возраста, эндометриоз остается одним из самых социально и демографически значимых заболеваний, требующих мультидисциплинарного подхода» [1]. Поливалентный подход к лечению этого широко распространенного заболевания отмечается и в гинекологии: медикаментозное (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), прогестины, гормональные контрацептивы, ингибиторы ароматазы, модуляторы рецепторов прогестерона); хирургическое (преимущественно эндоскопическое). При этом хирургический и медикаментозный методы лечения не должны противопоставляться. Преимущества и недостатки каждого метода должны быть тщательно взвешены до начала лечения с учетом индивидуальных особенностей пациентки. Это позволит свести к минимуму отрицательные результаты и, напротив, максимально достичь положительных исходов [1]. В настоящее время эндометриоз относят к «упущенным» заболеваниям, поскольку на диагностику заболевания уходят годы. Поэтому определено, что успешная борьба с наиболее распространенными ранними клиническими проявлениями эндометриоза, а именно с синдромом EAPP (endometriosis associated pelvic pain) – хроническая тазовая боль, диспареуния и дисменорея, перспективна для систем здравоохранения в отношении торможения прогрессирования заболевания, редукции абсентизма, фрустраций и потенциальных депрессий таких пациенток [2, 3]. То есть необходимы своевременная диагностика и лечение. В клинических рекомендациях МЗ РФ 2020 г. выделены симптомы, при которых следует заподозрить эндометриоз у молодых женщин до 17 лет: при хронической тазовой боли, дисменорее, негативно влияющей на качество жизни и повседневную активность, боли, появляющейся во время и/или после полового акта, боли в кишечнике, запорах или поносах, тенезмах, боли при мочеиспускании, появлении крови в моче во время менструации, при бесплодии в сочетании с 1 или более симптомами, при обильных менструальных кровотечениях, посткоитальных кровотечениях, при дисменорее и/или диспареунии, симптомы которой не исчезают или слабо купируются при приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и НПВП [1]. В целом новая стратегия заключается в том, что лечение EAPP по возможности должно быть терапевтическим. Лишь при отсутствии положительного эффекта на протяжении 6 месяцев решается вопрос о целесообразности оперативного вмешательства. Это во многом связано с данными о том, что более половины перенесших операцию женщин повторно проходят операцию со средним интервалом менее 2 лет, во время которой каждая пятая женщина переносит гистерэктомию либо удаление одного или двух яичников [4].
Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (Гн-РГ) признаны основной линией гормональной терапии эндометриоза. Они могут использоваться в предоперационном адъювантном и послеоперационном антирецидивном лечении, при монолечении малых форм, при сочетании эндометриоза с миомой матки или с гиперпластическими процессами эндометрия. Однако эндометриоз считается хроническим заболеванием, требующим продолжительного лечения. Чем длительнее гормонотерапия, тем безопаснее должно быть лекарственное средство. Поэтому в настоящее время монотерапия прогестагенами рассматривается в качестве первой линии гормонального лечения эндометриоза.
Наиболее изученными гестагенами для лечения эндометриоза являются норэтистерон, диеногест и дидрогестерон [1, 5, 6]. Лучшей актуальной доказательной базой при этом обладает диеногест [7]. Особое значение приобретают результаты исследований, свидетельствующие о возможности резистентности и даже инверсии тканей эутопического и эктопического эндометрия к прогестерону и его боди-идентичным аналогам при эндометриозе:
- уровни мРНК изоформы рецептора прогестерона PR-B (активатор генов-мишеней прогестерона) и белка значительно снижены в эндометриоидных тканях при сохраненном уровне изоформы PR-A (супрессор);
- экспрессия генов, контролируемых прогестероном [гликоделин, N-ацетилглюкозамин-6-О-сульфотрансфераза, 17β-гидроксистероиддегидрогеназа 2 (17β-HSD2)] снижена в тканях у пациенток с эндометриозом по сравнению с женщинами, у которых эндометриоз не подтвержден лапароскопически;
- экспрессия генов, регулирующих клеточный цикл [ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA), маркер клеточной пролиферации (Ki67), тимидинкиназа-1, циклин E1 (CCNE1), белок FOXO1 и белок митотической контрольной точки сборки веретена деления (MAD2L1)], снижается в раннюю секреторную фазу в ответ на прогестерон у женщин без эндометриоза, но у женщин с эндометриозом средней и тяжелой степени – повышается;
- экспрессия антиапоптотических генов [белок В-клеточной лимфомы 2 (BCL2)] аберрантно увеличивается в эндометрии в раннюю секреторную фазу у пациенток с эндометриозом, что указывает на неспособность прогестерона остановить эстроген-обусловленную пролиферацию эндометрия и индуцировать дифференцировку эндометрия. И наоборот, эффективность диеногеста при лечении эндометриоза обусловлена его способностью преодолевать резистентность эндометрия к прогестерону [8]. Немаловажно и то, что диеногест рассматривается как самый активный противовоспалительный прогестин, а эндометриоз – как эстрогензависимое хроническое воспалительное заболевание.
С клинической точки зрения за последнее десятилетие стало хорошо известным, что диеногест в дозе 2 мг/сут достоверно эффективнее контролирует симптомы эндометриоза в сравнении с плацебо, значительно уменьшает тазовую боль у пациенток с аденомиозом; имеет такую же эффективность при лечении эндометриоза, как и бусерелин, введенный интраназально; не уступает по эффективности агонисту ГнРГ лейпролида ацетату в облегчении боли, ассоциированной с эндометриозом, при этом превосходит последний по переносимости и безопасности; эффективно облегчает тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом, в рутинной клинической практике; поддерживает снижение тазовой боли у пациенток с эндометриозом, достигнутое при лечении агонистами ГнРГ (после их отмены), в течение как минимум 12 месяцев; постоянное снижение уровня СА-125 в сыворотке крови пациенток с эндометриозом под влиянием длительного (>53 недель) лечения диеногестом также демонстрирует эффективность препарата [9, 10]. Диеногест не только эффективно контролирует симптомы эндометриоза, но и уменьшает размер эндометриоидных поражений [11]. При этом диеногест в дозе 2 мг/сут увеличивает инфильтрацию NK-клетками железистых структур эутопического эндометрия у женщин с аденомиозом, что потенциально может оказывать положительный эффект на имплантацию бластоцисты и защиту формирующегося эмбриона при последующей беременности [12].
После лапароскопии диеногест 2 мг/сут перорально имеет такую же эффективность в качестве поддерживающей терапии у пациенток с эндометриозом, как и трипторелин в/м; предпочтительнее гозерелина для вторичной профилактики эндометриоза, поскольку, в отличие от последнего, показан для продолжительного (>6 месяцев) использования; сопоставим по эффективности с депо-формой лейпролида ацетата в плане облегчения тазовой боли, боли в пояснице и диспареунии у пациенток с рецидивами тазовой боли [13]. Длительное (>1 года) лечение диеногестом после лапароскопической операции по поводу эндометриомы яичника высокоэффективно в отношении предотвращения рецидивов и уменьшения тяжести боли, ассоциированной с эндометриозом [14]. С другой стороны, диеногест может быть одним из вариантов медикаментозного лечения глубокого эндометриоза у молодых женщин, особенно при отказе от хирургического лечения [15].
Проспективное когортное многоцентровое исследование, проведенное в условиях реальной клинической практики, продемонстрировало, что лечение диеногестом привело к улучшению всех параметров [16]. Популяция полного анализа включала 865 пациенток. Женщины получали диеногест (2 мг/день), период наблюдения составил 24 месяца. Эффективность диеногеста в улучшении качества жизни, ассоциированного со здоровьем (КЖАЗ), и тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом (ТБАЭ), оценивали по исходам, сообщаемым пациентами. КЖАЗ, и в первую очередь параметр «боль» в качестве первичной конечной точки, оценивали с помощью опросника Endometriosis Health Profile-30 (EHP-30). Изменение в степени тяжести ТБАЭ определяли с помощью числовой рейтинговой шкалы. В рамках представленного промежуточного анализа (на момент 27.11.2017) была проведена оценка средних изменений баллов параметров EHP-30, включая ТБАЭ, через 6 месяцев наблюдения по отношению к исходным значениям при наличии данных. Результаты исследования показали, что лечение диеногестом снизило баллы EHP-30 по всем параметрам (шкала 0–100, более низкие баллы отражают лучшее КЖАЗ). Главный параметр – боль – улучшился у 78,4% пациентов; среднее снижение/улучшение EHP-30 ± средняя ошибка через 6 месяцев составили:
- 28,4±27,3 (95% ДИ: -31;-25,9) – для боли;
- 23,9±27,9 (95% ДИ: -26,5;-21,3) – для контроля;
- 14,7±26,6 (95% ДИ: -17,2;-12,3) – для эмоционального благополучия;
- 12,9±26,3 (95% ДИ: -15,3;-10,4) – для социального функционирования;
- 7,7±25,6 (95% ДИ: -10,1;-5,3) – для самооценки.
Диеногест 2 мг обладает благоприятной фармакокинетикой, позволяющей использовать удобную схему приема препарата: перорально 1 раз/сут; хорошо переносится – большинство нежелательных явлений были легкой или средней тяжести интенсивности и встречались менее чем у 10% пациенток с эндометриозом [17].
Заключение
Таким образом, диеногест рассматривается как синтетический пероральный прогестаген с уникальными фармакологическими свойствами: высокоселективен к рецепторам прогестерона, оказывает выраженный прогестиновый и умеренный антигонадотропный эффекты при отсутствии андрогенной, глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности; создает гипоэстрогенный и гиперпрогестагенный эндокринный фон. Его прием приводит сначала к децидуализации внематочного эндометрия, а при продолжении лечения – к атрофии пораженных участков, подавлению созревания фолликулов в яичниках и тем самым – умеренному подавлению продукции фолликулами эстрадиола, сохраняя его на минимальном физиологическом уровне.
В течение последнего года в качестве первой линии гормонального лечения эндометриоза применяется прогестагенный препарат «Зафрилла» (диеногест 2 мг в каждой таблетке), вызывающий децидуоподобную трансформацию с атрофией железистого эпителия, противовоспалительный и антиангиогенный эффекты в эндометриоидных эксплантах. Это лекарственное средство может стать адекватным выбором среди препаратов первой линии терапии пациенток с клинически выраженным или рецидивирующим эндометриозом.
