Лейомиома матки – это доброкачественная моноклональная опухоль из гладкомышечных клеток миометрия, которая является наиболее распространенным новообразованием женских репродуктивных органов [1]. Частота встречаемости лейомиомы матки варьирует от 30 до 77% среди женщин репродуктивного возраста [1, 2]. Лейомиома матки оказывает негативное влияние на фертильность: с ней связано 5–10% случаев бесплодия и она является единственной причиной бесплодия у 1–2% женщин [3]. Лейомиома матки является самым частым показанием к гистерэктомии во многих странах мира. Так, например, в США по поводу лейомиомы матки ежегодно выполняют более 200 000 гистерэктомий [4]. При этом общие экономические затраты на лечение данной патологии составляют 5,9–34,4 млрд долларов в год [5]. В Российской Федерации лейомиома матки является причиной гистерэктомии в 50–70% случаев [1].
В настоящее время, несмотря на результаты многочисленных исследований, нет единого представления об этиопатогенетических механизмах развития и роста миоматозных узлов. Согласно данным литературы, выделяют три этиологические гипотезы инициации формирования лейомиомы матки: 1) генетические аномалии, 2) стероидные гормоны, 3) факторы роста и нарушение восстановления при инфекции и повреждении матки [1, 2, 6, 7].
Считается, что опухоль растет из одной первичной (материнской) клетки, имеющей генетический дефект на хромосомном или генном уровне. Однако, механизмы, которые служат толчком к началу роста опухоли остаются неясными. Предполагается, что генетические и эпигенетические изменения, происходящие в клетках миометрия, обуславливают повышение их чувствительности к действию гормонов и факторов роста [7]. Следует отметить, что клетки миоматозных узлов, в сравнении с тканями нормального миометрия, имеют значимые эпигенетические изменения. В работе A. Navarro и соавт. (2012) в миоматозных клетках установлены изменения в уровне метилирования промоторов и сопутствующие им изменения в экспрессии мРНК в 55 генах [8]. В исследовании R. Maekawa и соавт. (2013) выявлены различия в уровне метилирования и экспрессии РНК в 120 генах между клетками лейомиомы и нормальными клетками миометрия [9].
По данным цитогенетического анализа образцов тканей опухоли около 40% миоматозных узлов имеют различные хромосомные абберации: транслокация t(12;14)(q14-15;q23-24), трисомия по 12-й хромосоме, делеция в 7-й хромосоме del(7)(q22-q32), хромосомные перестройки в локусах 6p21 и 10q22, делеции в локусах 1p и 3q [6, 7, 10]. Эти хромосомные аномалии могут обуславливать нарушение экспрессии генов MED12, HGMA1, HGMA2, FH, BHD, TSC2, PCOLCE, ORC5L, LHFPL3, ESR2 и RAD5.1. в матке [2]. Следует отметить, что множественные миоматозные узлы в одной и той же матке могут иметь разные генетические дефекты, что свидетельствует о том, что каждый миоматозный узел развивается независимо [6]. Таким образом, цитогенетическая гетерогенность лейомиомы матки лежит в основе фенотипических различий (размер, локализация миоматозного узла) и указывает на то, что генетические факторы играют фундаментальную роль в формировании данного заболевания.
Лейомиома матки является эстроген-зависимой опухолью и ведущую роль в фенотипическом проявлении цитогенетических и молекулярно-генетических нарушений в клетках миометрия принадлежит половым гормонам. Об этом свидетельствуют следующие факты: миоматозные узлы не возникают до полового созревания, имеют тенденцию к росту в течение репродуктивного периода и регрессируют после менопаузы [1, 2, 6, 11]. Согласно общепризнанным представлениям, основной причиной развития лейомиомы является гиперэстрогения – повышенная продукция эстрогенов и/или повышенная чувствительность миометрия к эстрогенам, в том числе локальная; недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла, прогестероновая недостаточность, хроническая ановуляция и повышенная продукция гонадотропных гормонов [12].
Согласно литературным данным, эстрогены могут инициировать развитие лейомиомы и стимулировать ее рост через цитокины, факторы роста и апоптоз [11, 13]. Показано, что в миоматозных клетках, по сравнению с нормальным миометрием, наблюдается повышенная экспрессия рецепторов стероидных гормонов, факторов роста и их рецепторов, опосредованная эстрогенами [7]. Также в миоматозном узле регистрируется повышенная экспрессия таких ферментов, как ароматаза и 17-гидроксистероиддегидрогеназа (17β-HSD), обусловливающих локальное преобразование циркулирующего андростендиона в эстрон (ароматаза), а затем и в эстрадиол (17β-HSD) [11]. Таким образом, в клетках лейомиомы матки формируется локальная гиперэстрогения. Эстрогены, в частности 17β-эстрадиол, оказывают свое биологическое действие на клетки-мишени, включая клетки миометрия, через мембранные эстрогеновые рецепторы (ER-α и ER-β) и ядерно-ER-опосредованные сигнальные пути [13], основными из которых являются сигнальные каскады рецептора тирозинкиназы (RTKs), сигнал-регулируемых внеклеточных киназ (ERK), митоген-активированных протеинкиназ (MAPK), фосфатидилинозитид 3-киназы (PI3K), фосфолипазы C (PLC), протеинкиназы C (PKC), протеинкиназы А (PKA) и др. [13]. Таким образом, эстрогены стимулируют клеточную пролиферацию и образование большого количества внеклеточного матрикса, что обуславливает рост опухоли [11].
Наряду с эстрогенами значимая роль в формировании миоматозных узлов отводится прогестерону [11]. Об этом свидетельствует тот факт, что митотическая активность в миоматозных клетках значительно выше в лютеиновую фазу менструального цикла, когда уровень прогестерона является самым высоким. Также выявлено повышение экспрессии прогестероновых рецепторов в клетках лейомиомы по сравнению с нормальным миометрием. Прогестерон через свои рецепторы (PR-A и PR-B) влияет на экспрессию факторов роста [14]. Кроме этого, прогестерон в миоматозных клетках повышает антиапоптотическую активность прото-онкогена bcl-2, экспрессию ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и фактора некроза опухоли α (TNF α), которые являются известными регуляторами клеточной пролиферации [10].
Литературные данные свидетельствуют о важной патогенетической роли при возникновении лейомиомы матки процессов гормон-независимой клеточной пролиферации и апоптоза [12]. Одним из центральных звеньев в реализации этих процессов являются факторы роста. К основным факторам роста, играющим важную роль в развитии лейомиомы матки, относятся трансформирующий фактор роста альфа и бета (TGF-α, TGF-β), эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), факторы роста фибробластов (FRF), инсулиноподобный фактор роста (IGF) и их рецепторы [2, 13, 15]. Так, VEGF способствуют ангиогенезу в лейомиоме матки. EGF и PDGF регулируют скорость пролиферации клеток миометрия и миоматозных клеток. TGF-β индуцирует повышенную экспрессию генов, связанных с внеклеточным матриксом и снижает экспрессию генов, связанных с деградацией внеклеточного матрикса. Кроме того, TGF-β через активацию киназных путей (MAPK/ERK/Smad) может регулировать экспрессию различных типов генов, влияющих на рост и ремиссию лейомиомы матки. IGF контролирует экспрессию протоонкогена Bcl-2 в клетках лейомиомы, а так же путем активации MAPK пути, может стимулировать клеточную пролиферацию в миоматозных клетках [16]. Экспрессия данных факторов роста в ткани опухоли значимо выше по сравнению с нормальным миометрием [2].
Важное значение в развитии лейомиомы матки отводится инфекциям и повреждению миометрия при инвазивных внутриматочных вмешательствах [6, 7]. Эти факторы вызывают воспалительный процесс в матке, который, в свою очередь, активируя факторы роста, интерлейкины, хемокины, приводит к увеличению пролиферации клеток, внеклеточного матрикса, подавлению апоптоза, нарушению иммунного ответа [7]. Цитокины, TNFα, интерлейкины (IL-1, IL-6, IL-11, IL-13, IL-15), интерферон-γ (IFN-γ) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) играют центральную роль в регуляции воспаления, ангиогенеза и ремоделирования тканей [16]. Хемокины и их рецепторы (MIP-1α, MIP-1β, RANTES, эотаксин, эотаксин-2, IL-8, CCR1, CCR3, CCR5, CXCR1 и CXCR2 мРНК) являются медиаторами клеточного роста. Кроме того, хемокины также принимают участие в регуляции ангиогенеза, гемопоэза, инфекционного ответа и фиброза [16].
В литературе имеются данные о значимой роли витамина D в развитии лейомиомы матки [17]. Считается, что дефицит витамина D повышает риск развития заболевания. В ряде работ показано, что витамин D снижает пролиферацию клеток лейомиомы in vitro и рост опухоли in vivo на животных моделях [18]. В основе этого могут лежать следующие биологические эффекты витамина D: регуляция клеточной пролиферации и дифференцировки, подавление онкогенеза, индукция апоптоза. Следует отметить, что дефицит витамина D, характерный для афроамериканцев, является и фактором риска развития у них лейомиомы матки [6, 17, 18].
Согласно данным литературы факторами риска развития лейомиомы матки являются возраст, этническая принадлежность, возраст менархе, ожирение, артифициальные аборты, использование оральных контрацептивов, образ жизни и др. [1, 2, 6, 7, 10, 14, 16, 19, 20].
Риск развития лейомиомы матки напрямую коррелирует с возрастом женщины. Миома матки, как правило, не возникает до полового созревания, чаще диагностируется в позднем репродуктивном возрасте и регрессирует в постменопаузальном периоде [7, 20].
Во многих эпидемиологических исследованиях показано, что риск развития лейомиомы матки в три раза выше у представительниц негроидной расы по сравнению с женщинами европеоидного происхождения [6, 7, 10, 16]. Согласно статистике, у афроамериканок лейомиома матки выявляется на 10–15 лет раньше, чем у женщин других этнических групп [7]. При этом у них заболевание проявляется более выраженной клинической симптоматикой, количество миоматозных узлов в несколько раз больше и они имеют высокие темпы роста [6]. Частота гистерэктомий по поводу лейомиомы матки у афроамериканок (60–70%) в 2 раза выше, чем у женщин европеоидного происхождения (30%) и при этом оперативные вмешательства у них осуществляются в более раннем возрасте. Также, у афроамериканок чаще регистрируются и послеоперационные осложнения (боли, анемия и др.) [21]. Основными причинами высокой распространенности лейомиомы матки у афроамериканских женщин, в сравнении с другими этническими группами, согласно литературным данным, являются различия в полиморфизме ряда генов (СОМТ, CYP17), участвующих в синтезе и/или метаболизме эстрогенов, уровнях экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и ретиноевой кислоты (ядерные рецепты α ретиноидной кислоты и ретиноида X), уровнях ароматазы, измененной экспрессии miRNAs [21], а также гиповитаминоз витамина D (темная кожа подавляет выработку биологически активного витамина D) [18].
Одним из модифицируемых факторов риска развития лейомиомы матки является ожирение [2, 22, 23]. Установлена прямая зависимость между индексом массы тела и развитием миомы матки: риск развития заболевания возрастает более чем на 20% на каждые 10 кг прибавки в массе тела [2]. Данную закономерность можно объяснить тем, что в жировой ткани андрогены, синтезируемые в надпочечниках и яичниках, конвертируются под действием ароматаз в эстрогены. Избыточный жир приводит к развитию инсулинорезистентности, снижению синтеза глобулина, связывающего половые гормоны [6, 16]. В результате этого, у женщин, страдающих ожирением, увеличивается биодоступность циркулирующих эстрогенов, что может быть причиной развития лейомиомы матки и/или роста миоматозного узла. Кроме того, гиперинсулинемия, которая является одним из основных компонентов метаболического синдрома, связана с повышением уровней в сыворотке крови инсулиноподобного фактора роста-1 и эпидермального фактора роста, которые, в свою очередь, усиливают секрецию эстрогенов в яичниках или непосредственно оказывают стимулирующие влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток миометрия [22].
Согласно результатам ряда исследований, раннее менархе является фактором риска развития лейомиомы матки [10, 16, 24, 25]. Более того, у женщин с ранним менархе повышен риск развития нескольких миоматозных узлов [25]. В основе повышенного риска развития лейомиомы матки у женщин с ранним началом менструальной функции может лежать следующий механизм. Ранний возраст менархе приводит к увеличению числа менструальных циклов в течение жизни женщины, что обуславливает повышенный уровень эстрогенных влияний на миометрий, которые в свою очередь активизируют митотическую активность клеток миометрия, в том числе и миоматозных клеток [7, 25]. Следует отметить, что раннее менархе чаще встречается у афроамериканок (для них характерна и более высокая частота миомы матки) по сравнению с женщинами других этнических групп [6]. Наряду с этим, в ряде работ не выявлено значимых связей возраста менархе с развитием миомы матки [26]. Кроме того, есть данные о том, что поздняя менопауза также увеличивает риск возникновения миомы матки вследствие более продолжительного воздействия половых гормонов на миометрий в течение жизни женщины [6].
Литературные данные свидетельствуют о том, что среди рожавших женщин риск развития лейомиомы матки ниже (на 20–50%), по сравнению с нерожавшими. Кроме того, риск формирования миоматозного узла значительно снижается с увеличением числа родов [6, 7, 16, 20]. Следует отметить, что, чем больше интервал между родами, тем выше риск развития опухоли [7]. Это может быть связано с тем, что во время беременности уменьшается воздействие эстрогенов на миометрий, а также в процессе ремоделирования внеклеточного матрикса матки, вызванного беременностью и родами, может осуществляться избирательный апоптоз мелких миоматозных поражений [16]. Кроме того, фиброзная ткань является более восприимчивой к ишемии во время родов [20].
В ряде работ указывается на значимую роль артифициальных абортов в формировании лейомиомы матки [27, 28]. Причем, с увеличением количества абортов риск развития миомы матки возрастает (с OR=1,42 для двух медицинских абортов до OR=2,71 для трех и более) [27]. Следует отметить, что в России частота медицинских абортов является наиболее высокой среди всех стран Восточной Европы [29]. При этом за последние 20 лет в России показатель индуцированных абортов (на 1000 женщин в возрасте 15–49 лет) снизился в гораздо меньшей степени (в 3,6 раза), чем в соседних странах – Белоруссии (в 7,9 раза) и Украине (в 5,5 раза) [30]. Показано, что среди женщин России репродуктивного возраста артифициальные аборты в первом триместре беременности обуславливают развитие гиперпролактинемии, синдрома поликистозных яичников, ановуляции, нарушений лютеиновой фазы менструального цикла, эндометрита, иммунологических нарушений [31].
Литературные данные о влиянии оральных контрацептивов на риск развития миомы матки неоднозначны и противоречивы. В обзорной статье L.A. Wise и соавт. (2016) представлены материалы, свидетельствующие о том, что использование комбинированных оральных контрацептивов может обусловливать снижение риска, отсутствие ассоциаций и повышение риска развития лейомиомы матки. Кроме того, следует отметить, что применение гормональной терапии в постменопаузальном периоде в 6 раз увеличивает риск развития лейомиомы матки [7].
Факторы образа жизни, такие как диета, употребление кофеина и алкоголя, курение, физическая активность, стресс, потенциально могут влиять на формирование и рост миоматозного узла [2, 6, 7, 16].
Так, риск развития лейомиомы матки несколько выше у женщин, употребляющих пищу с более высоким гликемическим индексом (красное мясо, в том числе говядина и ветчина) [7]. Прием зеленых овощей и фруктов, напротив, уменьшает риск формирования миоматозного узла [32]. Витамины A и D являются протективными факторами развития опухоли [6]. Модифицирующее влияние кофеина и алкоголя может быть связано с их способностью повышать эндогенный уровень эстрогенов [33].
Имеются сведения о том, что курение может снижать риск возникновения лейомиомы матки [7]. Одним из возможных объяснений данного факта является то, что никотин подавляет ароматазу и снижает конверсию андрогенов в эстрогены. Кроме того, никотин оказывает мощное модифицирующее влияние на метаболизм эстрадиола путем гидроксилирования, что приводит к снижению биодоступности эстрогенов в тканях-мишенях [10, 16].
В основе связи стрессовых факторов с развитием лейомиомы матки может лежать повышенная секреция стероидов яичниками и надпочечниками под действием гормонов стресса [7, 20]. Кроме того, стрессовые гормоны влияют на синтез факторов роста, цитокинов, матриксных металлопротеиназ, имеющих важное значение при развитии лейомиомы матки.
В ряде исследований обнаружен повышенный риск развития лейомиомы матки у женщин с артериальной гипертензией и сахарным диабетом [32]. Считается, что артериальная гипертензия имеет проатерогенное значение и инициирует рост гладкомышечных клеток матки и развитие миоматозных узлов по аналогичному механизму атеросклеротических изменений в гладкой мускулатуре артерий [34]. Подъем артериального давления может вызывать повреждение гладкомышечных клеток и обуславливать повышенную продукцию цитокинов, имеющих важное значение в формировании лейомиомы матки. В отдельных исследованиях показано, что сахарный диабет и гиперинсулинемия, приводя к развитию сосудистой дисфункции, имеют протективное значение для развития лейомиомы матки [6]. Опухоль имеет меньшую васкуляризацию, чем нормальный миометрий, а системная сосудистая дисфункция может ингибировать ее развитие [7].
Согласно данным литературы, у женщин, имеющих синдром поликистозных яичников, риск развития лейомиомы матки на 65% выше [7]. Это можно объяснить тем, что синдром поликистозных яичников характеризуется гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, увеличением уровней IGF-I и лютеинизирующего гормона в сыворотке, гиперандрогенизмом, что имеет важное значение для развития миомы матки. Следует отметить повышенный риск развития лейомиомы матки при увеличении уровня лютеинизирующего гормона [7].
Заключение
Таким образом, согласно современным представлениям, лейомиома матки является многофакторным и полиэтиологическим заболеванием, в развитие которого вовлечены генетические и эпигенетические механизмы, гормон-зависимая и гормон-независимая пролиферация гладкомышечных клеток миометрия, детерминируемая ростовыми факторами, апоптотическими механизмами, реакциями на повреждение и воспаление.
