Current concepts of the pathogenesis of deep infiltrative endometriosis

Gorshkova O.N., Kogan E.A., Chuprynin V.D., Melnikov M.V., Khabas G.N., Khachatryan A.M., Khilkevich E.G., Haisam A.B.

Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow; I.N. Sechenov First Moscow State Medical University
This paper presents an update on the molecular genetic and epigenetic mechanisms of the pathogenesis of infiltrative endometriosis. It gives the morphological characteristics of endometriosis.

Keywords

deep infiltrative endometriosis
immunohistochemical data and expression of microRNA in the biopsy specimens of patients with infiltrative endometriosis
genetics
epigenetics
stem cells

Эндометриоз (ЭМ) – заболевание, характеризующееся гетеротопией ткани, морфологически и функционально подобной слизистой оболочке тела матки, за пределами ее обычного расположения [1]. Классификация ЭМ основывается на его клинико-морфологических особенностях и подробно приведена в клинических рекомендациях по ЭМ Л.В. Адамян с соавт. [2].

В структуре гинекологической заболеваемости ЭМ занимает 3-е место после воспалительных заболеваний органов малого таза и миомы матки, поражая до 50% женщин с сохраненной менструальной функцией [3, 4]. По данным различных авторов, частота заболеваемости ЭМ составляет от 10 до 50% в популяции [3–5]. Его распространенность варьирует в зависимости от изучаемой популяции: 5–10% женщин репродуктивного возраста, 20–30% бесплодных женщин и 40–60% женщин с дисменореей [6]. Частота бесплодия у больных с ЭМ колеблется от 12 до 50% [3, 7].

Реже ЭМ диагностируется у женщин в постменопаузе. В настоящее время многие клиницисты отмечают, что эндометриоидные поражения встречаются в любом возрасте независимо от этнической принадлежности и социально-экономических условий [3].

Понятие «глубокий инфильтрирующий ЭМ» является клинико-морфологическим и относится к очагам ЭМ, прорастающим в глубину 5 мм и более от поверхности пораженной серозной оболочки кишечника и мочевого пузыря, а также ректовагинальной связки [8]. Для глубокого инфильтративного ЭМ характерно мультифокальное поражение органов брюшной полости. ЭМ кишечника в популяции составляет от 5 до 12% всех больных ЭМ [9]. В 90% случаев глубокий инфильтративный ЭМ кишечника локализуется в прямой и сигмовидной кишке [10]. Этиология ЭМ неизвестна, однако имеются указания на множество факторов риска (таблица).

Одной из главных задач в исследовании ЭМ является понимание механизмов, ведущих к имплан­тации очагов вне матки и последующее прогрессирование заболевания.

Современные концепции патогенеза эндометриоза

Несмотря на множество существующих в настоящее время теорий патогенеза, ни одна из них не является ведущей и не может полностью объяснить клинические проявления ЭМ [2, 3, 22]. Также невозможно определить прогностические критерии прогрессирования ЭМ, степень активности процесса.

В механизмах патогенеза ЭМ рассматривают участие генетических и эпигенетических (метилирование ДНК, ацетилирование гистонов и негистоновых ДНК-связывающих белков, а также микроРНК механизмов).

Не утратили своего научного значения и ранее выдвинутые теории патогенеза ЭМ: эмбриональная, имплантационная, метапластическая.

Эмбриональная или дизонтогенетическая теория привлекает внимание в связи с увеличением частоты ЭМ в молодом возрасте. Сущность эмбриональной теории заключается в том, что ЭМ развивается из смещенных участков зародышевого материала, из которых в процессе эмбриогенеза формируются половые органы женщин, в частности эндометрий, и ЭМ развивается из остатков мюллеровых протоков. Доказательствами развития ЭМ из очагов эмбриональной ткани являются: 1) обнаружение клинически активного ЭМ в молодом возрасте, начиная с 11–12 лет, то есть в первые годы после начала менструаций; 2) сочетание ЭМ с аномалиямим развития половых органов, органов мочевыводящей системы и желудочно-кишечного тракта; 3) патоморфологические исследования плодов человека и животных подтверждают возможность эмбрионального происхождения ЭМ.

С точки зрения современных представлений о развитии тканей из стволовых клеток по-новому следует понимать эмбриональную теорию. Фактически речь может идти о тканевых или костномозговых стволовых клетках как источниках развития ЭМ [23]. В последнее время предполагается развитие ЭМ из небольшой популяции клеток, находящихся в эндометрии, обладающих свойствами стволовых клеток [24]. Эти клетки отвечают за пролиферацию и циклическую регенерацию эндометриоидной ткани после менструации. Согласно этой гипотезе, ЭМ может быть результатом миграции эндометриальных стволовых клеток в брюшную полость, их пролиферации, перитонеальной инвазии и дифференциации в клетки эндометрия в эктопических очагах.

Имплантационная теория Сэмпсона объясняет возникновение очагов ЭМ прямой имплантацией клеток эндометрия, попавших на новое место путем ретроградного тока менструальной крови. Е.А Коган и соавт. установили снижение апоптоза в ткани эндометрия женщин с ЭМ, что может способствовать имплантации клеток на брюшине в полости малого таза и базальном слое эндометрия [1]. Данная теория объяс­няет наиболее частую локализацию эндометриоидных очагов в области таза и тазовых органов. С ее помощью можно объяснить появление ЭМ в местах абдоминальных или эпизиотомных разрезов и рубцов. Но данная теория не получила подтверждения [25].

Ретроградный заброс менструальной крови через маточные трубы во время менструация является достаточно частым явлением и встречается у 90% менструирующих женщин. Существует гипотеза, что у 6–10% женщин с ЭМ эндометриальные стволовые/прогениторные клетки достигают брюшной полости во время менструации, где они имплантируются, пролиферируют и становятся эндометриоидными имплантами. У женщин с большим количеством менструаций (например, если возраст материнства наступает после 35–38 лет) риск ретроградной менструации выше. Более того, если пациентка имеет какую-либо генетическую предрасположенность к недостаточной местной иммунной реакции, эндометриальные клетки могут избегать иммунного ответа, имплантироваться по брюшине в разные органы и давать начало новым очагам ЭМ.

Наличие и/или рецидив ЭМ с точки зрения стволовых клеток может быть обусловлен активностью последних. Так, показано, что эндометриальные стволовые клетки способны преодолевать сопротивление местного иммунитета и имплантироваться в новые места, где формируется очаг эктопического эндометрия [24].

По мнению некоторых исследователей, эндометриоидные клетки обладают настолько мощным агрессивным потенциалом, что вызывают повреждения иммунной системы, и наблюдаемые изменения общего и локального иммунитета носят вторичный характер, являясь следствием этой агрессии [3, 26]. К настоящему времени получены данные, свидетельствующие, что существуют особые механизмы, позволяющие эндометриальным клеткам женщин с ЭМ избегать иммунного надзора. К этим механизмам относят изменение антигенных свойств железистых и стромальных клеток эндометрия [27]; изменение экспрессии разных классов белков теплового шока [28].

Теория диссеминации эндометриоидных клеток по кровеносным и лимфатическим сосудам Хальбана [4, 21] позволяет объяснить возникновение отдаленных очагов ЭМ, например, в таких местах, как лимфатические узлы, плевральная полость, легкие и почки.

Метапластическая теория Мейера [29] предполагает, что полипотентные клетки брюшной полости могут подвергаться целомической метаплазии и при определенных условиях способны превращаться в функциональную эндометриальную ткань.

Ни одна из приведенных концепций не объясняет комплекс ключевых событий в развитии ЭМ – имплантацию и превращение эндометриальной клетки в эндометриоидную гетеротопию. По-видимому, этот процесс невозможен без ряда условий, комбинация которых может бесконечно варьировать. Определенную роль играют гормональный дисбаланс (гиперэстрогения) [30], нарушения общего и местного иммунитета, генетическая предрасположенность, влияние неблагоприятной экологии, нарушения в системах протеолиза, ангиогенеза и метаболизма железа, воспаление, апоптоз, механическая травма.

Показано, что у женщин с ЭМ снижается апоптоз в ткани эндометрия, наблюдается снижение тканевых барьеров брюшины, увеличивается прооксидантная способность макрофагов, что способствует повреждению тканей [31]. Матриксные металлопротеиназы (ММР) обладают способностью разрушать любые компоненты внеклеточного матрикса. В норме MMP продуцируются в соединительных тканях и предположительно участвуют в ремоделировании ткани в процессах развития и репарации при повреждении тканей в период менструального цикла. Лейкоциты, большей частью макрофаги, являются основным источником MMP, что способствует экстравазации и проникновению их в ткани. Кроме того, метастазирующие опухолевые клетки могут использовать MMP для облегчения миграции в удаленные ткани.

Большую роль в развитии ЭМ отводят повышенной способности эндометриальных клеток у этих больных к пролиферации и инвазии [32]. Для уточнения механизмов повышенной инвазивности эндометриальных клеток особый интерес имеет определение характера экспрессии интегриновых молекул и ММР в эндометрии при ЭМ.

Резюмируя все описанные теории патогенеза ЭМ, можно предположить, что в результате генетических и эпигенетических перестроек стволовых клеток и/или прогениторных клеток с потенцией к эндометриоидной дифференцировке возникают новые тканевые компартменты не только на территории репродуктивной системы, но и за ее пределами.

Генетические механизмы патогенеза эндометриоза. Семейное наследование ЭМ выявляется у людей и человекообразных приматов. Более высокая частота ЭМ встречается среди родственников больных ЭМ. Относительный риск рецидива у братьев и сестер, чьи сестры и братья поражены, в сравнении с риском населения в целом возрастает в 2,3 раза в Австралии на примере близнецов и их семей. Трудно оценить риск рецидива, потому что среди населения распространенность неизвестна, в основном количество случаев ЭМ определяется при хирургическом вмешательстве [33].

Основные подтверждения существованию генетического фактора при ЭМ связаны с исследованием близнецов в исландской популяции. У монозиготных близнецов выявлена большая частота развития ЭМ по сравнению с дизиготными близнецами на основании исследования более 3000 австралийских близнецов. То же исследование показало, что генетические факторы способствуют риску ЭМ с оценкой вероятности, наследуемости до 51%.

Исследование родословной более 1800 резус макак из Университета Висконсия-Мэдисон показало наличие семейного наследования ЭМ при высоком среднем коэффициенте родства среди пострадавших макак по сравнению с непострадавшими [33]. Имеются данные о нарушении работы генов, принимающих участие в процессах детоксикации при ЭМ, которые оказывают влияние на метаболизм эстрогенов. Обнаружены полиморфизмы гена глутатион S – трансферазы M1 (GSTM1), локализованного на хромосоме 1p13.3, и гена глутатион S – трансферазы тета 1 (GSTT1), локализованного на хромосоме 22q11.23 [34]. Существует ряд доказательств повышенного риска развития ЭМ, связанных с вариантами в обоих ферментах. С другой стороны, в проведенном метаанализе не было получено никаких доказательств связи между полиморфизмом гена ацетилирования гистонов NAT2 и ЭМ [35].

Проведено полногеномное исследование, показавшее более 1000 обнаруженных генов при ЭМ. Наиболее значимый результат (Р=3,09×10–7) получен для гена rs2286276, локализованного на хромосоме 7, в зоне интрона гена tbl2 [36]. Резюмируя роль генетических механизмов патогенеза, следует отметить, что в патогенезе ЭМ несомненна роль генетических факторов.

Эпигенетические механизмы патогенеза играют важную роль в развитии ЭМ. Один из важных способов регуляции генов – регуляция через ремоделирование хроматина. Динамические изменения в структуре хроматина оказывают влияние на экспрессию генов и зависят от эпигенетических воздействий, включающих miRNA, метилирование генов и ацетилирование гистоновых и негистоновых ДНК-связывающих белков. У человека за процесс метилирования ДНК отвечают три фермента, называемые ДНК-метилтрансферазами 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a, DNMT3b) [33]. Модификации гистонов происходят с помощью деацетилазы (HDACs), ацетилазы (HATs), метилтрансферазы (HMTs) и метил-CpG-связывающего белка MeCP2.

Первое исследование по аномальному метилированию генов hMLH1, p16 и PTEN при ЭМ было опубликовано в 2002 г. в контексте возможной злокачественной трансформации ЭМ. Первое доказательство, что ЭМ может быть эпигенетическим заболеванием, следует из исследования, опубликованного в 2005 г., в котором предполагаемый промотер HOXA10 в эндометрии у женщин с ЭМ гиперметилирован по сравнению с женщинами без ЭМ [37]. HOXA10 является представителем семейства гомеобоксных генов, которые служат факторами транскрипции в процессе развития и играют важную роль в функциональном состоянии матки. Экспрессия HOXA10 в эндометрии человека и его количество резко возрастает в середине секреторной фазы менструального цикла, что соответствует времени имплантации и увеличению циркулирующего прогестерона. Это предполагает, что HOXA10 может иметь важную функцию в регулирования развития эндометрия во время менструального цикла и в создании условий, необходимых для имплантации. В эндометрии женщин с ЭМ экспрессия гена HOXA10 значительно уменьшается, что указывает на некоторые дефекты рецептивности матки, которые могут быть ответственны за снижение фертильности у женщин с ЭМ [38].

Доказано, что снижение экспрессии HOXA10 обусловлено гиперметилированием его промотера. При индуцированном ЭМ у бабуинов и мышей экспрессия HOXA10 снижена [33].

Существует исследование, демонстрирующее гиперметилирование промотера PR-B при ЭМ, которое сопровождается пониженной экспрессией PR-B, что может объяснить устойчивость очагов ЭМ к прогестерону. Подавление генов-мишеней прогестерона путем метилирования является эпигенетическим механизмом, который опосредует устойчивость прогестерона. Относительно постоянный характер метилирования может объяснить неэффективность лечения эндометриоз-зависимого бесплодия [33].

Стероидогенный фактор-1 (SF-1), фактор транскрипции, важный для активации множества генов, участвующих в биосинтезе эстрогена, как правило, не обнаруживается в стромальных клетках нормального эндометрия, но аберрантно экспрессируется в стромальных клетках очагов ЭМ за счет гипометилирования его промотера [39]. Они также обнаружили, что ERβ-промотер гипометилирован в эндометриоидных клетках, на долю которых приходится его избыточная экспрессия [33].

Важным эпигенетическим механизмом регулирования функции генов является ацетилирование гистонов, данные о котором при ЭМ немногочисленны. Munro и соавт. сообщают о глобальных уровнях ацетилирования гистонов H2AK5, H3K9, H4K8 и H3K14/18. Их уровень возрастает в раннюю пролиферативную фазу и снижается к овуляции [40]. Эти данные позволяют предположить, что модификация гистонов происходит при трансформации эндометрия, а их аберрации могут участвовать в развитии ЭМ и патологических процессов в эндометрии.

Другой эпигенетический механизм патогенеза ЭМ связан с miRNA. Было установлено, что miRNA участвуют в регуляции процессов метилирования и ацетилирования. Наряду с метилированием ДНК или модификацией гистонов miRNA также регулируют экспрессию генов без каких-либо изменений в последовательности ДНК, за счет либо ингибирования трансляции мРНК или, реже, вызывая деградацию мРНК.

В последние годы наблюдается возрастающий интерес к роли miRNA в функциональном состоянии эндометрия [33].

Pan и соавт. идентифицировали 65 из 287 изученных типов miRNA в нормальном эндометрии, эутопичном и эктопичном эндометрии у женщин с ЭМ [41]. В этой же группе также выявлена обратная корреляция между экспрессией miR-23a, miR-23b, and miR542-3p и экспрессией генов ароматазы и циклооксигеназы (COX)-2. Показано, что экспрессия этих генов miRNA дифференциально регулируется эстрогеном, медроксипрогестерон ацетатом, ICI-182780 и RU-486, или их соответствующими комбинациями, в эндометрии стромальных и железистых эпителиальных клеток. Эти данные показывают, что miRNA принимают участие в генной регуляции функцирования эндометрия. Kuokkanen и соавт. нашли обратную связь между экспрессией определенных типов miRNA и подавлением их предполагаемых генов-мишеней, которые участвуют в клеточном цикле [42]. Таким образом, они смогли показать, что miRNA может посттранскрипционно подавлять экспрессию генов клеточного цикла, тем самым подавляя прогрессию клеточного цикла и клеточную пролиферацию в секреторной фазе эндометриального эпителия. Их результаты также показывают, что действие прогестерона противопоставляется действию эстрогена путем экспрессии генов, участвующих в функции эндометрия.

В настоящее время актуален поиск маркеров для ранней диагностики ЭМ. В этой связи перспективны исследования по изучению роли miRNA в развитии заболеваний, в частности ЭМ. В некоторых исследованиях отмечается важная роль miRNA при ЭМ [43]. Таким образом, циркулирующие miRNA могут быть важными неинвазивными биомаркерами для выявления и классификации тяжелых и умеренных случаев ЭМ. Ряд исследователей изучали miRNA в перитонеальной жидкости [44].

Морфологическая характеристика эндометриоза

До сих пор нет единой клинико-морфологической классификации ЭМ. Cуществует несколько классификаций ЭМ таких авторов, как Wicks, Larsonet и соавт.(1949), Ph. Koninckx (1994), M. Nisolle и соавт. (1997), I. Brosens и соавт. (2000). Многочисленные исследования указывают на особенности морфологической структуры различных локализаций ЭМ. Инфильтрация эндометриодных очагов приводит к деструкции тканей и сопровождается разрастанием эпителиального и стромального компонентов. Соотношение железистого эпителия и стромы в очагах ЭМ различной локализации неодинаково. Достоверно установлено, что в гетеротопиях, развивающихся в миометрии (аденомиоз) и ректовагинальной перегородке, преобладает стромальный компонент. В то же время не отмечено определенной закономерности соотношения эпителиальной и стромальной составляющих при ЭМ яичников, брюшины, связочного аппарата матки.

Состав и количество стромы имеют определенное значение для циклических изменений эпителия в очагах ЭМ. Пролиферация эпителия невозможна без стромальной составляющей. Именно в строме содержится программа эпителиальной цитодифференцировки и функциональной активности тканей. Достаточное количество стромы с преобладанием фибробластов и многочисленными сосудами способствует циклической перестройке железистого эпителия в эндометриоидных гетеротопиях. Очаги ЭМ без признаков функциональной активности (уплощенный атрофичный эпителий) характеризуются незначительной васкуляризацией и содержанием стромального компонента.

Согласно современной гистологической классификации ЭМ различают по активности (активный и неактивный), по состоянию эпителия (только для аденомиоза) [45].

Очаги ЭМ гистологически имеют различную пролиферативную активность, глубину проникновения в ткани, размеры, макроскопически отличаются по цвету – красные, черные, белые. Красные гетеротопии являются высоковаскуляризованными и пролиферирующими, и представляют собой раннюю, активную стадию ЭМ. Черные, пигментированные очаги представляют развернутую стадию заболевания. Белые очаги содержат фибротическую ткань и плохо кровоснабжаются, являясь метаболически неактивными. Белые перитонеальные импланты вызывают меньший болевой синдром, чем черные и красные. Nisolle и соавт. исследовали васкуляризацию и пролиферацию в красных, черных и белых очагах. Был определен самый высокий уровень пролиферативной активности и васкуляризации в красных поражениях и самый низкий уровень пролиферативной активности в белых поражениях [46]. J. Donnez и соавт. сообщили о более высоком уровне фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в красных очагах по сравнению с черными [47]. На основании этих данных, Nisolle и соавт. [48], Келер и Лоренц [49], Brosens [50] полагали, что красные поражения представляют «свежие» имплантанты, в то время как белые очаги соответствуют «спящим» поражениям. На основании этих наблюдений было выдвинуто предположение, что различные цвета поражения также отражают различную активность заболевания [51, 52].

Результаты исследования J.D. Strehl и соавт. противоречат концепции, что различные цвета эндометриоидных очагов отражают различные степени биологической активности, так как она зависит от пролиферативной активности и экспрессии гормональных рецепторов [53]. Данные результатов исследования показывают, что цвет очага при ЭМ связан с длительностью поражения, рисунком и содержанием железы, а не с биологической активностью. Были зафиксированы стабильно высокие уровни экспрессии гормональных рецепторов в очагах ЭМ во все фазы менструального цикла, что может свидетельствовать об эндокринной автономии. В то же время авторы наблюдали существенные различия в пролиферативной активности очагов ЭМ между фазами менструального цикла, предполагая, что эндометриоидные очаги в определенной степени связаны с менструальным циклом [53].

На сегодняшний день существует лишь одно исследование, представляющее доказательство связи между пролиферативной активностью, экспрессией гормональных рецепторов и симптомами перитонеального ЭМ [51].

Выявлены различия и особенности морфологической структуры при аденомиозе, которые позволили выявить две формы течения аденомиоза. Активная и неактивная формы заболевания отражают степень клинической и морфологической активности эндометриоидного процесса. Изучались такие маркеры, как Ki-67, Apo-Cas, PCNA, MMP 1,2,9, TIMP 1,4, Е-кадгерина, CD-34. В очагах активного аденомиоза выявлены высокий уровень пролиферации, низкий апоптоз и повышенная экспрессия ММР, в то время как в неактивных очагах превалировала экспрессия ингибиторов ММР и наблюдался повышенный уровень апоптоза [54].

Изучение иммуногистохимических показателей позволит оценить степень активности инфильтративного ЭМ.

Многие исследователи обнаружили взаимосвязь между активностью цитохрома Р450, полипептида 1 (CYP17A1), рецептора андрогена (AR), рецептора прогестерона (PGR), и рецепторов эстрогена (ESR1 и ESR2) [43, 55]. Экспрессия ароматазы цитохрома Р450 эктопическим и эутопическим эндометрием является, по-видимому, важным звеном патогенеза ЭМ. Дальнейшее изучение особенностей ее экспрессии – новое многообещающее направление в исследованиях патогенеза ЭМ, которое представляет большой интерес для разработки лечебно-диагностической стратегии при этом заболевании как в плане использования ингибиторов ароматазы, так и диагностического теста [56]. Изучение уровня пролиферативной активности – Ki-67, экспрессии активаторов Bak, Bax и ингибиторов апоптоза Bcl-2, Bcl-x в клетках желез и стромы эктопического эндометрия у больных с активной и неактивной формой генитального ЭМ в пролиферативную и секреторную фазы менструального цикла показало преобладание ингибиторов апоптоза над активаторами при активной форме, и преобладание активаторов над ингибиторами при неактивной форме [57].

Резюмируя морфологические и молекулярные особенности очагов ЭМ, можно характеризовать их как эктопические образования с признаками эндометриоидной дифференцировки, обладающие автономным и инвазивным характером роста, что отчасти сближает их с опухолевым процессом и так называемыми хорестомами или эндометриомами.

Таким образом, в настоящее время ЭМ рассматривают как полиэтиологичное мультифакторное заболевание, возникающее вследствие действия факторов окружающей внешней среды, генетической предрасположенности (учитывая семейные случаи заболевания), в результате нарушения эпигенетической регуляции, с участием стволовых клеток. В заключении следует отметить, что перспективными направлениями в изучении природы патогенеза ЭМ является комплексный клинико-морфологический подход с исследованием генетических, эпигенетических и молекулярных механизмов его патогенеза. Особое внимание следует уделить участию стволовой клетки в развитии и прогрессировании ЭМ.

References

  1. Sidorova I.S., Kogan E.A., Zairatyants O.V., Unanyan A.L., Levakov S.A. A new look at the nature of endometriosis (adenomyosis). Obstetrics and Gynecology. 2002; 3: 32-8.
  2. Endometriosis: Diagnosis, treatment and rehabilitation. Federal clinical practice guidelines for the management of patients. M.; 2013.
  3. Adamyan L.V., Kulakov V.I., Andreeva E.N. Endometriosis. M.: Medicine; 2006. 416 p.
  4. Baskakov V.P., Tsvelev Y., Kira E.F. Endometrial disease. St. Petersburg: N-L Publisher; 2002. 452 p.
  5. Payá V., Hidalgo-Mora J.J., Diaz-Garcia C., Pellicer A. Surgical treatment of rectovaginal endometriosis with rectal involvement. Gynecol. Surg. 2011; 8: 269-77.
  6. Wattiez A., Puga M., Albornoz J., Faller E. Surgical strategy in endometriosis. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2013; 27(3): 381-92.
  7. Missmer S.A., Cramer D.W. The epidemiology of endometriosis. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2003; 30: 1-19. vii
  8. Chapron C., Fauconnier A., Vieira M., Barakat H., Dousset B., Pansini V. et al. Anatomical distribution of deeply infiltrating endometriosis: surgical implications and proposition for a classification. Hum. Reprod. 2003; 18(1): 157-61.
  9. Kavallaris A., Chalvatzas N., Hornemann A., Banz C., Diedrich K., Agic A. 94months follow-up after laparoscopic assisted vaginal resection of septum rectovaginale and rectosigmoid in women with deep infiltrating endometriosis. Arch. Gynecol. Obstet. 2011; 283(5): 1059-64.
  10. Mabrouk M., Spagnolo E., Raimondo D., D'Errico A., Caprara G., Malvi D. et al. Segmental bowel resection for colorectal endometriosis: is there a correlation between histological pattern and clinical outcomes? Hum. Reprod. 2012; 27(5): 1314-9.
  11. Dassen H., Punyadeera C., Kamps R., Delvoux B., Van Langendonckt A., Donnez J. et al. Estrogen metabolizing enzymes in endometrium and endometriosis. Hum. Reprod. 2007; 22(12): 3148-58.
  12. Smetnik V.P., Tumilovich L.G. Non-immediate gynecology. M.: MIA; 2001. 592 p.
  13. Aganezova N.V. Family Planning. St. Petersburg.: MAPS; 2004. 72.
  14. Meuleman C., Vandenabeele B., Fieuws S., Spiessens C., Timmerman D., D'Hooghe T. High prevalence of endometriosis in infertile women with normal ovulation and normospermic partners. Fertil. Steril. 2009; 92(1): 68-74.
  15. Sidorova I.S., Kogan E.A., Unanyan A.L. Uterine endometriosis and ovarian cancer. M.: I.M. Sechenov MMA; 2007. 30.
  16. Nawroth F., Rahimi G., Nawroth C., Foth D., Ludwig M., Schmidt T. Is there an association between septate uterus and endometriosis? Hum. Reprod. 2006; 21(2): 542-4.
  17. Endometriosis & Dioxin Copyright 2009 Endometriosis Association.
  18. Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Shved N.Y., Kramareva N.L., Aseyev M.V. Genetic aspects of prevention and treatment of endometriosis. Manual for physicians. Ailamzyan E.K., ed. St. Petersburg: N-L Publisher; 2004. 24 p.
  19. Ishchenko A.I., Kudrin E.A., Stanojevic I.V., Bahvalova A.A., Romadanova Y.A. Modern problems of external endometriosis. Obstetrics and Gynecology. 2007; 5: 67-73.
  20. Dalsgaard T., Hjordt Hansen M.V., Hartwell D., Lidegaard O. Reproductive prognosis in daughters of women with and without endometriosis. Hum. Reprod. 2013; 28(8): 2284-8.
  21. Campo S., Campo V., Gambadauro P. Is a positive family history of endometriosis a risk factor for endometrioma recurrence after laparoscopic surgery? Reprod. Sci. 2014; 21(4): 526-31.
  22. Ishchenko A.I., Kudrin E.A. Endometriosis: diagnosis and treatment. M. GEOTAR-MED; 2002. 104 p.
  23. Kogan E., Grechukhina O., Demura T., Unanjan A., Sidorova I. Morphogenetic relationships between foci of adenomyosis and basalis of eutopic endometrium. Virchows Arch. 2009; 455(Suppl.): S15. (Abstracts of the 22nd European Congress of Pathology. September 4-9, 2009. Florence, Italy.)
  24. Pittatore G., Moggio A., Benedetto C., Bussolati B., Revelli A. Endometrial adult/progenitor stem cells: pathogenetic theory and new antiangiogenic approach for endometriosis therapy. Reprod. Sci. 2014; 21(3): 296-304.
  25. Kaei N., Masakazy N., Yukie K., Akitoshi T., Wakana A., Akitoshi Y. et al. Aberrant expression of apoptosis – related molecules in endometriosis: a possible mechanism underlying the pathogenesis of endometriosis. Reprod. Sci. 2011; 18(3): 206-18.
  26. Paul Dmowski W., Braun D.P. Immunology of endometriosis. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2004; 18(2): 245-63.
  27. Vinatier D., Dufour P., Oosterlynck D. Immunological aspects of endometriosis. Hum. Reprod. Update. 1996; 2(5): 371-84.
  28. Ota H., Igarashi S., Hatazawa J., Tanaka T. Distribution of heat shock proteins in eutopic and ectopic endometrium in endometriosis and adenomyosis. Fertil. Steril. 1997; 68(1): 23-8.
  29. Kondrikov N.I. The concept of metaplastic origin of endometriosis: modern aspects. Obstetrics and Gynecology. 1999; 4: 10-3.
  30. Mechsner S., Weichbrodt M., Riedlinger W.F., Bartley J., Kaufmann A.M., Schneider A., Köhler C. Estrogen and progestogen receptor positive endometriotic lesions and disseminated cells in pelvic sentinel lymph nodes of patients with deep infiltrating rectovaginal endometriosis: a pilot study. Hum. Reprod. 2008; 23(10): 2202-9.
  31. Adamyan L.V., Burgova E.N., Sonova M.M., Osipova A.A., Arslanian K.N., Poddubnaya O.N. Oxidative stress and genital endometriosis. Problems of reproduction. 2008; 4: 6-9.
  32. Kogan E.A., Unanyan A.L., Demura T., Grechukhina O.M., Sidorov I.S., Kiseleva V.I. Clinico-morphological parallels and molecular aspects of morphogenesis adenomyosis. Archives of Pathology. 2008; 70 (5): 8-12.
  33. Giudice L.C., Evers J.L.H., Healy D.L., eds. Endometriosis: science and practice. Wiley-Blackwell; 2012. 600 p.
  34. Guo S.W. Glutathione S–transferases M1/T1 gene polymorphisms and endometriosis: a meta–analysis of genetic association studies. Mol. Hum. Reprod. 2005; 11(10): 729-43.
  35. Guo S.W. The association of endometriosis risk and genetic polymorphisms involving dioxin detoxification enzymes: a systematic review. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006; 124(2): 134-43.
  36. Zondervan K.T., Cardon L.R. Designing candidate gene and genome-wide case-control association studies. Nat. Protoc. 2007; 2(10): 2492-501.
  37. Wu Y., Halverson G., Basir Z., Strawn E., Yan P., Guo S.W. Aberrant methylation at HOXA10 may be responsible for its aberrant expression in the endometrium of patients with endometriosis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 193(2): 371-80.
  38. Fischer C.P., Kayisili U., Taylor H.S. HOXA10 expression is decreased in endometrium of women with adenomyosis. Fertil. Steril. 2011; 95(3): 1133-6.
  39. Xue Q., Lin Z., Yin P., Milad M.P., Cheng Y.H., Confino E. et al. Transcriptional activation of steroidogenic factor-1 by hypomethylation of the 5′CpG island in endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(8): 3261-7.
  40. Munro S.K., Farquhar C.M., Mitchell M.D., Ponnampalam A.P. Epigenetic regulation of endometrium during the menstrual cycle. Mol. Hum. Reprod. 2010; 16(5): 297-310.
  41. Pan Q., Luo X., Toloubeydokhti T., Chegini N. The expression profile of micro-RNA in endometrium and endometriosis and the influence of ovarian steroids on their expression. Mol. Hum. Reprod. 2007; 13(11):797-806.
  42. Kuokkanen S., Chen B., Ojalvo L., Benard L., Santoro N., Pollard J.W. Genomic profiling of microRNAs and messenger RNAs reveals hormonal regulation in microRNA expression in human endometrium. Biol. Reprod. 2010; 82(4): 791-801.
  43. Wang W.T., Zhao Y.N., Han B.W., Hong S.J., Chen Y.Q. Circulating microRNAs identified in a genome-wide serum microRNA expression analysis as noninvasive biomarkers for endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(1): 281-9.
  44. Teague E.M., Print C.G., Hull M.L. The role of microRNAs in endometriosis and associated reproductive conditions. Hum. Reprod. Update. 2010; 16(2): 142-65.
  45. Unanyan A.L., Sidorova I.S., Kogan E.A., Demura T.A., Demura S.A. Active and inactive adenomyosis: problems in the pathogenesis and pathogenetic therapy. Obstetrics and Gynecology. 2013; 4: 10-3.
  46. Nisolle M., Casanas-Roux F., Anaf V., Mine J.M., Donnez J. Morphometric study of the stromal vascularisation in peritoneal endometriosis. Fertil. Steril. 1993; 59(3): 681-4.
  47. Donnez J., Smoes P., Gillerot S., Casanas-Roux F., Nisolle M. Vascular endothelial growth fac¬tor (VEGF) in endometriosis. Hum. Reprod. 1998; 13(6): 1686-90.
  48. Nisolle M., Casanas-Roux F., Donnez J. Immunohistochemical analysis of proliferative activity and steroid receptor expression in peritoneal and ovarian endometriosis. Fertil. Steril. 1997; 68: 912-9.
  49. Köhler G., Lorenz G. Zur Korrelation von enoskopischem und histologischem Bild der En¬dometriose. Endometriose. 1991; 4: 56-60.
  50. Brosens I.A. Is mild endometriosis a progres¬sive disease? Hum. Reprod. 1994; 9: 2209-11.
  51. Schweppe K.W. Aktive und inaktive Endometri¬ose-eine prognose - und therapierelevante Dif¬ferentialdiagnose. Zentralbl. Gynäkol. 1999; 121: 330-5.
  52. Viscomi F.A., Dias R., De Luca L., Franco M.F., Ihlenfeld M.F. Correlation between laparoscop¬ic aspects and glandular hystological findings of peritoneal endometriotic lesions. Rev. Assoc. Med. Bras. 2004; 50: 344-8.
  53. Strehl J.D., Hackl J.,Wachter D.L., Klingsiek P., Burghaus S., Renner S.P. et al. Correlation of histological and macroscopic findings in peritoneal endometriosis. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2013; 7(1): 152-62.
  54. Kogan E.A., Sidorova I.S., Unanyan A.L., Demura T.A., Khasigov P.Z., Kiselev V.I. Participation of matrix metalloproteinases in the pathogenesis of adenomyosis, and possible ways of its pharmacological correction. Molecular Medicine. 2007; 2: 20-5.
  55. Guo S.W. Association of endometriosis risk and genetic polymorphisms involving sex steroid biosynthesis and their receptors: a meta-analysis. Gynecol. Obstet. Invest. 2006; 61: 90-105.
  56. Adamyan L.V., Zairatyants O.V., Maximova Yu.V., Murdalova Z.Kh. New pathogenetic aspects of advanced infiltrative endometriosis: theory and practice. Problems of reproduction. 2010; 4: 31-6.
  57. Burlev V.A. Ectopic endometrium: proliferative activity and apoptosis in patients with active and inactive forms of peritoneal endometriosis. Problems of reproduction. 2012; 6: 7-13.

About the Authors

Gorshkova Olesya Nikolaevna, Postgraduate student, Department of General Surgery, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. Address: 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina Str. 4. E-mail: o_gorshkova@oparina4.ru
Kogan Yevgeniya Altarovna, MD. Prof. I Pathology Department; Federal State Budget Institution Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology Ministry Of Healthcare of the Russian Federation. 117997 Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382377. E-mail: e_kogan@oparina4.ru
Chuprynin Vladimir Dmitrievich, PhD, Head of the Department of General Surgery, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina Str. 4. Tel.: +74954383575. E-mail: v_chuprynin@oparina4.ru
Melnikov Mikhail Viktorovich, Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Department of Surgery, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina Str. 4. Tel.: +74954387833
Khabas Grigory Nikolayevich, Candidate of Medical Sciences, Head, Department of Combined and Complex Treatments, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina Str. 4. Tel.: +74954387833. E-mail: g_khabas@oparina4.ru
Khachatryan Anna Martunovna, Postgraduate Student, Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology, and Reproductology, Faculty for Postgraduate Professional Training of Physicians, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. E-mail: a_hachatryan@oparina4.ru
Haitham Abdul Baki, Postgraduate Student, Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology, and Reproductology, Faculty for Postgraduate Professional Training of Physicians, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. E-mail: h_abdul@oparina4.ru
Khilkevich Elena Grigorevna, leading researcher of General Surgery, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, professor of Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology and Reproductive of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina Str. 4. Tel.: +74954387783. E-mail: e_khilkevich@oparina4.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.