Гипергликемия во время беременности отмечается в 14% среди европейской популяции женщин, в 16% она связана с различными видами диабета, а в 84% – ассоциирована с гестационным сахарным диабетом (ГСД) [1].
ГСД – это гетерогенная группа заболеваний, впервые выявленных во время беременности и характеризующихся гипергликемией, не соответствующей критериям манифестного сахарного диабета (СД). Данное определение подразумевает наличие различных патологических состояний, в том числе, вероятно, имевших место до наступления беременности, доминирующим клинико-лабораторным проявлением которых является гипергликемия, влияющая не только на течение и исходы беременности, но и на качество последующей жизни женщины и ее ребенка. Именно поэтому ВОЗ и ФИГО выделили гипергликемию во время беременности в категорию особо важных нозологических состояний с длительным «шлейфом» неблагоприятных последствий для женщины, составляющих биологическую основу развития заболеваний у ее ребенка во взрослом возрасте.
В 2013 году ВОЗ рекомендовала гипергликемию, впервые выявленную во время беременности, классифицировать как «сахарный диабет при беременности» или «Гестационный сахарный диабет» [2].
ГСД – классический гетерогенный большой акушерский синдром с вовлечением генетических, эпигенетических и других факторов, что подтверждается вариабельностью частоты этого заболевания (4–20%) в зависимости от расово-этнической принадлежности популяции. Так, при относительно невысокой частоте у европейских женщин она достигает 10% среди азиаток-жительниц Южной Азии и Среднего Востока [3].
Согласно данным Государственного регистра СД, распространенность ГСД в России составляет 8–9%, в то время как, по данным международных исследований около 17% всех беременностей осложняется ГСД, и наблюдается тенденция к росту заболеваемости [4].
В настоящее время ГСД остается одной из самых социально и демографически значимых проблем течения и исходов беременностей. СД, впервые выявленный во время беременности, вызывает серьезные краткосрочные и долгосрочные осложнения у матери, плода или новорожденного [5, 6]. Кроме того, ГСД является фактором риска развития ожирения, СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний у матери и ее потомства в будущем [7].
В соответствии с общепринятыми стандартами, диагноз ГСД, как правило, устанавливается после 24 недель гестации на основании орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) [8]. Но, в то же время, существует мнение, что в ряде случаев ГСД протекает без явных клинических признаков и относительной гипергликемии, что затрудняет его своевременную диагностику.
Учитывая многообразие механизмов развития ГСД, большой интерес представляет изучение полиморфизмов различных групп генов, экспрессия которых способствует трансформации гестационной гипергликемии в другие виды диабета, либо подтверждает наличие предшествующего беременности диабета.
Физиологическая инсулинорезистентность в определенной степени необходима для формирования и нормального функционирования фетоплацентарного кровотока. Но гиперинсулинемия при ГСД, которая развивается, несмотря на гипертрофию и гиперплазию β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, является следствием генетических полиморфизмов и эпигенетических нарушений. Сходство механизмов развития инсулинорезистентности при СД 2-го типа и ГСД инициировало исследования, направленные на поиск связи между нарушением инсулинпродуцирующей функции β-клеток поджелудочной железы у беременных и изменением продукции гормонов желудочно-кишечного тракта (инкретинов), целью которого явилось изучение механизмов гестационного нарушения гомеостаза глюкозы.
Выделяют следующие основные группы генов-кандидатов, ответственных за развитие ГСД:
Гены, связанные с секрецией инсулина
- Ген входящих калиевых каналов, подсемейство J, наименование 11 (KCNJ11). Нарушение структуры данного белка приводит к снижению выброса инсулина при повышении концентрации глюкозы. В одном исследовании показана связь между локусом rs5219 (минорный вариант которого приводит к замене E23K в гене KCNJ11) с биохимическими маркерами гликемического статуса и инсулинорезистентности при ГСД [9]. Нарушение секреции инсулина в ответ на повышение уровня гликемии обусловлено дисфункцией АТФ-зависимых К-каналов вследствие активирующих мутаций в генах KCNJ11 и ABCC8. Функциональные дефекты панкреатических β-клеток возникают в результате активирующих мутаций в гене KCNJ11. Большинство таких пациентов могут быть успешно компенсированы на фоне назначения пероральной сахароснижающей терапии
- Т-клеточный транскрипционный фактор 7(TCF7L2), кодирующий ядерный рецептор р-катерина, активатора Wnt – сигнального пути. Этот ген регулирует гомеостаз глюкозы. При скрининговом исследовании различных популяций четырех локусных полиморфизмов (rs7903146, rs4506565, rs7901695, и rs12255372) гена TCF7L2 была выявлена ассоциация аллеля rs7903146 Т гена фактора транскрипции TCF7L2, участвующего в каноническом β-катенинзависимом сигнальном пути Wnt и регулирующего пролиферацию β-клеток поджелудочной железы с ГСД [10–12]. Аллель Т ассоциируется со снижением продукции инсулина [13] и изменением печеночного глюконеогенеза [14]. С активацией сигнального пути Wnt в панкреатических клетках связывают положительный терапевтический эффект глюкагоноподобного пептида-1 и его синтетического агониста [15]. Наличие аллеля rs7903146 T гена фактора транскрипции TCF7L2 повышает риск развития СД 2-го типа в 1,45 раза у гетерозиготных носителей и в 2,41 раза – в гомозиготном варианте [16].
- Ген калиевого канала подсемейства Q член 1 (KCNQ1) играет роль в секреции инсулина, а варианты KCNQ1 связаны со снижением секреции инсулина и повышенной восприимчивостью к СД 2-го типа. Два варианта, rs2237895 и rs2237892, были исследованы в разных популяциях в четырех исследованиях. В обоих вариантах аллель C ассоциировался с повышенным риском развития ГСД. [17].
Гены, связанные с передачей инсулинового сигнала
Субстрат 1 рецептора инсулина (IRS1) представляет собой белок, который играет ключевую роль в передаче сигналов от рецепторов инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 к внутриклеточным путям, которые связаны с инсулиновым ответом и риском развития СД 2-го типа [18]. Два генетических аллеля rs1801278 и rs7578326 в гене IRS1 были исследованы во время ГСД. Для аллеля rs1801278 ген Т был связан с повышенным риском ГСД [19] в популяции Саудовской Аравии, но не в российской популяции [20], в то время как аллель rs7578326 гена G был связан со сниженным риском развития ГСД в австро-венгерской популяции [21]. Как указывалось ранее, эти противоречивые результаты могут быть связаны с различиями между популяцией и методом генотипирования.
Ген IGF2 содержит инструкции по созданию белка, называемого инсулиноподобным фактором роста 2 (IGF2). Этот белок играет важную роль в росте плода. Исследования показывают, что IGF2 способствует росту и делению (пролиферации) клеток во многих различных тканях. Но, в то же время, ген IGF2 активно участвует в развитии плода и менее активен после рождения. А полиморфные изменения в генах, интерпретируемых у плода, особенно в области IGF2 / INS, вносят небольшой, но значительный вклад в риск повышения концентрации глюкозы в материнской крови на поздних сроках беременности [22]. Также имеются исследования, что IGF2 является ключевым фактором, определяющим рост плода, а также метаболические нарушения у женщин с ГСД [23, 24].
Ген INSR – белок, называемый рецептором инсулина, который содержится во многих типах клеток. Выявлена корреляция между аллелем rs1366600 данного гена и третьей пробой (через 2 часа) уровня глюкозы в плазме при проведении ОГТТ [25]. Возможно развитие моногенного диабета в связи с нарушением чувствительности к инсулину.
Ген рецептора мелатонина 1В (MTNR1B) – кодирует один из рецепторов данного гормона, который, помимо прочего, участвует в регуляции циркадных ритмов передачи сигналов инсулина и метаболизма глюкозы [26]. При скрининговом исследовании выявлена связь аллеля rs10830963 гена MTNR1B с повышенным риском развития ГСД в некоторых европейских популяциях [11, 21, 27]. Также имелись сообщения о связи генотипов локусов маркеров СД 2-го типа: rs10830963 и rs1387153 гена MTNR1B, с повышенным риском развития ГСД на 62% и 38% соответственно [11, 28]. Ранее было показано, что варианты полиморфного гена MTNR1B, в частности аллель G rs10830963, связаны с повышением концентрации глюкозы натощак и снижением функции β-клеток у европейцев [29].
Гены, участвующие в регуляции углеводного и липидного обмена
Гамма-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARG). Ген PPARG экспрессируется в адипоцитах и кодирует ядерный транскрипционный фактор, играющий главную роль в дифференцировке и функционировании адипоцитов и, возможно, участвует в развитии моногенного диабета. Связь между аллелем rs1801282 гена PPARG и риском ГСД была предметом не одного исследования, проведенных среди нескольких зарубежных когорт [30, 31]. Однако, никакой достоверной связи аллеля G гена rs1801282 и вероятности развития ГСД обнаружено не было [32].
Адипонектин (ADIPOQ) является белком, регулирующим уровень глюкозы и липидный метаболизм [33]. В исследовании Feng Y.и соавт. выявлена корреляция между полиморфизмом гена ADIPOQ в аллеле rs2241766, развитием ГСД и возрастом пациентки. Также было выяснено, что не только генетический фон является фактором риска развития ГСД, но также и прибавка массы тела более чем на 10 кг до 24 недели беременности [34]. При исследовании ассоциации полиморфного гена адипонектина 45T/G с ГСД, диагностированным согласно новым критериям IADPSG, были выявлены значительно более высокие показатели макросомии, гипогликемии новорожденных и асфиксии при носительстве генотипа TG GG, по сравнению с генотипом ТТ после корректировки потенциальных факторов, влияющих на результаты беременности [35]. Имеются данные об ассоциации аллеля rs266729 G гена и аллеля rs2241766 G гена ADIPOQ с ГСД в различных популяциях [35, 36].
Ген FTO (fat mass and obesity associated) кодирует белок FTO, вовлеченный в энергетический обмен и влияющий на метаболизм (обмен веществ) в целом. Доказана связь с метаболическим синдромом и полиморфизмом данного гена [37]. Ген FTO кодирует альфа-кетоглютарат зависимую диоксигеназу, которая играет роль в развитии и функционировании адипоцитов [38]. Ни одно из исследований аллелей rs8050136 и rs1421085 гена FTO не выявило связи между этими полиморфными аллелями и ГСД. Возможно, это связано с этническими различиями и методами генотипирования [39–41].
Гены, ассоциированные с развитием MODY-диабета
Глюкокиназа (GCK) и регулятор глюкокиназы (GCKR) играют критическую роль в процессинге глюкозы в печени [42]. Мутация этого гена – одна из причин MODY-диабета (Моди-диабет), который часто впервые выявляется во время беременности как ГСД. Связь локуса rs1799884 (также известного как 230G/A) гена GCK с риском возникновения ГСД широко изучалась, однако результаты были противоречивыми [43, 44]. Последующие исследования с обширной выборкой пациентов подтвердили взаимосвязь аллели Т локуса rs1799884 с повышенным риском ГСД [45]. Два варианта, rs1799884 и rs4607517, в гене GCK были изучены для ГСД. Для минорного аллеля rs1799884, сообщаемого как T [20] или A [46], были найдены связи с повышенным риском ГСД. Tarnowski et al. также показали тенденцию к значительной ассоциации между аллелем Т и риском ГСД в польской популяции [15]. Внутри гена GCKR аллель rs780094 С ассоциирован с повышенным риском ГСД в малайской, европейской, американской и бразильской популяциях [47–49]. Аллель C был повышен у женщин с ГСД в польской популяции, но результаты не были статистически значимыми из-за малой выборки.
HNF1A ядерный фактор гепатоцитов 4а описан в литературе, как фактор риска для СД 2-го типа и демонстрирует аутосомно-доминантный тип наследования, связанный со снижением функции β-клеток. Дефекты в этом гене являются причиной развития диабета у молодых – тип 3 (MODY3). MODY1, вызванный мутациями HNF4A, может парадоксальным образом вызывать гиперинсулинемическую гипогликемию и макросомию у новорожденных, что указывает на то, что выявление этих случаев также является клинически важным [50]. Установлено, что диабет, диагностированный у носителей гетерозиготной мутации T130I в гене HNF1A, был связан со стрессовыми ситуациями в более раннем возрасте и тесно связан с ГСД [51].
Роль других генов, связанных с гестационным сахарным диабетом
- Регуляторная белковая субъединица CDK5 (CDKAL I). Функция данного гена до конца не изучена, но связь между аллелем rs7754840 гена CDKALI и риском возникновения ГСД была изучена в исследовании, проведенном в популяциях Восточной Азии. Выявлено, что аллель С rs7754840 гена была связана с возникновением ГСД [52]; в более позднем исследовании не показано четкой взаимосвязи [53]. Следует отметить, что была обнаружена связь данного полиморфного гена CDKAL1 с темпами роста плода при рождении, а именно, отмечалась тенденция к снижению веса при рождении. Также указывается явная связь с развитием СД 2-го типа в будущем, поэтому можно предположить, что более низкий вес при рождении и СД 2-го типа могут представлять собой различные выражения одного и того же генотипа [15].
- Ген IL-18 (интерлейкин-18) – является провоспалительным цитокином. Синтезируется в основном макрофагами. Считается, что изменения различных медиаторов воспаления являются факторами риска, приводящими к развитию ГСД. Имеются данные об ассоциации аллелей rs187238 и rs1946518 полиморфного гена IL-18 с повышенной гестационной прибавкой массы тела [54].
Данные об участии некоторых генов в развитии ГСД, а также СД 2-го типа, изучены недостаточно. Так, в одном из проспективных исследований было выявлено, что уровень гена ADAMTS-9 значительно ниже у беременных с ГСД [55–57].
Другим важным аспектом разбираемой проблемы является изучение прогностической роли молекулярно-генетических маркеров в предикации эффективности инсулинотерапии при ГСД. Так, имеются данные о том, что полиморфный ген СОХ-2 аллель rs6681231 связан с повышенным риском развития ГСД и необходимостью в дальнейшем назначения инсулинотерапии, также как и связь генотипа ТТ аллеля rs1799983 полиморфизма NOS3 с назначением инсулинотерапии женщинам с ГСД [58].
Методом полногеномного анализа ассоциаций (GWAS) также установлены связи ГСД с рядом ранее изученных генетических локусов и идентифицированы новые гены предрасположенности к ГСД и СД 2-го типа. Полученные впоследствии обнадеживающие результаты полногеномного метилирования ДНК, так же, как и результаты GWAS, требуют более детальных исследований [59, 60] Кроме того, необходимы исследования по выявлению молекулярных различий между генетической архитектурой ГСД и СД 2-го типа с целью разработки профилактических стратегий [61].
Молекулярные детерминанты формирования макросомии плода выявили определенные генные ассоциации. Установлено, что вариант адипонектина, унаследованного по материнской линии может быть важным предиктором роста плода и веса при рождении, независимо от индекса массы тела и резистентности к инсулину [62]. По результатам крупнейшего обзора, в котором участвовало 86577 женщин, были выявлены материнские полиморфизмы генов в 10 локусах (MTNR1B, HMGA2, SH2B3, KCNAB1, L3MBTL3, GCK, EBF1, TCF7L2, ACTL9, CYP3A7), ассоциированные с массой тела плода при рождении [63].
Предметом научного поиска является изучение микроРНК, как предиктора макросомии плода, что может иметь практическое значение. МикроРНК представляет собой небольшую некодирующую молекулу РНК, которая функционирует в регуляции экспрессии генов путем нацеливания микроРНК на ее стабильность и/или трансляцию. Однако, информации о профиле микроРНК плазмы у пациентов с ГСД во втором и третьих триместрах, когда проявляется расстройство метаболизма глюкозы, недостаточно. Дерегулирование экспрессии микроРНК связано с ГСД; таким образом, эти молекулы могут представлять потенциальные ранние диагностические биомаркеры из-за их высокой стабильности в биологических жидкостях и доступности из материнской крови на протяжении всей беременности [64]. Поэтому глубокое понимание функций микроРНК может улучшить знания об этиологии и патогенезе ГСД и его осложнениях. Литературные данные указывают на важную роль микроРНК в патогенезе ГСД. Немногочисленные исследования были в основном сосредоточены на экспрессии циркулирующих микроРНК при СД 1-го и 2-го типов.
При проведении исследования по оценке связи микроРНК с ГСД был выявлен набор дерегулированных микроРНК (miR-508-3p, miR-27a, miR-9, miR-137, miR-92a, miR-33a, miR-30d, miR-362-5p и miR-502 -5p), который в совокупности нацелен на ключевые гены, участвующие в сигнальном каскаде экспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Это подчеркивает их потенциальное участие в индукции макросомии плода при ГСД [65]. В недавнем исследовании при изучении связи микроРНК и ГСД, подтвержденном ОГТТ, была выявлена повышенная экспрессия отдельных микроРНК, особенно miR-195-5p в плазме при ГСД [66].
При исследовании Zhu et al., оценивавших экспрессию микроРНК методом секвенирования, было показано, что уровень пяти микроРНК (miR-16-5p, miR-17-5p, miR-19a-3p, miR-19b-3p и miR-20a-5p) повышается в плазме женщин с ГСД, по сравнению с группой контроля. Основные мишени этих микроРНК были связаны с резистентностью к инсулину и аномальной беременностью [67].
В другом недавнем исследовании Cao et al. не обнаружил существенных различий в экспрессии miR-19a-3p и miR-19b-3p между пациентами с ГСД и группой контроля, тогда как для miR-16-5p, miR-17-5p и miR-20a-5p было показано прогрессивное повышение их уровня представленности в плазме женщин с ГСД на 16–19, 20-й и 24–28-й неделе беременности. Тем самым доказано, что данные микроРНК являются возможными потенциальными диагностическими биомаркерами ГСД [68]. Тем не менее, роль этих регулирующих микроРНК в патогенезе ГСД требует дальнейшего уточнения.
Недавний систематический обзор продемонстрировал необходимость разработки послеродовых рекомендаций по образу жизни с целью снижения вероятности возникновения СД 2-го типа в будущем [69].
Понимание роли предикции развития ГСД, формирования макросомии плода, выяснение возможности прогнозирования гипергликемии в последующем, в частности, развития СД 2-го типа, расширят наши представления о большом акушерском синдроме, называемым ГСД, и позволят разработать индивидуализированную тактику ведения пациенток вне и во время беременности.
Заключение
Данный обзор подчеркивает необходимость изучения клинико-молекулярно-генетических предикторов, влияющих на течение беременности и акушерские и неонатальные исходы для их дальнейшей оптимизации и индивидуализации. Поиск генетических маркеров ГСД является перспективным для выявления беременных группы высокого риска развития ГСД на ранних сроках беременности. Решение этой проблемы позволит проводить эффективные профилактические мероприятия, а в случае ГСД давать объективную оценку прогрессирования заболевания, оптимизировать коррекцию нарушений углеводного обмена и исходы, как для беременной, так и для новорожденного.
Совершенствование подходов молекулярно-генетического анализа и внедрение эффективных и достаточно экономичных методов полногеномного секвенирования открывает новые возможности для изучения молекулярных механизмов развития ГСД и выявления индивидуальных особенностей этиологии и патогенеза этого заболевания, что играет ключевую роль в разработке эффективных персонализированных методов профилактики и лечения этого частого осложнения беременности.
