Болезнь Вильсона–Коновалова – гепатоцеребральная дистрофия (ГЦД) – хроническое аутосомно-рецессивное прогрессирующее заболевание с генетически обусловленным избыточным отложением меди в жизненно важных органах, приводящим к их токсическому поражению, нарушению структуры и функций [1–4]. Частота ГЦД среди ненаследственных заболеваний печени составляет от 2,2 до 5%. В последние десятилетия случаи заболевания участились, стали преобладать формы с поражением печени и нервной системы. Сохраняющийся низкий уровень выявления ГЦД в ранние сроки приводит к диагностике заболевания на инкурабельной стадии и к высокой летальности [5–7]. Отсутствие своевременной диагностики и лечения может приводить к тяжелой инвалидизации и летальному исходу в молодом репродуктивном возрасте.
До разработки современных методов лечения успешные беременности были редкостью из-за нарушенной фертильности у женщин с болезнью Вильсона–Коновалова [8]. В последние десятилетия появились единичные сообщения, что при своевременной диагностике и адекватном лечении беременность может наступать [9]. Таким образом, изучение особенностей состояния репродуктивной системы у женщин с этим заболеванием является актуальным.
До недавнего времени исследователи считали, что причина ГЦД заключается в дефиците синтеза или качественном изменении белка α2-глобулиновой фракции, синтезируемого в печени – церулоплазмина (ЦП), являющегося основным медьтранспортирующим белком [10]. Было показано замедленное встраивание меди в ЦП, этот феномен стал применяться у больных ГЦД в качестве диагностического критерия при дифференциальной диагностике с заболеваниями печени «невильсоновской» этиологии, которые сопровождаются повышенным содержанием меди в сыворотке крови и ткани печени [11, 12].
С открытием гена АТР7В выяснилось, что в патогенезе ГЦД ведущая роль принадлежит нарушению баланса между поступлением и экскрецией меди [13]. Было установлено, что у больных ГЦД оказывается генетически репрессированным естественный путь элиминации меди с желчью, при этом наблюдается нарушение баланса между поступлением, распределением и экскрецией меди с избыточным накоплением микроэлемента во всех висцеральных органах и мозге до токсической концентрации [14, 15]. Токсическое действие меди сопутствует всей жизни больного [16, 17].
Показано, что существенным фактором нарушения гомеостаза меди при ГЦД являются конкурирующие взаимоотношения микроэлемента с другими металлами, в частности с цинком [10, 14]. В ионном состоянии цинк конкурирует с медью за всасывание по ионным каналам клеток вследствие наличия сходных с медью электронных оболочек, проявляя антагонистические свойства в биохимических процессах. Механизм дефицита цинка, наиболее вероятно, связан с конкуренцией микроэлементов на уровне энтероцитов тонкой кишки при проникновении через клеточные мембраны [17].
Для диагностики ГЦД в настоящее используются классические лабораторные критерии: низкий уровень ЦП и общей меди в сыворотке крови, высокая концентрация «нецерулоплазминовой» меди и меди в суточной моче, обнаружение кольца Кайзера–Флейшера на десцеметовой оболочке глаз, большое количество меди в сухом остатке биоптата печени [18].
В основе неврологических и психических проявлений заболевания лежит поражение подкорковых узлов, коры, гипоталамуса, мозжечка, серых образований ствола мозга с образованием кист и сморщиванием структур, что нашло отражение в названия болезни – «гепатоцеребральная дистрофия», предложенном Н.В. Коноваловым (1960). Помимо токсического влияния меди на сосуды, глию, нейроны, в последние годы в патогенезе церебральных нарушений определенную роль отводят состоянию нейроспецифических антигенов центральной нервной системы и аутоантител к ним. Эти аутоантитела, содержание которых в крови больных ГЦД повышено, в условиях повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера могут активно проникать в ткань мозга, способствуя дальнейшему прогрессированию заболевания [19].
При ГЦД нередко наблюдается развитие гемолитических кризов с внутрисосудистым гемолизом, особенно при фульминантном течении печеночно-клеточной недостаточности [20, 21]. Появление желтухи, традиционно расцениваемой как симптом гепатита, является основанием для госпитализации в инфекционный стационар с целью исключения острого/хронического вирусного поражения печени. Следует проявлять настороженность при выявлении этого симптомокомплекса, принимая во внимание, что желтуха может быть проявлением ГЦД [21].
Нарушения функции почек при болезни Вильсона–Коновалова имеют большой диапазон: от канальциевой дисфункции, проявляющейся глюкозурией, гиперкальциурией, урикозурией, фосфатурией, до лабораторно-клинических признаков гломерулонефрита [22]. Изменения минерального обмена в виде гипокальциемии и гиперкальциурии, гипофосфатемии и гиперфосфатурии приводят к деминерализации костей, остеопорозу, спонтанным переломам, деформирующему артрозу и асептическому некрозу хрящей коленных суставов [17, 21].
Вовлечение в патологический процесс глаз у больных ГЦД проявляется отложением бурого пигмента в десцеметовой оболочке по краю роговицы – кольцом Кайзера–Флейшера, которое считают патогномоничным для болезни Вильсона–Коновалова.
Патология печени у больных ГЦД проявляется многообразием форм, однако каких-либо специфических клинических симптомов гепатита не существует, несмотря на то что поражение печени представляет одно из основных соматических осложнений, возникающих в результате токсического действия меди. Описана фульминантная форма гепатита у больных ГЦД [11]. По мнению P. Ferenci и соавт. (2003), из всех пациентов с остро развившейся печеночно-клеточной недостаточностью 6–12% составляют больные ГЦД [11]. Имеются сообщения о первичной манифестации заболевания признаками портальной гипертензии (асцит, отеки, варикозно расширенные вены пищевода) у молодых людей, страдающих ГЦД [23].
Описанные выше признаки свидетельствуют о полиморфизме клинических проявлений поражения мозга, почек, печени, эндокринной системы, системы крови, что свидетельствует об актуальности совершенствования методов и алгоритмов своевременной диагностики ГЦД с целью назначения адекватной терапии заболевания [24, 25].
При наличии классической триады признаков – поражение печени, неврологические нарушения и кольца Кайзера–Флейшера – диагноз заболевания не вызывает сомнений. Однако нет ни одного теста, который бы со стопроцентной точностью указывал на болезнь Вильсона–Коновалова. В связи с этим необходимо тщательно оценивать и сопоставлять данные семейного анамнеза, клинические проявления и результаты специальных лабораторных исследований. Существенная роль в диагностике отводится и современным методам визуализации (ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография) при обследовании больных с этим заболеванием. Эхографический признак визуализации гипоэхогенных участков в паренхиме печени и селезенки является высокоинформативным для диагностики ГЦД [26].
В целом имеющиеся к настоящему времени немногочисленные сведения позволяют предположить, что применяемые при ГЦД лекарственные средства имеют примерно равную эффективность, но их использование во время беременности является предметом дискуссий в связи с возможной тератогенностью [27]. Полагают, что доза пеницилламина 500 мг/сут оказывается почти безвредной для плода и достаточно эффективной для лечения этого заболевания, хотя дозировка, как правило, определяется индивидуально и зависит от степени выраженности интоксикации медью [28, 29].
Состояние репродуктивной системы у женщин с болезнью Вильсона–Коновалова изучено недостаточно. Известно, что нарушения репродуктивной функции у женщин с ГЦД проявляются, как правило, бесплодием из-за нарушений менструального цикла либо повторными выкидышами в первом триместре беременности [30].
Медь является микроэлементом, необходимым для синтеза эстрогенов, секреции простагландинов в эндометрии. Дефицит меди может вызывать у девушек задержку полового развития, а у женщин – бесплодие и снижение либидо.
Показано, что у женщин детородного возраста с ГЦД, не получающих адекватную терапию, нарушается репродуктивная функция [31]. При этом отмечаются аменорея, олигоменорея, нерегулярные месячные, частые выкидыши [32]. Полагают, что при болезни существенно снижена фертильность из-за колебаний уровня гормонов, приводящих к аменорее [33]. В свою очередь гормональные изменения при ГЦД связаны в первую очередь с печеночной недостаточностью и токсичностью меди [7]. Считают, что при отсутствии лечения медь, не связанная ЦП, проникает из плазмы в ткани, нарушая функцию яичников посредством снижения ароматазной активности [34]. Полагают, что в основе этих нарушений лежит токсическое влияние меди на яичники [35].
Считают, что выкидыши могут быть следствием интоксикации организма, обусловленной токсическим действием меди [8], в частности увеличения содержания меди в матке [28].
У пациенток, которые получают надлежащее лечение, возможен благоприятный исход беременности [36]. В настоящее время специалисты считают, что беременность при болезни Вильсона–Коновалова не противопоказана при отсутствии печеночно-клеточной недостаточности и тяжелой портальной гипертензии. Продолжение медь-элиминирующей терапии необходимо во время беременности, так как имеются сообщения о развитии печеночно-клеточной недостаточности, в частности, отмечен случай фетоплацентарной недостаточности со смертельным исходом при прекращении терапии [37].
Исследование влияния болезни Вильсона–Коновалова на беременность до настоящего времени ограничено относительно небольшим количеством наблюдений. S. Shina и соавт. (2004) отмечают высокую частоту повторных спонтанных абортов у нелеченых женщин с болезнью Вильсона–Коновалова по сравнению с теми, кому было проведено лечение [28].
После первых сообщений об эффективности D-пеницилламина препарат стать использоваться у беременных с болезнью Вильсона–Коновалова. Было установлено, что доза 500 мг/сут практически безопасна для плода и в то же время эффективна для лечения заболевания [28, 29]. I.H. Scheinberg и соавт. (1975) сообщили об исходах 20 беременностей. С этих пор в целом ряде сообщений было подтверждено, что беременность и роды у женщин с болезнью Вильсона–Коновалова безопасны и успешны, когда женщины принимают соответствующее лечение [38]. Данные Национального центра изучения болезни Вильсона (National Center for the Study of Wilson‘s Disease, USA, New York) содержат сведения о 26 женщинах, которых лечили во время 44 беременностей, а также о 43 женщинах с 71 беременностью и 4 женщинах, принимавших триентин, родивших 6 нормальных детей [39].
I.H. Shceinberg и соавт. (1975) считают, что у матерей и новорожденных беременность протекает безопасно в случае соблюдения предписанного режима – 0,75–1 г D-пеницилламина или триентина. Отмечено, что нарушения терапии у беременных приводят к высокому риску гемолитических эпизодов с печеночной недостаточностью [38].
B. Tarnacka и соавт. (2000) оценивали способность к зачатию у женщин с болезнью Вильсона–Коновалова, принимавших и не принимавших D-пеницилламин или сульфат цинка. Анализировали также частоту рождения детей с болезнью Вильсона–Коновалова. У обследованных женщин наиболее частой патологией были спонтанные аборты, которые были отмечены в 26% случаев [40].
Считают, что доза солей цинка должна сохраняться неизменной в течение беременности. Доза хелаторов должна быть минимизирована, особенно в последнем триместре, для того чтобы обеспечить лучшее заживление раны, если потребуется проведение кесарева сечения [38–40].
Основную проблему в ведении беременности таких больных составляет продолжение адекватной медьэлиминирующей терапии. Известна тератогенность D-пеницилламина, выявленная как у животных, так и у человека [36, 37]. Имеются сообщения о хромосомных нарушениях у ребенка, рожденного женщиной с болезнью Вильсона–Коновалова, которая принимала триентин во время беременности [36]. G.L. Brewer и соавт. (2003) сообщили об использовании цинка при 26 беременностях у 19 женщин с болезнью Вильсона–Коновалова, в результате закончившихся в 24 случаях рождением живых детей. При этом у одного ребенка был дефект сердца, впоследствии ему была выполнена операция в 6 месяцев, у второго ребенка обнаружена микроцефалия [41]. В других исследованиях сообщается о рождении здоровых детей при лечении пациенток с ГЦД цинком во время беременности [38].
В целом специалисты сходятся в том, что у женщин с ГЦД лечение должно продолжаться в течение всего срока беременности. Прерывание терапии в этот период вызывает развитие острой печеночной недостаточности [36–38].
Полагают, что оптимальный вариант родов зависит от физикального статуса женщины. При отсутствии симптомов болезни могут быть рекомендованы роды через естественные пути, кесарево сечение может быть выполнено при неотложных состояниях или клинически выраженной патологии. Полагают, что накопление меди в матке может способствовать развитию отслойки плаценты [39, 42, 43].
В целом накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что применение хелаторов (пеницилламина и триентина) и солей цинка связано с положительным исходом беременности для матери и плода, при этом снижается частота негативных последствий родов для детей пролеченных пациенток. Предполагают, что это обусловлено тем, что плод «забирает» часть меди из кровеносного русла матери, а также повышением уровня ЦП во время беременности. Однако прерывание специфической терапии D-пеницилламином может привести к опасному для жизни женщины обострению [44]. Данные в отношении применения цинка при беременности достаточно скудны, есть мнение, что этот препарат безвреден и эффективен при лечении беременных [45].
Считают, что женщинам, получающим D-пеницилламин, не следует кормить ребенка грудью, так как препарат выводится с молоком матери и может повредить новорожденному [43, 44]. В то же время практически отсутствуют данные о содержании триентина и цинка в молоке матери, не было выявлено отрицательных эффектов в отношении детей при приеме матерями препаратов даже в тех случаях, когда концентрации цинка и меди определялись в молоке [45].
Выбор медьэлиминирующего препарата основывается на его потенциальной тератогенности. Есть предположения, что D-пеницилламин вызывает и другие аномалии развития соединительной ткани, в связи с чем рекомендуют применять препараты цинка во время беременности как более безопасные [41]. Другие авторы считают безопасным лечение D-пеницилламином и триентином во время беременности [46]. Так, при приеме D-пеницилламина во время 153 беременностей родилось 144 здоровых ребенка, было выполнено 4 аборта по медицинским показаниям, наблюдалось 3 выкидыша, 1 ребенок родился с маннозидозом, 1 – с расщеплением верхней губы и неба, 2 – с обратимой cutis laxa. Авторы пришли к следующим выводам: и матери, и дети хорошо переносят беременность при соблюдении режима приема медь элиминирующих препаратов, в первом и втором триместрах беременности рекомендуется прием 750 мг или 1 г D-пеницилламина или триентина, в третьем триместре доза должна быть снижена до 500 мг; прерывание лечения ведет к высокой частоте гемолитических эпизодов с печеночно-клеточной недостаточностью и материнской смертностью; тератогенность препаратов не подтверждается полученными данными; при приеме D-пеницилламина кормящими матерями не отмечено негативного воздействия на детей; исход беременности больше зависит от выполнения врачебных предписаний по приему препаратов, чем от их выбора [47, 48]. Есть мнение, что исход беременности у женщин с болезнью Вильсона–Коновалова определяется в большей степени комплаентностью пациентов, чем выбором препарата [49].
Заключение
Анализ данных литературы свидетельствует, что сведения о состоянии женской репродуктивной сферы при болезни Вильсона-Коновалова немногочисленны, имеются единичные сообщения об особенностях течения беременности и родов. Несмотря на то что дисфункция яичников при ГЦД является частым признаком начала заболевания или развивается при отсутствии патогенетической терапии, тем не менее, эта патология пока не стала объектом должного изучения.
Невысокая частота встречаемости заболевания, частый дебют с внепеченочных проявлений, таких как гемолитические кризы, дисменорея, поражение почек часто приводят к несвоевременной диагностике основного заболевания и связанной с этим неэффективности поздно начатого лечения. Однако, в отличие от многих наследственных заболеваний, при болезни Вильсона–Коновалова возможно полное клиническое выздоровление даже на стадии цирроза печени. Своевременное начало терапии значительно улучшает качество жизни и прогноз заболевания у больных, при этом женщины с ГЦД удовлетворительно переносят беременность, что подтверждает актуальность исследований, направленных на обоснование основных направлений диспансерного наблюдения и ведения беременных с данной патологией.
