Одна из проблем современной медицины связана c разработкой методик профилактики и эффективного лечения остеопороза. Статистический анализ клинических исследований позволяет утверждать, что остеопороз диагностируется примерно у 10% населения Российской Федерации (14 млн человек), что объясняется преобладанием в популяции людей пожилого возраста [1]. Особое внимание к лечению остеопороза связано с его тяжелыми последствиями для жизнедеятельности человека: переломами позвонков и костей периферического скелета, особенно шейки бедра, как следствие – росту инвалидности и смертности среди лиц пожилого возраста [2]. Характерно, что в Северной Америке у 76% женщин с остеопорозом отмечается дефицит витамина Д, при этом в 50–70% случаев в анамнезе отмечаются переломы. D.C. Gabaroi и соавт. (2010) провели исследование, целью которого было выявить преобладание сопутствующих факторов (тиреоидных гормонов, паратиреоидных гормонов – ПТГ, 25(ОН)-витамина Д) в потере костной массы у женщин с постменопаузальным остеопорозом и оценить их вклад в тяжесть заболевания. Обследовали 204 женщины (средний возраст 64,9 года) с постменопаузальным остеопорозом. Оказалось, что наиболее значимыми факторами, сопутствующими развитию заболевания у женщин, являются: в 82% случаев дефицит витамина Д, а у 35% – повышение уровня ПТГ (более 65 пг/мл) [11]. Существенное влияние витамина Д на развитие остеопороза можно объяснить его непосредственным участием в регуляции кальцево-фосфорного обмена. Известно, что дефицит витамина Д сопровождается снижением в крови кальция и фосфора вследствие уменьшения эффективности абсорбции кальция в кишечнике, повышением уровня ПТГ. в итоге это приводит к нарушению минерализации скелета [20, 24, 26]. Повышенная продукция ПТГ мобилизует жизненно важные запасы кальция из скелета, делая позвоночник более порозным. При условии достаточного поступления кальция в организм скелет взрослого человека может поддерживать свой объем костной массы, характерный для каждого десятилетия жизни. в постменопаузе нарушается баланс костного ремоделирования в сторону усиления процессов костной резорбции [21]. С возрастом отмечено достоверное снижение концентрации витамина Д в сыворотке крови. Более того, у лиц старше 65 лет происходит почти четырехкратное уменьшение способности кожи к выработке витамина Д по сравнению с молодыми людьми из-за снижения концентрации 7-дегидрохолестерола [2, 24]. Среди факторов,
влияющих на содержание витамина Д, следует отметить солнечную радиацию и гиподинамию,
присущую современному урбанизированному обществу. Клинические наблюдения пациентов московских клиник показали, что только у 3% женщин в постменопаузе (средний возраст 64±8 лет) имелись нормальные показатели уровня витамина Д, в то время как Д-дефицит был диагностирован у 19% обследованных [3]. При этом выявлены значительные сезонные различия: в январе – апреле уровень 25(ОН)-витамина Д достоверно ниже, чем в сентябре – октябре
(p=0,02), что подтверждает значимость инсоляции для его синтеза. Аналогичные данные получены при обследовании пожилых жителей Уральского региона [3]. Все пациенты (средний
возраст 69 лет) в той или иной степени имели дефицит витамина Д. У пациентов с переломом шейки бедра преобладал резко выраженный (менее 12,5 нмоль/л – 22%) и умеренный
(12,5–25 нмоль/л – 43%) дефицит витамина Д. У одиноких пожилых людей в 45% рассмотренных случаев преобладал умеренный, а у 53% – легкий дефицит витамина Д. Средняя концентрация витамина Д в этой группе составила 28,1±10,1 нмоль/л, что достоверно выше среднего уровня витамина Д (22,4±11,4 нмоль/л), чем в группе пациентов с переломом шейки бедра [21, 30].
По данным 2-летних наблюдений Meier и соавт., также отмечены сезонные колебания в уровнях витамина Д, ПТГ и маркеров костного ремоделирования У 55 здоровых лиц, проживающих на юго-западе Германии на широте 49° (возраст волонтеров составил от 33 до 78 лет), на протяжении года авторы изучали динамику уровней ПТГ, витамина Д и минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в двух группах: в одной группе исследуемые принимали 500 мг
кальция и 500 МЕ витамина Д в зимний период, в то время как в другой группе терапию не
проводили. В группе вмешательства отмечали нормализацию уровней витамина Д и ПТГ, а
также костного обмена. Было также отмечено увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника(p=0,04) и шейке бедра (p=0,05) по сравнению с первым годом наблюдения, а в группе без лечения отмечалось достоверное снижение МПКТ в этих областях [28].
Главная причина мировой эпидемии дефицита витамина Д – недостаточное понимания того, что
практически ни один из наших продуктов питания не содержит достаточного количества витамина Д, которое необходимо для удовлетворения потребности организма до уровня витамина Д от
3,000 до 5,000 МЕ ежедневно [24]. Возможно, что организмы наших предков, (охотников и собирателей) производили несколько тысяч МЕ витамина Д в сут в результате пребывания на солнце. Известно, что введение от 10 000 до 25 000 МЕ витамина Д эквивалентно действию 1 минимальной эритемной дозы ультрафиолетовой радиации (легкое порозовение кожи через 24 ч после облучения). Все это объясняет потребность человека в ультрафиолетовом излучении при низком потреблении продуктов, содержащих витамин Д. Интересно, что эскимосы за счет использования в рационе печени белого медведя и морепродуктов, китового и тюленьего жира восполняют потребность в витамине Д, несмотря на негативное влияние полярной ночи [24].
ЕстественныеисточникивитаминаД–жирные сорта рыбы, жир печени некоторых видов рыб (трески, тунца и др.). Грибы и дрожжи содержат эргостерол, который является предшественником витамина Д. При высыхании на солнце или воздействии ультрафиолета эргостерол в грибах превращается в витамин Д [24]. в Швеции и Финляндии разрешено обогащать молоко витамином Д [18]. В США и Канаде вошло в практику обогащать молоко витамином Д так же, как и некоторые хлебные изделия, апельсиновый сок, крупы, йогурты и сыры [23, 29]. Однако три исследования в США и Канаде, посвященные изучению содержания витамина Д в молоке, показали, что более 70% исследованных образцов не содержат указанных на упаковке 80% витамина Д [24]. Приблизительно 10% исследуемых образцов молока вообще не содержали витамин Д. Тем не менее дефицит витамина Д продолжает вызывать большую обеспокоенность за здоровье маленьких детей и людей старшего возраста, в связи с чем во многих странах Европы витамином Д обогащают крупы, хлебные изделия и маргарин.
С учетом высокой распространенности недостаточности и дефицита витамина Д у пациенток
с постменопаузальным остеопорозом, терапия данного заболевания предусматривает комплексный подход. Общепринятым методом в лечении постменопаузального остеопороза является использование препаратов первой линии – бисфосфонатов в сочетании с солями кальция и витамином Д [2, 5]. Однако в настоящее время широко обсуждаемым остается вопрос относительно адекватной дозы витамина Д среди лиц пожилого возраста. Принятые в 1997 г. рекомендации относительно суточной дозы (400 МЕ/сут для лиц в возрасте от 50 до 70 лет, 600 МЕ/сут для людей от 71 года и старше) пришли в явное противоречие с действующей клинической практикой амбулаторного наблюдения и лечения больных остеопорозом, о чем убедительно свидетельствуют приведенные ниже результаты клинических исследований [16].
H.A. Bischoff-Ferrari и соавт. провели мета-анализ двойных слепых рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность применения оральных форм витамина Д (Д , Д ) в сочетании как с солями кальция, так и без добавления последних по сравнению с изолированным применением солей кальция и плацебо у людей пожилого возраста (60 лет и старше) в профилактике переломов шейки бедра и невертебральных переломов. Источниками явились систематические обзоры Medline, Cochrane Controlled Trials Register (1960–2005) и EMBASE (1991–2005).
Анализ был основан на 5 рандомизированных контролируемых исследованиях по риску переломов шейки бедра (n=9294) и 7 рандомизированных контролируемых исследованиях по риску невертебральных переломов (n=9820). Во всех исследованиях использовался холекальциферол. Было выявлено, что ежедневный прием витамина Д в дозе от 700 до 800 МЕ приводит к снижению риска переломов шейки бедра на 26% (3 рандомизированных контролируемых исследования с 5572 испытуемыми; отношение риска – ОР=0,74; 95% доверительный интервал – ДИ 0,61–0,88) и для невертебральных переломов –на 23% (5 рандомизированных контролируемых исследования с 6098 испытуемыми; ОР=0,77; 95% ДИ, 0,68–0,87) по сравнению с плацебо или кальцием. Не было показано пользы при использовании низких доз (400 МЕ) витамина Д (2 рандомизированных контролируемых исследования с 3722 участниками; ОР для перелома шейки бедра, 1,15; 95% ДИ 0,88–1,50; ОР для невертебральных переломов 1,03; 95% ДИ 0,8–1,24) [8].
В 2009 г. был опубликован мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований, целью которого явилось определение эффективности добавок витамина Д и активных форм витамина Д в сочетании с препаратами кальция и без них в предотвращении падений среди пожилых людей. Базой данных послужили Меdline, регистр контролируемых исследований Cochrane, BIOSIS. В анализ вошли восемь рандомизированных контролируемых исследований (n=2426), средний возраст испытуемых 65 лет, получавших определенную дозу витамина Д в таблетках: витамин Д (холекальциферол) или витамин Д (эргокальциферол), или активную форму витамина Д (1-a-гидроксивитамин Д (1-a-гидроксикальциферол), или 1,25-дигидроксивитамин Д3 (1,25-дигидроксихолекальциферол). Критериями включения в клиническую группу явились падения. Среди проведенных исследований отмечена гетерогенность в отношении использованных доз витамина Д. В анализе сравнивали пациенток, которые получали от 700 до 1000 МЕ/сут витамина Д с пациентками, получавшими от 200 до 600 МЕ/сут витамина Д (р=0,02). При этом пациентки также были поделены на две группы в зависимости от достигнутой концентрации 25(ОН)-витамина Д на фоне терапии различными дозами витамина Д: концентрация 25(ОН)-витамина Д меньше 60 нмоль/л (недостаточность) и более 60 нмоль/л –норма ( р=0,005). Применение высоких доз витамина Д привело к уменьшению риска падений на 19% (ОР=0,81, 95% ДИ от 0,71 до 0,92; n=1921 в семи исследованиях), в то время как при достижении концентрации 25(ОН)-витамина Д в сыворотке 60 нмоль/л и выше риск падений уменьшился на 23% (ОР=0,77, 95% ДИ от 0,65 до 0,90). на фоне низких доз витамина Д (ОР=1,10, 95% ДИ от 0,89 до 1,35; n=505) или при достижении концентрации 25(ОН)-витамина Д меньше 60 нмоль/л (ОР=1,35, 95% ДИ от 0,98 до 1,84) снижения риска падений не выявлено. Два рандомизированных контролируемых исследования (n=624) с использованием активных форм витамина Д соответствовали критериям включения. ТерапияактивнымиформамивитаминаДуменьшила риск падений на 22% (ОР=0,78, 95% ДИ от 0,64 до 0,94). Таким образом, авторы пришли к выводу, что ежедневный прием 700–1000 МЕ витамина Д уменьшает риск падений среди лиц пожилого возраста на 19%, в равной степени как
и при терапии активными формами витамина Д [7]. Суточная доза витамина Д менее 700 МЕ не
уменьшает риск падений среди лиц пожилого возраста [10].
Согласно позициям Северо-Американского общества по менопаузе (NAMS) за 2010 г., минимальная доза витамина Д составляет 800 МЕ [27]. Необходимая концентрация витамина Д в сыворотке, при которой отмечается уменьшение риска переломов, должна составлять более 20 нг/мл, а для снижения риска падений – от 20 до 30 нг/мл [10, 12]. При уровне 25(ОН)-витамина Д в крови менее 10 нг/мл (25 нмоль/л) обычно константируют остеомаляцию [20]. В то же время, согласно рекомендациям Национального Института Медицины США, ежедневный прием витамина Д для лиц до 71 года должен составлять 600 МЕ, от 71 года и старше – 800 МЕ. При этом для жителей Северной Америки недостаточностью витамина Д является концентрация последнего от 12 до 20 нг/мл. За биологически обоснованную норму принята величина 20 нг/мл, которая отмечена у 97,5% пациентов, не страдающих остеопорозом [14]. В Канаде для лиц старше 50 лет рекомендуемая доза препарата увеличена с 800 до 2000 МЕ/сут [31]. В клинических рекомендациях Российской ассоциации по остеопорозу рекомендуемая доза витамина Д составляет 800 МЕ/сут [2].
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования, проведенного M.F. Holick, было показано, что 1000 МЕ витамина Д или витамина Д поступающего ежедневно в течение 3 мес приводит к повышению уровня в крови витамина Д на 10 нг/мл [18, 22]. В исследование вошли 68 человек здорового населения Бостона в возрасте от 18 до 84 лет. У 60% испытуемых отмечался дефицит витамина Д (концентрация витамина Д менее 20 нг/мл) и у 87% – недостаточность (менее 30 нг/мл), при этом около 47% обследованных получали мультивитамины, содержащие 400 МЕ витамина Д и примерно 47% испытуемых принимали 1,2 стакана молока. Все участники были рандомизированы в 4 группы: группа плацебо, группы, в которых ежеднвно принимали 1000 МЕ витамина Д или витамина Д , или сочетание 500 МЕ витамина Д и 500 МЕ витамина Д . На протяжении 11 нед авторы анализировали динамику концентраций витамина Д в сыворотке. Спустя 3 месяца в группе плацебо не было отмечено значимых изменений в уровне витамина Д. в группах, в которых ежедневно принимали 1000 МЕ витамина Д было выявлено увелечение концентрации витамина Д на 10 нг/мл, т.е. ежедневный прием 1000 МЕ витамина Д сопровождался повышением концентрации витамина Д на 10 нг/мл. Тем не менее, так как исходный уровень витамина Д в крови составлял 19 нг/мл ни у одного из испытуемых концентрация витамина Д не превысила 30 нг/мл. По-видимому, при отсутствии воздействия солнечного излучения и детям и взрослым необходимо 2000–3000 МЕ ежедневно для поддержания уровня в крови витамина Д выше 30 нг/мл [22].
В ходе ряда исследований было показано, что у пациенток с исходно низким уровнем витамина Д на фоне терапии бисфосфонатами отмечался низкий прирост МПКТ, т.е. для достижения максимального антирезорбтивного эффекта от приема бисфосфонатов уровень витамина Д
в крови должен находиться в пределах референсных значений.
Так, в работе J.L. Geller и соавт. представлены результаты клинического исследования антирезорбтивной терапии бисфосфонатами в сочетании с солями кальция и витамином Д [15].
Исследование проводили с учатием 75 пациенток. Анализ результатов остеоденситометрии
показал, что у 36 (48,2%) женщин отмечалось либо увеличение, либо отсутствие изменений
со стороны МПКТ, в то время как у 39 (52%) пациенток наблюдалось значительное уменьшение МПКТ. Из 39 пациенток с потерей МПКТ У 20 (51,2%) диагностирована недостаточность
витамина Д. После интенсивной терапии витамином Д (500 000 МЕ в течение 5 нед) урвень последнего достиг нормальных значений у 17 (85%) из 20 пациенток с недостаточной
концентрацией витамина Д и был ассоциирован со значительным увеличением МПКТ в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра (3,0 и 2,7% соответственно; р<0,2). У пациенток со
сниженным уровнем витамина Д была отмечена дальнейшая потеря МПКТ. в клиническом исследовании, проведенном D. Grigorie и соавт., также было выявлено, что степень прироста МПКТ зависит от исходной концентрации витамина Д [17]. Аналогичные результаты были получены в ходе работы, проведенной S. Adami и соавт. В исследование вошли 1515 женщин с постменопаузальным остеопорозом после 13,1 месяца антирезорбтивной терапии (алендронат, ризедронат, ралоксифен) с приверженностью терапии более 75%. Было показано, что оптимальное насыщение витамином Д, по-видимому, необходимо для получения максимального ответа на антирезорбтивную терапию как для изменений МПКТ, так и с целью предупреждения переломов у пожилых людей в постменопаузе (р=0,004) [4]. В ретроспективном анализе, проведенном A. Deane и соавт. [13], также было показано, что у пациенток с исходно низким уровнем витамина Д на фоне терапии бисфосфонатами отмечался низкий прирост МПКТ ( р=0,04).
Таким образом, исследования последних десятилетий убедительно подтвердили тот факт, что
витамин Д, недооцененный и долгое время не принимающийся во внимание, является абсолютно важным для человеческого здоровья и выживания [6, 19, 25]. Последствия дефицита витамина Д проявляются в недостаточном развитии и функционировании костей, нарушении нервноышечной передачи, что приводят к падениям и переломам [9].
Заключение
Дефицит и недостаточность витамина Д являются одними из самых распространенных гиповитаминозов в мире. Последствия дефицита витамина Д проявляются в недостаточном развитии и функционировании костей, возникновении остеопороза. Золотым стандартом в лечении постменопаузального остеопороза является использование препаратов первой линии – бисфосфонатов в сочетании с солями кальция и витамином Д. В настоящее время рекомендуемый ежедневный прием витамина Д в большинстве стран составляет 800 МЕ, что в ряде случаев бывает недостаточным и эффективность антирезорбтивной терапии снижается. В связи с этим дискутабельным остется вопрос в отношении необходимых доз витамина Д для коррекции недостаточности и дефицита последнего при лечении пациенток с постменопаузальным
остеопорозом.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о важности исходной оценки и коррекции дефицита/недостаточности витамина Д у пациентов с остеопорозом.
