Проблема плацентарной недостаточности (ПН) как одна из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности при сложившейся демографической ситуации в Российской Федерации является актуальной не только с медицинской, но и с социальной точки зрения; каждый родившийся ребенок представляет ценность не только для семьи, но и для государства в целом.
В настоящее время общепризнанно, что большая часть перинатальной патологии возникает в антенатальный период, а в ее происхождении ведущую роль играют структурно-функциональные нарушения, возникающие в системе мать плацента – плод [1–3]. Плацента является важнейшим провизорным органом, выполняющим во время беременности большое количество разнообразных функций, и ее нормальное функционирование во многом определяет развитие плода [4].
Наиболее частая причина нарушений состояния плода во время беременности – ПН, являющаяся основной причиной внутриматочной гипоксии, задержки роста и развития плода, его травм в процессе родов [2, 5]. В современном акушерстве и перинатологии чрезвычайно актуальны вопросы, связанные с гестационными осложнениями, в основе которых лежат нарушения физиологического взаимодействия между материнским, плацентарным и плодовым компонентами фетоплацентарной системы.
По данным различных авторов, распространенность ПН в общей популяции колеблется от 20 до 45%, достигая в группах риска 46–77%, и не имеет тенденции к снижению [5–9]. Высокая частота ПН обусловлена увеличением доли беременных, страдающих экстрагенитальными и гинекологическими заболеваниями, имеющих хронические бактериальные и вирусные инфекции; ростом частоты осложнений беременности (анемии, преэклампсии, угрозы прерывания беременности) 1, 5, 6, 10]. Эти данные демонстрируют актуальность проблемы ПН в современном акушерстве и обусловливают необходимость дальнейшего изучения данной проблемы с целью разработки и совершенствования методов ранней диагностики и выработки оптимальной тактики ведения пациенток.
По данным литературных источников, частота синдрома задержки развития плода (СЗРП) варьирует от 3 до 24% при доношенной беременности и от 18 до 24% при недоношенной [11]. Сегодня более 40% детей рождаются больными или заболевают в периоде новорожденности, в среднем каждый десятый младенец рождается преждевременно и/или с задержкой внутриутробного роста (Резолюция XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», 2008) [12].
В условиях нормы система гемостаза находится в состоянии равновесия, обеспечиваемого слабой активацией коагуляционного каскада и противостоящей ей активностью естественной антикоагулянтной и фибринолитической систем, что предотвращает развитие спонтанных тромбозов [13].
Беременность может способствовать проявлению генетического дефекта, так как при ней развиваются следующие особенности:
- Физиологическое повышение коагуляции крови.
- Подавление растворения фибринового сгустка (фибринолиза).
- Снижение содержания и активности естественных антикоагулянтов крови.
- Повышение функциональной активности тромбоцитов.
Эти изменения при беременности имеют охранительное значение, они предотвращают обильную кровопотерю в родах, но при этом они же провоцируют развитие тромбоза в сосудах плаценты, особенно при наличии врожденной патологии в системе гемостаза. Низкое сосудистое сопротивление плаценты и медленный кровоток в ее сосудах является ключевым моментов в обеспечении хорошего кровоснабжения плода, но при этом создаются условия для отложения фибрина и образования тромбов. Нормальное увеличение уровня фибриногена и свертывающих белков во время беременности также может провоцировать тромбообразование.
Таким образом, учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически манифестируют именно в течение гестационного процесса, и как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений. Беременность, являясь фактором риска тромбозов, также является уникальным тестом на наличия скрытой тромбофилии и способствует ее фенотипическому проявлению [13–15].
Благоприятное течение беременности зависит от адекватного плацентарного кровообращения. Одной из наиболее важных причин, приводящих к нарушению маточно-плацентарного кровообращения, является тромбоз in situ сосудов плаценты, развивающийся вследствие наследственных или приобретенных тромбофилий [16]. Наличие тромбофилии во время беременности увеличивает физиологически индуцированное состояние гиперкоагуляции и, следовательно, повышает риск тромбоза. Было показано, что при беременности, осложненной тромбофилией, значительно увеличивается риск развития таких серьезных осложнений гестации, как тяжелая преэклампсия, задержка роста плода, отслойка плаценты, мертворождение и привычное невынашивание беременности [17–19]. Тем не менее, инициальные механизмы, обеспечивающие неблагоприятный исход беременности при наличии тромбофилии, остаются до конца не изученными. Несмотря на то что большинством авторов поддерживается протромботическая теория, тромбоз сосудов плаценты не всегда является основной причиной развития акушерских осложнений. В настоящее время имеются данные о том, что гестационные осложнения могут быть связаны с неблагоприятным влиянием тромбофилии на процессы инвазии и дифференцировки трофобласта, что в дальнейшем приводит к развитию ПН [20, 21].
ПН имеет мультифакторную природу. К наиболее значимым факторам риска развития СЗРП относят артериальную гипертензию матери, системные заболевания соединительной ткани, пороки сердца с нарушением кровообращения, острые инфекционные заболевания при беременности [22, 23]. Результаты многочисленных зарубежных и отечественных исследований указывают на существенный вклад в развитие данного патологического состояния наследственных факторов, в том числе генетических маркеров, обусловливающих эндотелиальные повреждения и генетические формы тромбофилии [22, 24]. Показана значимая роль отдельных генетических полиморфизмов врожденной тромбофилии (Leiden FV 1691G/A, протромбина FII 20210G/A, проконвертина FVII 10976G/A, фибриногена FI-455 G/A, ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (4G/5G), MTHFR 677С/T) в развитии осложнений беременности [25].
По данным Jamal и соавт. (2010), распространенность тромбофилии в группе женщин с СЗРП составила 55,9% по сравнению с 10,3% контрольной группы. Также во всех случаях у пациенток, имеющих в анамнезе СЗРП, был положительный результат обследования на тромбофилии [26].
Выявлена достоверная ассоциация между фактором V Leiden и развитием СЗРП. В аналогичном исследовании канадскими учеными показана ассоциация между наличием мутации фактора Лейдена и вариантом гена протромбина FII 20210G/A и развитием СЗРП [27].
Итальянские ученые G. Larciprete и соавт. (2010) выявили следующие ассоциации: комбинация мутации метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677С/T с мутацией ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (4G/5G) достоверно связана с наступлением гибели плодов [17]. Очевидно, отдельные виды тромбофилии, а также их комбинации несут в себе более высокий риск неблагоприятных акушерских осложнений.
Если ранее обсуждалась лишь роль материнской тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений, то на сегодняшний день появились данные о роли плодовой тромбофилии в генезе репродуктивных потерь. Множественные врожденные аномалии коагуляции крови могут также передаваться по наследству плоду, что обусловливает тромбообразование в плаценте со стороны плода. Пока нет однозначного ответа, является ли риск патологии плаценты более высоким по причине материнской или плодовой тромбофилии, по отдельности или в сочетании, однако исследования последних лет свидетельствуют о важной роли наследственности плода в общем риске тромбоза [13].
Особенностью плацентации у человека является прямой контакт клеток трофобласта с материнской кровью. В процессе имплантации трофобласт приобретает способность экспрессировать ряд факторов, регулирующих процессы коагуляции, сосудистого тонуса и воспаления, которые реализуют свое влияние в условиях контакта с материнским кровотоком. В условиях материнской и плодовой тромбофилии происходит нарушение баланса про- и антикоагулянтных механизмов, пролиферации трофобласта, имплантации, плацентации, роста плода, наблюдается развитие системной эндотелиальной дисфункции, активация провоспалительного ответа и, следовательно, создаются условия для развития акушерских осложнений [13, 28].
Расположение плацентарных сосудов предусматривает полное отделение кровотока матери от кровотока плода. Тромбоз сосудов плаценты может происходить в материнской части, плодовой части или промежуточном межворсинчатом пространстве [29, 30]. Таким образом, сосудистые осложнения при тромбофилиях как на материнской, так и на плодовой поверхности плаценты могут приводить к снижению плацентарной функции, так как частое образование микротромбов в сосудах плаценты вызывает уменьшение функциональной площади ее поверхности [1, 31].
Изучение морфологических изменений в плаценте при тромбофилиях помогает объяснить физиологическую основу развития неблагоприятных исходов беременности. В большом исследовании случай-контроль с участием 205 пациенток, у которых произошла антенатальная гибель плода после 22-й недели беременности, сосудистые изменения в плаценте были найдены только у 28% пациенток без тромбофилии, в то время как у женщин с тромбофилией эти изменения были обнаружены в 100% случаев [31].
На международном симпозиуме в Будапеште было заявлено, что тромбофилия плода может определять исход беременности (International Symposium on Women's Health Issues in Thrombosis and Haemostasis, Budapest, Hungary, February 4-6, 2005). Проводилось исследование роли плодовой тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений. Дети, рожденные от женщин с мультигенными формами тромбофилии, были обследованы на наличие мутаций FV Leiden, MTHFR, C667T, протромбина G20210A и наличие циркуляции антифосфолипидных антител (АФА). У детей, рожденных от женщин с мультигенными формами тромбофилии, интегральная частота выявления тромбофилии составила 84%. У 80% детей, рожденных от матерей с антифосфолипидным синдромом (АФС), выявлены АФА, а при наиболее тяжелых формах АФС у матерей АФА у детей выявляются в 100% случаев.
Существуют исследования, установившие взаимосвязь материнской и плодовой тромбофилии в генезе репродуктивных потерь, перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. Так, генетическая тромбофилия обнаружена у 71% пациенток с синдромом потери плода (СПП) и у 59,5% новорожденных. Патогенетическую роль при СПП играет не только материнская тромбофилия, но и сочетание материнской и плодовой тромбофилии, выявленное у 82,8% пациенток [32].
В работе Е.В. Тимохиной (2012) [33] проведена оценка значения генетических материнских и фетальных тромбофилий в развитии СЗРП. При СЗРП I степени частота наследственных тромбофилий у матери и плода одинакова (16,3 и 16,7% соответственно), в то время как при СЗРП умеренной и тяжелой степени частота выявляемости у матери существенно выше (93,1 и 55,6%; 100 и 60% соответственно). Следовательно, наличие генетической тромбофилии у плода может предопределять его отставание в росте, но не влияет на тяжесть данного внутриутробного нарушения.
Первое место по частоте встречаемости среди всех форм генетических тромбофилий и у беременной и у плода занимает мутация C677T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). В развитии тяжелых форм СЗРП большее значение имеет материнская мутация в гене MTHFR, преимущественно в гомозиготной форме.
При СЗРП I степени частота выявляемости полиморфизма гена PAI-I 4G/4G у плода почти в 2 раза выше, чем у матери (4,6 и 8,3% соответственно). Следовательно, можно предположить, что в развитии легких форм СЗРП без явных предрасполагающих факторов риска со стороны матери ведущее значение принадлежит плодовой мутации гена PAI-I 4G/4G. При СЗРП II и III степени полиморфизм гена PAI-I 4G/4G отмечен как у беременной, так и у плода, причем при СЗРП III степени – и у матери, и у новорожденного преимущественно в гомозиготной форме. Мутация в гене протромбина G20210A выявляется только при СЗРП II и III степенях тяжести и у матери, и у плода с одинаковой частотой (СЗРП II – 24,2 и 2,2% соответственно, СЗРП III степени – 28,2 и 30,0% соответственно).
Сочетание нескольких мутаций отмечено и у новорожденного, и у матери только при СЗРП средней и тяжелой степени. Однако у матери мультигенная форма тромбофилии встречается в 2 раза чаще, чем у плода (при СЗРП II – 64,4 и 31,0% соответственно; при СЗРП III степени – 100 и 51,5% соответственно).
Таким образом, этиология развития СЗРП даже при отсутствии явных нарушений со стороны матери может быть связана с наличием генных полиморфизмов у плода. А в развитии СЗРП тяжелой формы большое значение имеет сочетание материнских и фетальных тромбофилий [33].
Роль плодовой тромбофилии в развитии ПН была изучена в работе, проведенной I. Ariel и E. Anteby (2004). В исследование были включены 64 ребенка, рожденные от матерей с наследственной тромбофилией. У 19 из 64 новорожденных была диагностирована тромбофилии; 9 из них имели мутацию фактора V, у 7 выявлена мутация протромбина и 4 детей были гомозиготными по полиморфизмам MTHFR (у одного ребенка было 2 мутации). Тромбофилия как у матери, так и у ее ребенка была выявлена в 15 случаях, в оставшихся 4 случаях тромбофилия была диагностирована только у плода [34].
При гистологическом исследовании плаценты новорожденных с тромбофилией и без тромбофилии не было выявлено существенных различий в частоте сосудистых поражений плаценты, таких как гиалинизированные аваскулярные ворсинки и/или геморрагический эндоваскулит. Также авторами была рассмотрена возможность аддитивного эффекта тромбофилии матери и плода на частоту сосудистых изменений в плаценте. Было выявлено, что распространенность сосудистых поражений, в частности инфарктов в плаценте была выше при наличии тромбофилии как у матери, так и у плода [34].
В настоящее время доказано влияние тромбофилии на течение и исходы беременности, все больше исследований посвящено выяснению роли плода в формировании патологии беременности. Аномалии коагуляции могут передаваться по наследству плоду как от матери, так и отца, что и обусловливает тромбообразование в плодовой части плаценты. Однако на сегодняшний день мало данных о роли отцовской тромбофилии в развитии данной патологии.
Для уточнения роли плодовой тромбофилии необходимы дальнейшие исследования, включающие не только определение генотипа матери и ребенка, но и отца. Однако уже на данном этапе высокая частота тромбофилии у детей, рожденных от матерей с мультигенными формами тромбофилии, позволяет высказать предположение о роли тромбофилии плода в генезе осложненной беременности. Сочетание плодовой и материнской тромбофилии является наиболее неблагоприятной ситуацией с точки зрения развития акушерских осложнений [3].
Открытие роли тромбофилии плода не изменяет принципы профилактики осложненной беременности, однако во многом объясняет неудачи противотромботической терапии. Таким образом, актуальность данной темы очевидна, и необходимо продолжать исследование в данном направлении с целью уменьшения неблагоприятных перинатальных исходов.
