Role of hereditary thrombophilia in the genesis of complicated pregnancy

Zarudskaya O.M., Churnosov M.I.

Saint Ioasaf Belgorod Regional Clinical Hospital, Belgorod; Belgorod State University, Belgorod
The literature review shows the role of hereditary thrombophilia in the development of different gestational complications. It gives information on the contribution of individual gene polymorphisms of inherited thrombophilia and their combination (Leiden FV 1691G/A, thrombin FII 20210G/A, MTHFR 677C/T, etc.) to the development of major obstetric complications (recurrent miscarriage, placental insufficiency, fetal growth restriction, placental abruption).

Keywords

hereditary thrombophilia
Leiden FV 1691G/A
prothrombin FII 20210G/A
and MTHFR 677С/T gene mutations
protein S
protein C
and antithrombin-III deficiency

Под тромбофилией понимают патологическое состояние организма, характеризующееся повышенной склонностью к внутрисосудистому тромбообразованию вследствие наследственного или приобретенного нарушения системы гемостаза [1, 2].

Выделяют следующие формы тромбофилии: генетическая, приобретенная, ятрогенная [2]. К наследственным формам тромбофилии относятся: мутация FV Leiden (1691G/A), протромбина FII (20210G/A), метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (677C/T), генетические полиморфизмы фибриногена (-455G/A), ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (4G/5G), АПФ (I/D), рецепторов ангиотензина II (1168 A/C), синдром липких тромбоцитов, дефицит антитромбина – III, PS, PC, кофактора гепарина II. Приобретенная тромбофилия включает в себя антифосфолипидный синдром и злокачественные новообразования. К ятрогенной тромбофилии относятся гепарин-индуцированная тромбоцитопения, тромбофилии на фоне приема заместительной гормональной терапии, гормональной контрацепции и химиотерапии [2].

Женщины с приобретенной и наследственной тромбофилией находятся в группе повышенного риска по развитию тромботических и гестационных осложнений [3–18]. По крайней мере 50% случаев тромботических осложнений у беременных связаны с тромбофилией [19, 20].

На сегодняшний день значение тромбофилии в патогенезе осложнений беременности является общепризнанным. Тромбофилия составляет неблагоприятный фон и служит фактором риска важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода (39,1%); тяжелого гестоза (18,2%), отслойки хориона (11,5%); тромбоза во время беременности и в послеродовом периоде; преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (13,63%) [21]. Тромбофилия того или иного генеза выявляется у 80% пациенток с тяжелой преэклампсией и преэклампсией средней степени тяжести [22, 23]. Свыше 52% женщин с акушерскими осложнениями несут в себе тромбофилические дефекты [8]. В настоящее время появились данные о роли плодовой тромбофилии в генезе акушерских осложнений [24].

При тромбофилиях создаются условия для нарушения процессов имплантации, плацентации, роста плода, развивается системная эндотелиальная дисфункци, активируется провоспалительный ответ и формируется прокоагуляционный потенциал светывающей системы крови [2, 3].

Наиболее изученными и значимыми в развитии гестационных осложнений маркерами врожденной тромбофилии являются: мутации Leiden FV 1691G/A, протромбина FII 20210G/A, ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (4G/5G), MTHFR 677С/T, дефицит протеина S, протеина C, антитромбина-III и др.

H.E. Howley и соавт. показали достоверную ассоциацию мутации Leiden FV 1691G/A (OR=2,7; 95% CI 1,3-5,5) и протромбина 20210G/A (OR=2,5; 95% CI 1,3-5,0) с развитием синдрома задержки роста плода (СЗРП) [7]. Аналогичные данные в отношении мутации Leiden FV 1691G/A получены F. Facco и соавт. [25] (OR=1,23, 95% CI 1,04-1,44) и E. Verspyck и соавт. [26] (ОR=2,58; 95% CI 0,83-8,04). E. Verspyck и соавт. [26] также обнаружили достоверную ассоциацию мутации протромбина 20210G/A и СЗРП (OR=2,03; 95% CI 0,51-8,01). Авторы считают, что наличие мутаций Leiden FV 1691G/A и протромбина 20210G/A у матери можно рассматривать как фактор риска формирования данного осложнения беременности. По данным A. Jamal и соавт. [27] распространенность тромбофилии в группе женщин с СЗРП составляет 55,9% по сравнению с 10,3% контрольной группы (p<0,001, OR=11, 95% CI 3,9-31,1). E.Y. Anteby и соавт. [24] сообщают, что наличие не только материнской тромбофилии, но и плодовой (мутации Leiden FV 1691G/A и протромбина 20210G/A) обусловливает преждевременные роды и низкий вес при рождении.

В ряде работ ассоциации указанных мутаций и СЗРП не были подтверждены. F. Franchi и соавт. [6] на примере итальянской популяции не обнаружили достоверных ассоциаций мутаций Leiden FV 1691G/A, протромбина 20210G/A, 677С/T MTHFR c развитием СЗРП. Однако следует отметить, что данное исследование выполнено на малой выборке, включавшей 48 пациенток с СЗРП и 98 женщин с физиологическим течением беременности.

P. Ivanov и соавт. [9] показали связь между наличием мутации Leiden FV 1691G/A, протромбина 20210G/A и развитием необъяснимых антенатальных потерь. Распространенность мутации Leiden FV 1691G/A была достоверно выше в исследуемой группе (21,1%) по сравнению с контрольной группой (6,3%) (OR=3,98; 95% CI 1,02-16,14; p=0,045). Мутация протромбина 20210G/A также чаще встречалась в исследуемой группе (10%) по сравнению с контрольной (2,5%) (OR=3,85, 95% CI 0,49-35,08). У пациенток с необъяснимой внутриутробной гибелью плода в сочетании с другими акушерскими осложнениями (преэклампсия, отслойка плаценты, СЗРП) была показана высокая распространенность изучаемых мутации (более 40%).

M.J. Simchen и соавт. также отмечают высокую распространенность (53,7%) наследственной тромбофилии (мутации Leiden FV 1691G/A и/или протромбина 20210G/A) среди пациенток с мертворождениями [28]. Данные мутации преобладали среди пациенток с мертворождениями, обусловленными отслойкой плаценты и декомпенсированной плацентарной недостаточностью (OR=3,06; 95%CI 1,07-8,7).

По мнению J.M. Said и соавт. [29] на примере австралийской популяции гетерозиготы по мутации Leiden FV 1691G/A достоверно ассоциированы с повышенным риском преждевременных родов (OR=9,33; 95%CI 1,36-64,15, p=0,02) и отслойки плаценты (OR=8,62; 95%CI 1,57-47,17, p=0,01). Аналогичные данные получены M. Procházka и соавт. [30], согласно которым Leiden FV 1691G/A является фактором риска отслойки плаценты (OR=3,0; 95%CI 1,4-6,7). M. Karakantza и соавт. [31] показали, что наличие гетерозиготности по Leiden FV 1691G/A повышает риск отслойки плаценты в 9,1 раз, а метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677C/T в 4,8 раза даже на фоне нормального уровня фоллатов и витамина В12 в плазме. При гистологическом исследовании плаценты у пациенток с отслойкой плаценты и наследственной тромбофилией (Leiden FV 1691G/A и протромбин 20210G/A) W.L. Kinzler и соавт. [32] обнаружили высокую распространенность инфарктов (р=0,003) и децидуального некроза (р=0,02) по сравнению с пациентками без тромбофилии.

На популяции скандинавских женщин J.A. Lykke и соавт. [33] показана достоверная ассоциация мутации Leiden FV 1691G/A с тяжелой преэклампсией (OR=1,6; 95%CI 1,1-2,4), СЗРП (OR=1,4; 95%CI 1,1-1,8) и отслойкой плаценты (OR=1,7; 95%CI 1,2-2,4), а также мутации MTHFR 677C/T с тяжелой преэклампсией (OR=1,3; 95%CI 1,1-1,6). В то же время не было выявлено существенного влияния мутации протромбина 20210G/A на развитие указанных осложнений. Схожие результаты получены R.M. Silver и соавт. [18], которые также не обнаружили достоверной ассоциации мутации протромбина 20210G/A с невынашиванием беременности, преэклампсией, отслойкой плаценты.

W.H. Tam и соавт. [34] на примере китайской популяции показали, что дефицит протеинов S и С является наиболее распространенной формой тромбофили у женщин с венозными тромбозами во время беременности. По данным A. Jamal и соавт. [27] дефицит протеина S – наиболее часто встречаемый тромбофилический дефект в группе женщин с СЗРП (41,1%) по сравнению с контрольной группой – 2,9% (р<0,001). S. Vora и соавт. считают, что дефицит протеина S (OR=17,8; 95% CI 3,1-102,9, p<0,001) и протеина C (OR=5,8, 95% CI 1-34, p=0,06) максимально увеличивают риск привычного невынашивания беременности по сравнению с другими видами наследственной тромбофилии. C.V. Ananth и соавт. [35] обнаружили, что снижение уровня протеина С достоверно ассоциировано с повышенным риском отслойки плаценты (OR=3,2; 95%CI 1,2-9,9), в то время как снижение протеина S не связано с наличием этого осложнения. По данным C. Demir и соавт. [36] уровень антитромбина-III, протеина S и С достоверно ниже у беременных с преэклампсией по сравнению с беременными без преэклампсии и небеременными пациентками (р<0,001).

В ряде работ показана ассоциация гестационных осложнений с комбинацией различных форм наследственной тромбофилии. G. Larciprete и соавт. сообщают о следующих ассоциациях: MTHFR (677С/T) и PAI-1 достоверно связаны с внутриутробной гибелью плода; мутация VIII и X факторов коагуляции – с HELLP – синдромом; MTHFR (С677T) и мутация VIII фактора коагуляции, а также протромбина 20210G/A и мутация Leiden FV 1691G/A – с отслойкой плаценты; MTHFR (С677T) и MTHFR (А1298С) – с развитием СЗРП [11]. Вероятно, отдельные виды тромбофилии, а также их комбинации несут в себе более высокий риск наступления неблагоприятных акушерских событий [22].

Таким образом, на основании проведенного анализа отечественной и зарубежной литературы можно выделить наиболее значимые варианты наследственной тромбофилии в формировании гестационных осложнении. К ним относятся – мутация Leiden FV 1691G/A, протромбина FII 20210G/A, MTHFR 677С/T, дефицит протеина S, протеина C, антитромбина-III и другие. Однако вопрос вклада отдельных маркеров тромбофилии и их комбинации в развитие гестационных осложнении на сегодняшний день изучен не до конца, что безусловно диктует необходимость проведения дальнейших исследовании.

References

  1. Ajlamazjan Je.K., Kulakov V.I., Radzinskij V.E., Savel'eva G.M., red. Akusherstvo: Nacional'noe rukovodstvo. M.: GJeOTAR-Media; 2007. 1200 s.
  2. Makacarija A.D., Bicadze V.O., Akin'shina S.V. Trombozy i trombojembolii v akushersko-ginekologicheskoj klinike: Molekuljarno-geneticheskie mehanizmy i strategija profilaktiki trombojembolicheskih oslozhnenij: Rukovodstvo dlja vrachej. M.: MIA; 2007. 1064 s.
  3. Makacarija A.D., Bicadze V.O. Trombofilii i protivotromboticheskaja terapija v akusherskoj praktike. M.: Triada-X; 2003. 904 s.
  4. Makacarija A.D., Pshenichnikova E.B., Pshenichnikova T.B., Bicadze V.O. Metabolicheskij sindrom i trombofilija v akusherstve i ginekologii. M.: MIA; 2006. 480 s.
  5. Stepanova A.A., Drobinskaja A.N., Pasman N.M., Sturov V.G. Taktika vedenija beremennyh s trombofiliej. Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta. 2009; 7(2): 34–43.
  6. Franchi F., Cetin I., Todros T., Antonazzo .P, Nobile de Santis M.S., Cardaropoli S. et al. Intrauterine growth restriction and genetic predisposition to trombophilia. Haematologica. 2004; 89: 444–9.
  7. Howley H.E., Walker M., Rodger M.A. A systematic review of the association between factor V Leiden or prothrombin gene variant and intrauterine growth restriction. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 192: 694–708.
  8. Infante-Rivard C., Rivard G.E., Guiguet M., Gauthier R. Thrombophilic polymorphisms and intrauterine growth restriction. Epidemiology. 2005; 16(3): 281–7.
  9. Ivanov P., Komsa-Penkova R., Konova E., Kovacheva K., Ivanov I., Ivanov M. et al. Inherited thrombophilic factors in women with unexplained intrauterine fetal deaths. Akush. Ginekol. (Sofiia). 2009; 48(4): 3–7.
  10. Kovacheva K., Simeonova M., Ivanov P. Inherited thrombophilia and pregnancy with fetal loss. Akush. Ginekol. (Sofiia). 2007; 46(4): 8–14.
  11. Larciprete G., Rossi F., Deaibess T., Brienza L., Barbati G., Romanini E. et al. Double inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: fashion or science? J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010; 36(5): 996–1002.
  12. Nour M., Slama F.B., Maaroufi R.M., Hammami M., Mahjoub T. Factor VII polymorphisms associated with plasma factor VII coagulant activity levels in healthy Tunisians. East. Mediterr. Health J. 2005; 11(1-2): 102–8.
  13. Rajewski M., Skrzypczak J. Frequency of antiphospholipid antibodies and factor V (G1691A), prothrombin (G20210A) gene polimorphism among women with pregnancy complications. Pol. Arch. Med. Wewn. 2006; 115(5): 417–25.
  14. Raju N., Bates S.M. Preventing thrombophilia-related complications of pregnancy. Expert Rev. Hematol. 2009; 2(2): 183–96.
  15. Said J.M., Tsui R., Borg A.J., Higgins J.R., Moses E.K., Walker S.P. et al. The PAI-1 4G/5G polymorphism is not associated with an increased risk of adverse pregnancy outcome in asymptomatic nulliparous women. J. Thromb. Haemost. 2012; 10(5): 881–6.
  16. Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K., Kurzawińska G., Barlik M., Mrozikiewicz P.M. The connection between Arg353Gln polymorphism of coagulation factor VII and recurrent miscarriages. Ginekol. Pol. 2009; 80(1): 8–13.
  17. Shanker J., Perumal G., Maitra A., Rao V.S., Natesha B.K., John S. et al. Genotype-phenotype relationship of F7 R353Q polymorphism and plasma factor VII coagulant activity in Asian Indian families predisposed to coronary artery disease. J. Genet. 2009; 88(3): 291–7.
  18. Silver R.M., Zhao Y., Spong C.Y., Sibai B., Wendel G.Jr., Wenstrom K. et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units (NICHD MFMU) Network. Prothrombin gene G20210A mutation and obstetric complications. Obstet. Gynecol. 2010; 115(1): 14–20.
  19. Carbone J.F., Rampersad R. Prenatal screening for thrombophilias: indications and controversies. Clin. Lab. Med. 2010; 30(3): 747–60.
  20. Stella C.L., Sibai B.M. Thrombophilia and adverse maternal-perinatal outcome. Clin. Obstet. Gynecol. 2006; 49(4): 850–60.
  21. Kosar A., Kasapoglu B., Kalyoncu S., Turan H., Balcik O.S., Gümüs E.I. Treatment of adverse perinatal outcome in inherited thrombophilias: a clinical study. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2011; 22(1): 14–8.
  22. Blizneckaja S.L. Osnovnye nasledstvennye trombofilii i ih rol' pri privychnom nevynashivanii beremennosti: Avtoref. dis. … kand. med. nauk. M.; 2009.
  23. Makacarija A.D., Bicadze V.O. Trombofilicheskie sostojanija v akusherskoj praktike. M.: RUSSO; 2001. 704 s.
  24. Anteby E.Y., Musalam B., Milwidsky A., Blumenfeld A., Gilis S., Valsky D. et al. Fetal inherited thrombophilias influence the severity of preeclampsia, IUGR and placental abruption. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 113(1): 31–5.
  25. Facco F., You W., Grobman W. Genetic thrombophilias and intrauterine growth restriction: a meta-analysis. Obstet. Gynecol. 2009; 113(6): 1206–16.
  26. Verspyck E., Borg J.Y., Le Cam-Duchez V., Goffinet F., Degre S., Fournet P. et al. Thrombophilia and fetal growth restriction. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 113(1): 36–40.
  27. Jamal A., Hantoshzadeh S., Hekmat H., Abbasi S. The association of thrombophilia with fetal growth restriction. Arch. Iran Med. 2010; 13(6): 482-5.
  28. Simchen M.J., Ofir K., Moran O., Kedem A., Sivan E., Schiff E. Thrombophilic risk factors for placental stillbirth. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 153(2): 160–4.
  29. Said J.M., Higgins J.R., Moses E.K., Walker S.P., Monagle P.T., Brennecke S.P. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: a case-control study in an Australian population. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2012; 91(2): 250–5.
  30. Procházka M., Lubuský M., Slavík L., Hrachovec P., Zielina P., Kudela M. et al. Frequency of selected thrombophilias in women with placental abruption. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2007; 47(4): 297–301.
  31. Karakantza M., Androutsopoulos G., Mougiou A., Sakellaropoulos G., Kourounis G., Decavalas G. Inheritance and perinatal consequences of inherited thrombophilia in Greece. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2008; 100(2): 124–9.
  32. Kinzler W.L., Prasad V., Ananth C.V. The effect of maternal thrombophilia on placental abruption: Histologic correlates. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2009; 22(3): 243–8.
  33. Lykke J.A., Bare L.A., Olsen J., Lagier R., Arellano A.R., Tong C. et al. Thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: results from the Danish National Birth Cohort. J. Thromb. Haemost. 2012; 10(7): 1320–5.
  34. Tam W.H., Ng M.H., Yiu A.K., Lau K.M., Cheng G.Y., Li CY. Thrombophilia among Chinese women with venous thromboembolism during pregnancy. Gynecol. Obstet. Invest. 2012; 73(3): 183–8.
  35. Ananth C.V., Nath C.A., Philipp C. The Normal anticoagulant system and risk of placental abruption: protein C, protein S and resistance to activated protein C. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2010; 23(12): 1377–83.
  36. Demir C., Dilek I. Natural coagulation inhibitors and active protein c resistance in preeclampsia. Clinics (Sao Paulo). 2010; 65(11): 1119–22.

About the Authors

Zarudskaya Oxana Miroslavovna - Medical doctor, obstetrician-gynecologist of perinatal center of Belgorod Regional Hospital of St. Ioasafa
"Belgorod Regional Hospital St. Ioasafа", Nekrasova street 8/9, city Belgorod, Belgorod region, Russia 308007
e-mail: zarudskayaom@yandex.ru
Churnosov Michail Ivanovich - Professor, MD, Head of the Department of Biomedical sciences of "Belgorod State University"
"Belgorod State University", Pobedy street 85, city Belgorod, Belgorod region, Russia 308015
Tel.: 8 (4722) 30-14-03

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.