Под тромбофилией понимают патологическое состояние организма, характеризующееся повышенной склонностью к внутрисосудистому тромбообразованию вследствие наследственного или приобретенного нарушения системы гемостаза [1, 2].
Выделяют следующие формы тромбофилии: генетическая, приобретенная, ятрогенная [2]. К наследственным формам тромбофилии относятся: мутация FV Leiden (1691G/A), протромбина FII (20210G/A), метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (677C/T), генетические полиморфизмы фибриногена (-455G/A), ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (4G/5G), АПФ (I/D), рецепторов ангиотензина II (1168 A/C), синдром липких тромбоцитов, дефицит антитромбина – III, PS, PC, кофактора гепарина II. Приобретенная тромбофилия включает в себя антифосфолипидный синдром и злокачественные новообразования. К ятрогенной тромбофилии относятся гепарин-индуцированная тромбоцитопения, тромбофилии на фоне приема заместительной гормональной терапии, гормональной контрацепции и химиотерапии [2].
Женщины с приобретенной и наследственной тромбофилией находятся в группе повышенного риска по развитию тромботических и гестационных осложнений [3–18]. По крайней мере 50% случаев тромботических осложнений у беременных связаны с тромбофилией [19, 20].
На сегодняшний день значение тромбофилии в патогенезе осложнений беременности является общепризнанным. Тромбофилия составляет неблагоприятный фон и служит фактором риска важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода (39,1%); тяжелого гестоза (18,2%), отслойки хориона (11,5%); тромбоза во время беременности и в послеродовом периоде; преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (13,63%) [21]. Тромбофилия того или иного генеза выявляется у 80% пациенток с тяжелой преэклампсией и преэклампсией средней степени тяжести [22, 23]. Свыше 52% женщин с акушерскими осложнениями несут в себе тромбофилические дефекты [8]. В настоящее время появились данные о роли плодовой тромбофилии в генезе акушерских осложнений [24].
При тромбофилиях создаются условия для нарушения процессов имплантации, плацентации, роста плода, развивается системная эндотелиальная дисфункци, активируется провоспалительный ответ и формируется прокоагуляционный потенциал светывающей системы крови [2, 3].
Наиболее изученными и значимыми в развитии гестационных осложнений маркерами врожденной тромбофилии являются: мутации Leiden FV 1691G/A, протромбина FII 20210G/A, ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (4G/5G), MTHFR 677С/T, дефицит протеина S, протеина C, антитромбина-III и др.
H.E. Howley и соавт. показали достоверную ассоциацию мутации Leiden FV 1691G/A (OR=2,7; 95% CI 1,3-5,5) и протромбина 20210G/A (OR=2,5; 95% CI 1,3-5,0) с развитием синдрома задержки роста плода (СЗРП) [7]. Аналогичные данные в отношении мутации Leiden FV 1691G/A получены F. Facco и соавт. [25] (OR=1,23, 95% CI 1,04-1,44) и E. Verspyck и соавт. [26] (ОR=2,58; 95% CI 0,83-8,04). E. Verspyck и соавт. [26] также обнаружили достоверную ассоциацию мутации протромбина 20210G/A и СЗРП (OR=2,03; 95% CI 0,51-8,01). Авторы считают, что наличие мутаций Leiden FV 1691G/A и протромбина 20210G/A у матери можно рассматривать как фактор риска формирования данного осложнения беременности. По данным A. Jamal и соавт. [27] распространенность тромбофилии в группе женщин с СЗРП составляет 55,9% по сравнению с 10,3% контрольной группы (p<0,001, OR=11, 95% CI 3,9-31,1). E.Y. Anteby и соавт. [24] сообщают, что наличие не только материнской тромбофилии, но и плодовой (мутации Leiden FV 1691G/A и протромбина 20210G/A) обусловливает преждевременные роды и низкий вес при рождении.
В ряде работ ассоциации указанных мутаций и СЗРП не были подтверждены. F. Franchi и соавт. [6] на примере итальянской популяции не обнаружили достоверных ассоциаций мутаций Leiden FV 1691G/A, протромбина 20210G/A, 677С/T MTHFR c развитием СЗРП. Однако следует отметить, что данное исследование выполнено на малой выборке, включавшей 48 пациенток с СЗРП и 98 женщин с физиологическим течением беременности.
P. Ivanov и соавт. [9] показали связь между наличием мутации Leiden FV 1691G/A, протромбина 20210G/A и развитием необъяснимых антенатальных потерь. Распространенность мутации Leiden FV 1691G/A была достоверно выше в исследуемой группе (21,1%) по сравнению с контрольной группой (6,3%) (OR=3,98; 95% CI 1,02-16,14; p=0,045). Мутация протромбина 20210G/A также чаще встречалась в исследуемой группе (10%) по сравнению с контрольной (2,5%) (OR=3,85, 95% CI 0,49-35,08). У пациенток с необъяснимой внутриутробной гибелью плода в сочетании с другими акушерскими осложнениями (преэклампсия, отслойка плаценты, СЗРП) была показана высокая распространенность изучаемых мутации (более 40%).
M.J. Simchen и соавт. также отмечают высокую распространенность (53,7%) наследственной тромбофилии (мутации Leiden FV 1691G/A и/или протромбина 20210G/A) среди пациенток с мертворождениями [28]. Данные мутации преобладали среди пациенток с мертворождениями, обусловленными отслойкой плаценты и декомпенсированной плацентарной недостаточностью (OR=3,06; 95%CI 1,07-8,7).
По мнению J.M. Said и соавт. [29] на примере австралийской популяции гетерозиготы по мутации Leiden FV 1691G/A достоверно ассоциированы с повышенным риском преждевременных родов (OR=9,33; 95%CI 1,36-64,15, p=0,02) и отслойки плаценты (OR=8,62; 95%CI 1,57-47,17, p=0,01). Аналогичные данные получены M. Procházka и соавт. [30], согласно которым Leiden FV 1691G/A является фактором риска отслойки плаценты (OR=3,0; 95%CI 1,4-6,7). M. Karakantza и соавт. [31] показали, что наличие гетерозиготности по Leiden FV 1691G/A повышает риск отслойки плаценты в 9,1 раз, а метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677C/T в 4,8 раза даже на фоне нормального уровня фоллатов и витамина В12 в плазме. При гистологическом исследовании плаценты у пациенток с отслойкой плаценты и наследственной тромбофилией (Leiden FV 1691G/A и протромбин 20210G/A) W.L. Kinzler и соавт. [32] обнаружили высокую распространенность инфарктов (р=0,003) и децидуального некроза (р=0,02) по сравнению с пациентками без тромбофилии.
На популяции скандинавских женщин J.A. Lykke и соавт. [33] показана достоверная ассоциация мутации Leiden FV 1691G/A с тяжелой преэклампсией (OR=1,6; 95%CI 1,1-2,4), СЗРП (OR=1,4; 95%CI 1,1-1,8) и отслойкой плаценты (OR=1,7; 95%CI 1,2-2,4), а также мутации MTHFR 677C/T с тяжелой преэклампсией (OR=1,3; 95%CI 1,1-1,6). В то же время не было выявлено существенного влияния мутации протромбина 20210G/A на развитие указанных осложнений. Схожие результаты получены R.M. Silver и соавт. [18], которые также не обнаружили достоверной ассоциации мутации протромбина 20210G/A с невынашиванием беременности, преэклампсией, отслойкой плаценты.
W.H. Tam и соавт. [34] на примере китайской популяции показали, что дефицит протеинов S и С является наиболее распространенной формой тромбофили у женщин с венозными тромбозами во время беременности. По данным A. Jamal и соавт. [27] дефицит протеина S – наиболее часто встречаемый тромбофилический дефект в группе женщин с СЗРП (41,1%) по сравнению с контрольной группой – 2,9% (р<0,001). S. Vora и соавт. считают, что дефицит протеина S (OR=17,8; 95% CI 3,1-102,9, p<0,001) и протеина C (OR=5,8, 95% CI 1-34, p=0,06) максимально увеличивают риск привычного невынашивания беременности по сравнению с другими видами наследственной тромбофилии. C.V. Ananth и соавт. [35] обнаружили, что снижение уровня протеина С достоверно ассоциировано с повышенным риском отслойки плаценты (OR=3,2; 95%CI 1,2-9,9), в то время как снижение протеина S не связано с наличием этого осложнения. По данным C. Demir и соавт. [36] уровень антитромбина-III, протеина S и С достоверно ниже у беременных с преэклампсией по сравнению с беременными без преэклампсии и небеременными пациентками (р<0,001).
В ряде работ показана ассоциация гестационных осложнений с комбинацией различных форм наследственной тромбофилии. G. Larciprete и соавт. сообщают о следующих ассоциациях: MTHFR (677С/T) и PAI-1 достоверно связаны с внутриутробной гибелью плода; мутация VIII и X факторов коагуляции – с HELLP – синдромом; MTHFR (С677T) и мутация VIII фактора коагуляции, а также протромбина 20210G/A и мутация Leiden FV 1691G/A – с отслойкой плаценты; MTHFR (С677T) и MTHFR (А1298С) – с развитием СЗРП [11]. Вероятно, отдельные виды тромбофилии, а также их комбинации несут в себе более высокий риск наступления неблагоприятных акушерских событий [22].
Таким образом, на основании проведенного анализа отечественной и зарубежной литературы можно выделить наиболее значимые варианты наследственной тромбофилии в формировании гестационных осложнении. К ним относятся – мутация Leiden FV 1691G/A, протромбина FII 20210G/A, MTHFR 677С/T, дефицит протеина S, протеина C, антитромбина-III и другие. Однако вопрос вклада отдельных маркеров тромбофилии и их комбинации в развитие гестационных осложнении на сегодняшний день изучен не до конца, что безусловно диктует необходимость проведения дальнейших исследовании.
