На сегодняшний день проблема гемостазиологических нарушений по-прежнему остается одной из актуальных проблем репродуктивной медицины. Для репродуктолога нарушения в системе гемостаза имеют значение в двух аспектах: первый и основной – риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО) в процессе проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и при наступившей беременности; и второй – это возможное негативное влияние на имплантацию эмбрионов в программе ВРТ [1] и ухудшение репродуктивного исхода [1, 2].
Нужно помнить, что целью программ ВРТ является не факт наступления клинической беременности, а рождение живого здорового ребенка; поэтому именно на преконцепционном этапе, при проведении программы ВРТ и в раннем репродуктивном периоде должны быть созданы максимально благоприятные условия для нормального физиологичного течения беременности.
В среднем риск ТЭО при проведении индуцированного цикла ЭКО у здоровых женщин возрастает в 10 раз; при развитии синдрома гиперстимуляции яичников – до 40 раз [3], при наличии тромбофилии риски кратно возрастают [3, 4]. Согласно международным и отечественным классификациям, посвященным тромбопрофилактике у пациенток акушерско-гинекологического профиля, к тромбофилии высокого риска относятся наследственные формы – гомозиготные и сочетание гетерозиготных мутаций G1691A в гене FV и G20210A в гене FII, дефицит антитромбина III, протеинов С и S, и приобретенные формы – антифосфолипидный синдром (АФС) [5–7].
Что касается влияния тромбофилии на эффективность ВРТ, то известно, что наследственная форма не оказывает негативного влияния на частоту наступления беременности в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [8]; в то время как АФС, по данным различных исследований, может нарушать имплантацию эмбриона и являться причиной неудач ВРТ [1, 9].
В данной статье описано клиническое наблюдение срочных родов и рождения здорового доношенного ребенка после проведенной программы ВРТ у пациентки с 5 самопроизвольными выкидышами в анамнезе и сочетанной формой тромбофилии.
Клиническое наблюдение
Пациентка К., 40 лет, обратилась в отделение вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. проф. Б.В. Леонова НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова в 2022 г. с жалобами на привычное невынашивание беременности.
Из анамнеза: менструации с 13 лет, цикл регулярный, по 5 дней, через 28 дней, без особенностей. Гинекологический анамнез не отягощен. В 2015 г. в возрасте 36 лет у пациентки наступила самопроизвольная беременность, которая прервалась на сроке 6–7 недель. Женщине по ее инициативе было проведено расширенное обследование, в результате которого были установлены нормальный кариотип, гормональный статус, отсутствие маточной патологии, отсутствие иммунологических маркеров АФС (антител к β2-гликопротеину-1 и антител к кардиолипину), незначительный тромбоцитоз (400–475×109/л) и тромбофилия низкого риска (гетерозиготная мутация Лейдена GA).
Далее, в 2016 г., в 37 лет в связи с ненаступлением беременности пациентке была проведена внутриматочная инсеминация спермой мужа, в результате которой наступила беременность; были назначены гестагены и низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактической дозе; на сроке 8 недель произошел выкидыш эуплоидным (по данным цитогенетики) эмбрионом. Далее в 2018 и 2019 гг. дважды у пациентки самостоятельно наступили 2 беременности, во время которых она также с ранних сроков получала гестагены и НМГ, обе прервались на ранних сроках; при цитогенетическом исследовании не было обнаружено аномалий кариотипа эмбрионов. Пациентка повторно обратилась к гематологу, было проведено обследование на маркеры АФС – выявлено стойкое удлинение АЧТВ, что заставило повторно вернуться к диагностике АФС: трижды с интервалом более 12 недель зарегистрирован положительный волчаночный антикоагулянт (нормализованное отношение) со значением более 2,0 (норма менее 1,2); тогда же проведено исследование мутации гена JAK2 в связи со стойкой тромбоцитемией, которое показало позитивный результат. Была произведена пункция костного мозга и выявлена активация тромбоцитарного ростка. Пациентке был выставлен диагноз: Эссенциальная тромбоцитемия JAK2-позитивная. АФС с циркуляцией волчаночного антикоагулянта. Гетерозиготная мутация Лейдена. Учитывая отсутствие бластного криза по данным анализа крови, гематологом было разрешено планирование беременности, в т.ч. методами ВРТ, с заблаговременным приемом ацетилсалициловой кислоты (АСК) 100 мг до начала программы ВРТ, НМГ в профилактической дозе с начала овариальной стимуляции с перерывом на трансвагинальную пункцию яичников и возобновлением при отсутствии риска кровотечения после пункции. В 2020 г. у пациентки самостоятельно наступила беременность, сопровождавшаяся приемом гестагена, профилактикой АСК и НМГ, которая прервалась на сроке 6 недель, цитогенетическое исследование не проводилось. В биохимическом анализе крови обращало на себя внимание умеренное повышение уровня креатинина, постепенно усугубляющееся за 2 года (от 90–95 до 111 мкмоль/л) при пустом мочевом осадке и отсутствии протеинурии, что послужило поводом для исключения системной красной волчанки: выполнено иммунологическое исследование: АНФ Нер 2 отрицательный (титры 1 к 160, без свечения), антитела к двуспиральной ДНК отрицательные, С3-, С4-компоненты комплемента в норме. Выполнена ультразвуковая допплерография почечных артерий, где были выявлены признаки дистальной почечной ишемии, что позволило расценить поражение почек как проявления АФС-ассоциированной нефропатии. Согласно рекомендациям EULAR, к терапии был добавлен гидроксихлорохин 200 мг [10].
Учитывая старший репродуктивный возраст, ненаступление беременности в течение 1 года, пациентке в 2020 г. была проведена программа ЭКО с криоконсервацией всех полученных эмбрионов и проведением преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии, в результате которой получили 2 эуплоидных эмбриона. На преконцепционном этапе пациентка получала витамины, АСК 100 мг и гидроксихлорохин; далее был проведен криопротокол в естественном цикле, после овуляции за 5 дней до переноса эмбриона были добавлены гестагены и НМГ в профилактической дозе. Данная терапия продолжалась всю беременность, за исключением гестагенов, которые были отменены на сроке 36 недель беременности. Беременность протекала с угрозой прерывания в I триместре, однократным нарушением маточно-плацентарного кровотока 1 степени во II триместре, развитием гестационного сахарного диабета. В связи с крайне высоким риском наслоения преэклампсии с 20 недель регулярно мониторировались маркеры преэклампсии – плацентарный фактор роста (PlGF) и растворимая fms-подобная тирозинкиназа (sFlt) 1, на сроке 36 недель соотношение их составило 11,8 при PlGF 285 пг/мл (норма).
Учитывая стабильную динамику лабораторных маркеров почечной патологии, беременность была пролонгирована, и в сроке 39 недель путем операции кесарева сечения родился живой доношенный мальчик 3100 г/51 см. Показаниями к оперативному родоразрешению послужили снижение репродуктивной функции у первородящей 40 лет, отягощенный акушерский (5 выкидышей) и соматический (описанный выше) анамнез. Кровопотеря составила 600 мл. Проводимая антитромботическая терапия была возобновлена после родоразрешения и продолжалась до 6 недель послеродового периода.
Обсуждение
Проведение овариальной стимуляции в программах ВРТ, назначение гормональной терапии в криопротоколах сопровождается нефизиологичным повышением уровня половых гормонов, что, в свою очередь, приводит к повышению концентрации прокоагулянтных белков крови; особенно выражен данный эффект при появлении в крови хорионического гонадотропина (ХГЧ) [11, 12], т.е. при введении триггера овуляции ХГЧ в индуцированном цикле, либо при наступлении беременности.
Таким образом, все пациентки, проходящие лечение бесплодия методами ВРТ, представляют собой группу риска по развитию ТЭО, и этот риск возрастает при наличии дополнительных факторов: при наследственной и/или приобретенной формах тромбофилии, отягощенном личном или семейном тромботическом анамнезе, возрасте старше 35 лет и т.д. [5]. Помимо тромботического риска, наличие АФС может приводить к снижению эффективности ВРТ за счет развития эндотелиопатии, снижения инвазивной активности трофобласта, нарушения конфигурации эмбриона [1, 13].
Также стоит отметить достаточно редко встречающийся в повседневной практике акушера-гинеколога сосудисто-тромбоцитарный фактор, гематологические заболевания вне стадии обострения, при которых допустимо проведение программ ВРТ [14–16]. Можно было бы предположить, что такая категория пациенток первоочередно обратится с соответствующими жалобами на прием к терапевту, гематологу или ревматологу, но, как демонстрирует данное клиническое наблюдение, это не всегда так. Единственной жалобой таких пациенток могут быть репродуктивные проблемы, и тогда именно лечащий врач-репродуктолог должен своевременно обратить внимание на изменения в количестве форменных элементов крови и направить пациентку к гематологу. Как продемонстрировало данное клиническое наблюдение, длительная стойкая бессимптомная тромбоцитемия обернулась миелопролиферативным заболеванием, которое требует специфических диагностических и лечебных подходов, а также могло в корне поменять репродуктивные планы и стратегию ведения данной пациентки. Также, анализируя данный клинический случай, хочется обратить внимание на возможность сочетания различных форм тромбофилии: так, у данной пациентки присутствовали эссенциальная JAK2-позитивная тромбоцитемия, гетерозиготное носительство мутации Лейдена и АФС, который реализовался на фоне неблагоприятных репродуктивных событий и создал дополнительную тромботическую и снижающую эффективность ВРТ нагрузку. Также стоит отметить, что у данной пациентки в итоге удалось добиться живорождения на комбинированной схеме лечения: гидроксихлорохин, АСК, НМГ; в то время как беременность на терапии АСК+НМГ закончилась выкидышем. Но справедливости ради отметим, что цитогенетическое исследование в данном эпизоде не проводилось, и нельзя исключить хромосомную патологию эмбриона у женщины старшего репродуктивного возраста. Правомочность назначения гидроксихлорохина обоснована зарубежными клиническими рекомендациями [10], хотя в инструкции к препарату не рекомендовано его применение во время беременности. Также нельзя не отметить, что максимально раннее обследование по поводу стойкой тромбоцитемии и назначение АСК с самого начала наблюдения данной пациентки, возможно, привели бы к гораздо более раннему репродуктивному успеху.
Управляемыми факторами при планировании лечения бесплодия с помощью ВРТ, позволяющими снизить риск ТЭО, являются: отказ от курения, нормализация массы тела, рациональная витамино- и нутрициотерапия; при вступлении в протокол ВРТ – тщательный сбор анамнеза и формирование групп риска пациенток по ТЭО; оптимизация дозы гонадотропинов в протоколе овариальной стимуляции, профилактика риска клинически значимого синдрома гиперстимуляции яичников – замена триггера овуляции на агонист гонадотропин-рилизинг-гормона, селективный перенос 1 эмбриона, криоконсервация всех эмбрионов (стратегия freeze all), перенос эмбриона в криопротоколе в естественном цикле; при необходимости терапии эстрогенами – использование трансдермальных форм.
Заключение
Наличие тромбофилии высокого риска не только неблагоприятно с точки зрения возможного развития тромбоза при назначении гормональной терапии во время овариальной стимуляции в программах ВРТ, но также способно оказывать негативное влияние на течение наступившей беременности, провоцируя самопроизвольные выкидыши, преэклампсию, задержку роста плода. Описанное клиническое наблюдение демонстрирует возможное сочетание нескольких форм тромбофилии у одной пациентки; значимость даже невысокой тромбоцитемии по данным лабораторных методов исследования; сохраненную способность к зачатию, но наличие проблемы вынашивания беременности, а также подчеркивает сложность ведения и необходимость комплексного мультидисциплинарного подхода у данной категории пациенток. Своевременное и полноценное обследование, назначение адекватной комплексной терапии женщинам с привычным невынашиванием беременности и тромбофилией высокого риска позволяет улучшить репродуктивные исходы, в том числе при проведении программ ВРТ.
Таким образом, проблема тромбофилии как фактора риска ТЭО и репродуктивных потерь при проведении программ ВРТ является предметом дальнейшего изучения и дискуссии, учитывая неоднозначность данных о безопасности и эффективности современных терапевтических подходов к данной проблеме.
