1) Siberian State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Tomsk, Russia;
2) I.D. Evtushenko Regional Perinatal Center, Tomsk, Russia;
3) Tomsk National Research Polytechnical University, Tomsk, Russia
Background. The hemostatic and fibrinolytic systems play a key role in the systemic circulatory adaptation of the woman’s body to pregnancy and childbirth. In the presence of acquired or genetic hemostatic abnormalities (thrombophilia, thrombocytopathy, and coagulopathy), the physiological activation of coagulation processes and systemic inflammation during pregnancy can lead to decompensation in the equilibrium of the hemostatic potential (HP) and thereby provoke obstetric complications.
Case report. The paper demonstrates a clinical observation of a female patient with concomitant hemostasiological disorders (thrombocytopathy, a carrier of heterozygous thrombophilia polymorphisms: ITGB3, ITGA2, PAI-1, and MTHFR). She has a history of repeated ineffective ART program attempts. Spontaneous abortion occurred during the early stages of hemorrhagic syndrome when low-molecular-weight heparin was used. An approach to managing this patient was proposed. The principle was the personalized monitoring of the hemostatic system by low-frequency thromboelastography. Owing to the latter, it was possible to have a real-time comprehensive and informative assessment of the parameters of hemocoagulation and fibrinolysis in whole blood. The detected HP disorders was corrected with the targeted therapy: Etamsilat (Lugansk Chemopharmaceutical Plant, Ukraine) was used to correct hypocoagulation at the first stage of fibrinogenesis; Tranexam (STADA, Russia) to suppress enhanced fibrinolytic activity; Vessel Due F (sulodexide) (Alfasigma S.p.A., Italy) to correct a hypercoagulable state, which should not have been routinely done in this patient, as thought by the authors. Monitoring the efficiency of the 2P+2D therapy could prolong pregnancy to full term, resulting in the birth of a healthy baby.
Conclusion. Thus, the personalized approach to managing the patient with concomitant hemostasiological disorders and IVF contribute to the increased take-home-baby rate.
hemostasis and fibrinolysis
pregnancy
thromboelastography
thrombophilia
thrombocytopathy
Vessel Due F (sulodexide)
Главным показателем эффективности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) является критерий «take-home baby» (отношение числа рожденных и выживших детей к числу процедур переноса эмбрионов) [1]. Система гемостаза и фибринолиза играет ключевую роль в формировании синдрома общей циркуляторной адаптации организма женщины к беременности и родам [2]. На фоне приобретенных или генетических аномалий системы гемостаза (тромбофилии, тромбоцитопатии, коагулопатии) физиологическая активация процессов коагуляции и системного воспалительного ответа при беременности может приводить к декомпенсации равновесия гемостатического потенциала (ГП), тем самым провоцируя развитие акушерских осложнений [3–5].
Клиническое наблюдение
Пациентка Т., 32 лет, обратилась в июле 2016 г. с жалобой на повторяющиеся самопроизвольные выкидыши на фоне геморрагического синдрома. Индекс массы тела – 23 кг/м2. В анамнезе: геморрагический синдром на фоне легкой травматизации. С двух лет – обильные носовые кровотечения, в подростковом возрасте – ювенильное маточное кровотечение. Дисменорея с менархе, менструации обильные, 5 дней, в среднем через 40 дней. Беременность планирует с 24 лет. При обследовании маточные трубы проходимы, гистосовместимость супругов по системе HLA отсутствует, сбалансированных хромосомных перестроек не выявлено. Мужской фактор бесплодия исключен. По данным ультразвукового исследования на 5, 7 и 12-й дни менструального цикла определяются фолликулы 4–5 мм до 10 в срезе, диффузно.
Выставлен диагноз: Ановуляторное бесплодие, мультифолликулярные яичники. Проводилось 20 попыток гормональной стимуляции («Гонал-Ф» 75 МЕ; «Пурегон» 150 МЕ); беременность наступала дважды. На сроках 5–7 недель открывалось кровотечение на фоне приема низкомолекулярного гепарина (НМГ), назначаемого для коррекции повышенного уровня D-димера (в среднем в 2 раза превышающего нормальные значения, 0,98 мкг/мл). В протоколы ЭКО вступала десятикратно. Беременности прерывались на ранних сроках по типу самопроизвольных выкидышей на фоне геморрагического синдрома. По результатам обследования в Алтайском гематологическом центре в 2014 г.: гипергомоцистеинемия и антифосфолипидный синдром не выявлены. Определены полиморфизмы в генах тромбоцитарных рецепторов, фибриногена, гликопротеина IIb/IIIa, фибринолиза, обмена фолатов. Агрегационная функция тромбоцитов снижена на аденозиндифосфат (АДФ) и адреналин. Таким образом, клинический диагноз: Тромбоцитопатия. Носитель гетерозиготных полиморфизмов тромбофилии: ITGB3, ITGА2, PAI-1, MTHFR. Варикозная болезнь вен нижних конечностей. Хроническая венозная недостаточность 0 ст. Синдром вегетативной дисфункции.
Исходя из того, что носительство полиморфизма генов способно вызывать коагулопатию во время беременности, а в сочетании с тромбоцитопатией может стать причиной многих осложнений [5, 6], спланировали ведение предстоящей беременности под динамическим мониторингом ГП с помощью низкочастотной тромбоэластограммы (НПТЭГ). Благодаря НПТЭГ возможно получить комплексную оценку показателей гемокоагуляции и фибринолиза цельной крови в режиме реального времени [7, 8]. Динамический контроль за состоянием сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного и фибринолитического звеньев системы регуляции агрегатного состояния крови позволяет осуществлять адекватный выбор доз антиагрегантов/ангиопротекторов, про-/антикоагулянтов, активаторов/ингибиторов фибринолиза [9] по принципу «2П+2Д». Принцип подразумевает сочетание Препаратов, их Дозы, Дискретность и Продолжительность назначения и обеспечивает возможность выбора индивидуального алгоритма терапии. После подписания пациенткой добровольного информированного согласия оценка состояния ГП цельной крови производилась на пьезотромбоэластографе НПТЭГ АРП-01М «Меднорд» (ФРС №2010/09767). Эффекты ангиопротекторов («Этамзилат», «Вессел Дуэ Ф»), антикоагулянта («Вессел Дуэ Ф») и активатора/ингибитора фибринолиза («Транексам»/«Вессел Дуэ Ф») оценивались под мониторингом ГП за два цикла до вступления в протокол ЭКО.
В естественном менструальном цикле [10] у пациентки была выявлена гипокоагуляция за счет выраженного снижения адгезивно-агрегационной активности форменных элементов крови в фолликулярную и лютеиновую фазы цикла (сдвиг кривой НПТЭГ «вправо и вниз»). В период овуляции наблюдалась гиперкоагуляция на протеолитическом и полимеризационном этапах фибриногенеза с компенсаторной активацией фибринолиза (интенсивность ретракции и лизиса сгустка (ИРЛС) – 3,07) (рис. 1).

Под динамическим контролем НПТЭГ для коррекции гипокоагуляции на начальном этапе фибриногенеза был назначен «Этамзилат» (Луганский ХФЗ, Украина) (250–500 мг 3 раза в день); для угнетения усиленной фибринолитической активности – «Транексам» (STADA, Россия) (500 мг 1 раз в сутки). Витаминно-минеральные комплексы – «Фемибион Наталкер» I, II (MERCK KGaA & Co. Werk Spittal, Австрия) подбирались исходя из клинических протоколов. Коррекция гиперкоагуляционного состояния у данной пациентки, по нашему мнению, не должна была проводиться рутинно с применением лишь НМГ, а основываться на персонифицированном мониторинге НПТЭГ с применением «Вессел Дуэ Ф» (сулодексид) («Альфасигма С.п.А.», Италия), так как препарат рекомендован пациентам с тромбофилией и антифосфолипидным синдромом [11, 12]. А механизм действия сулодексида обусловлен двумя составляющими: гепариноподобная фракция (80%) обладает сродством к антитромбину III и дерматансульфатная (20%) – к кофактору II гепарина. «Вессел Дуэ Ф» оказывает ангиопротекторное, профибринолитическое, антикоагулянтное, антитромботическое и ангиопротекторное действие. Гепариноподобная фракция сулодексида оказывает деликатное влияние на все звенья системы гемостаза, обеспечивая комплексный антикоагулянтный эффект без резких скачков активности в течение суток, тем самым создавая высокий профиль безопасности. Фракция дерматана сульфата, благодаря высокой степени связывания с гепариновым кофактором II, обеспечивает локальное антикоагулянтное действие в зоне формирующегося тромба. Лекарственное средство обеспечивает выраженный ангиопротекторный эффект за счет его способности восстанавливать гликокаликс эндотелия и тем самым повышать антитромботический потенциал эндотелиальных клеток, увеличивая резистентность последних к воздействию гомоцистеина, медиаторов воспаления и лейкоцитарных протеаз, ингибировать адгезию клеток крови в случае повреждения эндотелия [11, 13, 14]. Режим применения препарата выгодно отличается от НМГ. «Вессел Дуэ Ф» эффективен при приеме внутрь, имеет длительный период полувыведения. Для коррекции гиперкоагуляции у пациентки «Вессел Дуэ Ф» применялся по 1 капсуле (250 ЛЕ) 2 раза в день.
В сентябре 2016 г. при стимуляции суперовуляции яичников в программе ЭКО («Гонал-Ф» 150 МЕ) получено 17 ооцитов, 8 эмбрионов, 4 из них криоконсервированы. В ноябре 2016 г. пациентка вступила в криопротокол. Гормональная подготовка к переносу эмбриона включала препараты «Прогинова» (2 мг), «Дивигель» (1 мг) по индивидуальной схеме; после переноса эмбриона добавили «Метипред» (2 мг) и «Утрожестан» (200 мг). Вопреки современным представлениям о том, что гормональная терапия активирует процессы свертывания крови, у пациентки по данным НПТЭГ отмечались хронометрическая гипокоагуляция и структурная нормокоагуляция. Перенос эмбриона и его имплантация характеризовались на НПТЭГ выраженной структурной и хронометрической гиперкоагуляцией. Алгоритм ведения пациентки при вступлении в протокол ЭКО и в течение всей беременности включал еженедельный мониторинг ГП с таргетной коррекцией выявленных отклонений для достижения референтного диапазона здоровых беременных женщин соответствующего срока гестации [2]. Колебания ГП при 9-месячном персонифицированном мониторинге пациентки Т. отклонялись как в сторону гипокоагуляции, так и гиперкоагуляции (рис. 2). Структурная и хронометрическая гипокоагуляция в I и II триместре беременности регистрировалась на НПТЭГ, в том числе и на фоне алиментарных привычек беременной (маринованный лук, чеснок, кетчуп, цитрусовые фреши, применение аскорбиновой кислоты), что потребовало исключения данных продуктов из рациона. Гиперкоагуляционное отклонение ГП с активацией фибринолитической системы у пациентки наблюдалось в I и III триместрах беременности и, вероятно, было обусловлено носительством гетерозиготных полиморфизмов тромбофилии. В сроке 39–40 недель беременности пациентка Т. была родоразрешена путем операции кесарева сечения в плановом порядке. Интраоперационная кровопотеря составила 600 мл. Родилась девочка массой 3240 г, длиной 54 см, с оценкой по Апгар 8/9 баллов. Ранний адаптационный период протекал без особенностей. Послеродовой период – без осложнений. Выписаны на 5-е сутки послеродового периода. Сейчас девочке 3 года, показатели соматического и нейропсихического развития соответствуют норме. Проводился мониторинг ГП в течение 6 месяцев после родов с назначением «Вессел Дуэ Ф».
Заключение
Следовательно, благодаря персонифицированному мониторингу ГП пациентки Т. методом НПТЭГ нам удалось подобрать и контролировать таргетную терапию по принципу «2П+2Д» и сохранить беременность. Таким образом, обоснована необходимость персонифицированной оценки ГП на АРП-01М «Меднорд» с целью оценки расстройств системы гемостаза. Коррекция выявленных расстройств назначением таргетной терапии и контроль ее эффективности по принципу «2П+2Д» привели к увеличению показателя «take-home baby».
- Квашнина Е.В., Аскеров Р.А., Маясина Е.Н. Take-home baby -критерий оценки качества технологии ЭКО, оценка группы беременных женщин. Проблемы репродукции. 2012; 18(2): 68-71. [Kvashnina E.V., Askerov R.A., Maiasina E.N. Take-home baby rate as a criteria of IVF quality. The analysis of pregnant women. Problems of reproduction. 2012; 18(2): 68-71. (in Russian)].
- Тютрин И.И., Удут В.В., Клименкова В.Ф. Функциональное состояние системы гемостаза беременных, по данным «глобального» теста низкочастотной пьезотромбоэластографии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014; 58(2): 61-7. [Tyutrin I.I., Udut V.V., Klimenkova V.F. The functional status of pregnant women hemostasis according to the “global” low-frequency piezothromboelastography test. Pathological physiology and experimental therapy. 2014; 58(2): 61-7. (in Russian)].
- Путилова Н.В., Башмакова Н.В. Современные принципы ведения пациенток с тромбофилией с позиции доказательной медицины. Акушерство и гинекология. 2012; 6: 15-20. [Putilova N.V., Bashmakova N.V. Current principles in the management of patients with thrombophilia in the context of evidence-based medicine. Obstetrics and Gynecology. 2012; 6: 15-20. (in Russian)].
- Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., Коренная В.В., Даньшина В.А., Кайибханова К.М. Наследственные и приобретенные тромбофилии: влияние на функциональное состояние эндометрия и яичников (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2015; 21(1): 26-9. [Podzolkova N.M., Koloda Yu.A., Korennaia V.V., Dan’shina V.A., Kaĭibkhanova K.M. Inherited and acquired trombophilia: the impact on endometrial and ovarian function (a review). Problems of reproduction. 2015; 21(1): 26-9. (in Russian)].
- Сафиуллина С.И., Вуймо Т.А., Илизарова Н.А., Сабирова В.Л., Сигитова О.Н., Пырегов А.В. Современные возможности персонифицированной тромбопрофилактики во время проведения протокола вспомогательных репродуктивных технологий и во время беременности у женщины с высоким риском венозных тромбоэмболических осложнений. Акушерство и гинекология. 2018; 4: 144-9. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.4.144-149. [Safiullina S.I. Vuimo T.A. Ilizarova N.A., Sabirova V.L., Sigitova L.N., Pyregov A.V. Current possibilities of personalized thromboprophylaxis when implementing an assisted reproductive technology protocol and during pregnancy in women at high risk for venous thromboembolism. Obstetrics and Gynecology. 2018; 4: 144-9. (in Russian)].
- Khalafallah A.A., Ibraheem A.R., Teo Q.Y., Albarzan A.M., Parameswaran R., Hooper E. et al. Review of management and out-comes in women with thrombophilia risk during pregnancy at a single institution. ISRN Obstet. Gynecol. 2014; 2014: 1-6. https://dx.doi.org/10.1155/2014/381826.
- Тютрин И.И., Удут В.В. Низкочастотная пьезотромбоэластография цельной крови: алгоритмы диагностики и коррекции гемостазиологических расстройств. Томск: Национальный исследовательский Томский государственный университет; 2016. 170с. [Tyutrin I.I., Udut V.V. Low-frequency piezothromboelastography of whole blood: algorithms for the diagnosis and correction of hemostasiological disorders. Tomsk: Publishing House of Tomsk State University; 2016. 170 p. (in Russian)].
- Tarabrin O., Tyutrin I., Tkachenko R., Shcherbakov S., Gavrychenko D. The correlation analysis of hemovisnoelastografy and traditional tests of blood coagulation. Br. J. Anaesth. 2012; 108(1): 56-7.
- Тютрин И.И., Клименкова В.Ф., Удут В.В. Новая технология оценки фармакодинамики антиагрегантов. Экcпеpиментальная и клиничеcкая фаpмакология. 2014; 77(2): 21-5. [Tyutrin I.I., Klimenkova V.F., Udut V.V. A new technology for evaluating pharmacodynamics of antiaggregants. Experimental and Clinical Pharmacology. 2014; 77(2): 21-5. (in Russian)].
- Каиров Г.Т., Тютрин И.И., Удут В.В., Клименкова В.Ф. Информативность «Глобальных» тестов в оценке функционального состояния системы гемостаза здоровых женщин. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; Приложение 3 (Тезисы 3-го Всемирного конгресса «Controversies in thrombosis and hemostasis»): 184-5. [Kairov G.T., Tyutrin I.I., Udut V.V., Klimenkova V.F. Informativeness “of global” tests in assessment of haemostasis functional state at healthy women. Thrombosis, hemostasis and rheology. 2016; S3 (67): 184-5. (in Russian)].
- Ящук А.Г., Масленников А.В., Фаткуллина И.Б., Рахматуллина И.Р., Берг Э.А., Берг П.А. Применение сулодексида для улучшения внутриматочной гемодинамики у пациенток с невынашиванием беременности. Акушерство и гинекология. 2019; 10: 172-9. https://dx.doi.org/ 10.18565/aig.2019.10.172-178. [Yashchuk, A.G., Maslennikov, A.V., Fatkullina, I.B., Rakhmatullina, I.R. Use of sulodexide to improve intrauterine hemodynamics in patients with miscarriage. Obstetrics and Gynecology. 2019; 10: 172-9. (in Russian)].
- Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0 М.: Редакция журнала StatusPraesens; 2020. 128 с. [Pregravid preparation. Clinical Protocol of the Interdisciplinary Association of Reproductive Medicine Professionals (MARS). Version 2.0 [Team of authors]. Moscow: StatusPraesens magazine editorial office; 2020. 128 p. (in Russian)].
- Кузнецова И.В. Эндотелиальная дисфункция в контексте нарушений здоровья женщин от менархе до менопаузы. Медицинский алфавит. 2019; 4(33): 39-47. [Kuznetsova I.V. Endothelial dysfunction in context of women’s health disorders from menarche to menopause. Medical alphabet. 2019; 4(33): 39-47. (in Russian)].
- Jarząbek K., Gabryel B., Urbanek T. Sulodexide in the treatment of vascular disease: its therapeutic action on the endothelium. Phlebol. Rev. 2016; 24(4): 51-9. https://dx.doi.org/10.5114/pr.2016.67742.
Received 16.11.2020
Accepted 24.11.2020
Ivan I. Tyutrin, Dr. Med. Sci., Professor, Professor of the Department of anesthesiology, resuscitation and intensive care, Siberian State Medical University,
Ministry of Health of the Russian Federation. E-mail:
ityutrinst@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-9893-700X.
2 Moskovsky trakt str., Tomsk, 634050, Russia.
Valentina F. Klimenkova, Cand. Med. Sci., assistant of the Department of anesthesiology, resuscitation and intensive care, Siberian State Medical University,
Ministry of Health of the Russian Federation; Regional perinatal center named after I.D. Yevtushenko. Tel.: +7(3822)909-823, +7(3822)33-02-11.
E-mail:
klimenkovavf@gmail.com. ORCID: 0000-0002-5506-2247. 2 Moskovsky trakt str., Tomsk, 634050, Russia; 96/1 I. Chernykh str., Tomsk, 634063, Russia.
Dmitry S. Slizevich postgraduate student, research school of chemical and biomedical technologies, National Research Tomsk Polytechnic University.
ORCID: 0000-0001-5053-1561 30 Lenin Ave., Tomsk, 634050, Russia.
Olga G. Shitikova, PhD, assistant of the Department of biochemistry and molecular biology with a course in clinical laboratory diagnostics, Siberian State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation. E-mail:
olya.lya@mail.ru. ORCID: 0000-0002-4057-9964. Moskovsky trakt str., Tomsk, 634050, Russia.
Evgeny A. Borzov, post-graduate student of the Department of anesthesiology, resuscitation and intensive care, Siberian State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation; Regional perinatal center named after I.D. Yevtushenko. Tel.: +7(3822)909-823, +7(3822)33-02-11.
2 Moskovsky trakt str., Tomsk, 634050, Russia; 96/1 I. Chernykh str., Tomsk, 634063, Russia.
For citation: Tyutrin I.I., Klimenkova V.F., Slizevich D.S., Shitikova O.G., Borzov E.A. The significance of personalized monitoring of the hemostatic potential in a patient with combined thrombophilia concurrent with thrombocytopathy in enhancing the efficiency of in vitro fertilization.
Akusherstvo i Ginekologiya/ Obstetrics and Gynecology. 2020; 12: 249-254 (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.12.249-254