The role of lipids determined by a mass spectrometry method in the development of cardiometabolic diseases in menopausal women

Менопауза – физиологический период в жизни женщины, обусловленный снижением и выключением гормональной функции яичников. Менопаузальная трансформация у женщин ассоциирована с нарушением липидного обмена, увеличением распространенности метаболического синдрома и его компонентов, что напрямую коррелирует с повышенным кардиоваскулярным риском [1–3]. С наступлением менопаузы наблюдается значительный рост сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД) 2 типа; из них острый инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения составляют 53% всех причин смерти у женщин в возрасте 50–65 лет, превосходя рак молочной железы [4]. Менопаузальный переход является критическим периодом, когда применение оптимальных диагностических и терапевтических подходов способно предотвратить развитие и улучшить исходы кардиометаболических заболеваний у женщин в постменопаузе.

В связи с этим изучение метаболических изменений, особенно липидного обмена, происходящих у женщин в период менопаузального перехода и в ранней постменопаузе, а также поиск потенциальных биомаркеров для прогнозирования развития у них ССЗ и СД 2 типа имеют фундаментальное значение.

Липиды интегрированы практически во все процессы, протекающие в организме человека. Они выполняют структурные функции (формируют мембраны), обеспечивают окружение гидрофобным белкам, выполняют транспортную функцию для липофильных веществ, принимают активное участие в энергетическом обмене, выступая в роли источника энергии, являются гормонами и вторичными мессенджерами. Широкое вовлечение липидов в биохимические процессы организма объясняет их связь с воздействующими на организм внешними факторами и протекающими в организме различного рода патологическими процессами. Это свойство липидов позволяет использовать их в качестве биомаркеров различных заболеваний. Так, было показано, что липиды могут служить специфическими биомаркерами таких заболеваний, как ожирение, атеросклероз, артериальная гипертензия, СД, различные виды рака. Однако существующая лабораторная диагностика липидных нарушений, несмотря на ее важность, практически не менялась за последние несколько десятилетий. Она обычно включает измерение общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, расчет индекса атерогенности [5]. При этом не используется весь диагностический потенциал, заложенный в липидном составе плазмы крови.

Тем временем развитие масс-спектрометрии привело к появлению ряда так называемых омиксных технологий, в частности липидомики, позволяющей получать качественную и количественную информацию одновременно о сотнях липидов, что предоставляет возможность для более глубокого изучения липидного обмена [6]. В литературе имеются данные о связи определенных классов липидов, выявляемых в крови методом масс-спектрометрии, с патологическими акушерско-гинекологическими состояниями. De Oliveira L. et al. определили наборы липидов, уровни которых в плазме отличаются у беременных женщин с преэклампсией и без [7]. Juan Li et al. обнаружили значительное увеличение уровней сфингомиелинов с длинными насыщенными ацильными цепями в сыворотке крови женщин с синдромом поликистозных яичников [8]. При плоскоклеточном раке шейки матки у женщин в плазме крови было обнаружено увеличение уровня ряда лизофосфатидилхолинов и низкий уровень некоторых фосфатидилхолинов. Согласно результатам исследования Ming-zhu Yin et al., данные липиды могут стать биомаркерами для облегчения диагностики плоскоклеточного рака шейки матки [9].

В настоящей статье представлен обзор имеющихся данных об изменениях липидного профиля, не выявляемых классическими методами, и их потенциальной роли в развитии обменно-эндокринных нарушений у женщин в период менопаузы.

Как известно, у женщин в период менопаузы вследствие изменений гормонального профиля происходит быстрое увеличение жировой массы и перераспределение жировой ткани с преимущественным накоплением висцерального жира. Именно абдоминальное ожирение связано с повышенным риском кардиометаболических заболеваний [10]. В ответ на избыток липидов объем висцеральной жировой ткани увеличивается за счет гипертрофии адипоцитов [11, 12].

В свою очередь, гипертрофия и, как следствие, гипоксия висцеральных адипоцитов являются ключевыми звеньями, запускающими процессы ремоделирования и дисфункции висцеральной жировой ткани, одним из проявлений которых является стимуляция липолиза с доставкой избыточного количества глюконеогенных субстратов, таких как насыщенные свободные жирные кислоты и глицерин, в печень. Внутриклеточное накопление липидов приводит к ингибированию передачи сигнала инсулина, развитию печеночной и периферической резистентности к инсулину и СД 2 типа [13, 14].

Исследование липидома с помощью масс-спектрометрии позволило выявить существование, помимо свободных жирных кислот, ряда плазменных липидов, которые могут влиять на состояние организма. Например, большинство сфинголипидов являются потенциальными медиаторами ожирения, инсулинорезистентности, воспаления, СД 2 типа и ССЗ [15]. У людей с общим и абдоминальным ожирением было обнаружено различие в уровне церамидов, являющихся одним из типов сфинголипидов [16]. Содержание некоторых длинноцепочечных ненасыщенных церамидов положительно коррелирует с количеством жировой ткани в нижней части тела и отрицательно – с объемом висцерального и печеночного жирового депо. По данным эпидемиологических исследований, увеличение количества жира в нижней части тела связано с более низким риском ССЗ. Эти данные позволяют предположить, что длинноцепочечные ненасыщенные церамиды ассоциированы с метаболически здоровым фенотипом при ожирении. Оценка уровней циркулирующих церамидов в плазме крови может быть полезна для стратификации метаболического риска [17].

При масс-спектрометрическом изучении липидного профиля плазмы крови женщин было обнаружено различие в уровнях определенных церамидов и фосфолипидов у женщин в пре- и постменопаузе, а также их корреляция с маркерами углеводного и липидного обмена [4]. У женщин в постменопаузе определялось увеличение в плазме церамидов Cer d18:1/24:0 и Cer d18:1/24:1, а для церамида Cer d18:1/24:1 выявлена отрицательная корреляция с уровнем эстрадиола независимо от возраста [18]. По данным исследований, аномальные уровни церамидов Cer d18:1/24:0 и Cer d18:1/24:1 в плазме ассоциированы с ожирением, СД 2 типа [19], гипертонией, атеросклерозом и другими ССЗ [18, 20].

У женщин в постменопаузе, в отличие от женщин в пременопаузе, определялись более высокие уровни фосфатидилхолина PC-O36:1 и фосфатидилэтаноламина PE 36:2 [4], а также некоторые лизофосфатидилэтаноламины [21]. В литературе имеются данные о взаимосвязи вышеуказанных классов липидов с ожирением, СД 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени [22, 23].

Церамиды – подкласс сфинголипидов, которые являются ключевыми липидными компонентами клеточных мембран всех органов и тканей. Они регулируют структурные свойства липидного бислоя, а также его взаимодействие с клеточными белками и контролируют многие сигнальные процессы, включая выживание клеток, рост и пролиферацию, дифференцировку, старение и апоптоз [18]. Церамиды участвуют во многих внутриклеточных процессах, в том числе в продукции свободных радикалов, высвобождении воспалительных цитокинов, модуляции экспрессии генов [24]. Нарушение функции передачи сигналов, опосредованной церамидами, может способствовать возникновению и развитию различных заболеваний. Имеются данные о роли церамидов в развитии сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и онкологических заболеваний, а также СД 2 типа и депрессии [25–29].

Было установлено, что уровень дигидроцерамидов Cer d18:0/22:0, Cer d18:0/24:0 повышается за 9–10 лет до постановки диагноза СД 2 типа [30]. Повышенные значения отношения концентраций церамидов Cer d18:1/16:0 к Cer d18:1/24:0, Cer d18:1/18:0 к Cer d18:1/24:0, Cer d18:1/24:1 к Cer d18:1/24:0, а также концентрации церамидов Cer d18:1/16:0, Cer d18:1/18:0 и Cer d18:1/24:1 связаны с высоким риском сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца [25, 31]. В исследовании с участием 980 человек и периодом наблюдения до 7,4 года было обнаружено, что у здоровых людей увеличение в плазме уровней церамидов Cer d18:1/16:0, Cer d18:1/22:0, Cer d18:1/24:0, Cer d18:1/24:1 связано с повышенным риском ССЗ [32]. Полученные результаты открывают потенциальные возможности для использования церамидов в качестве биомаркеров для прогнозирования развития кардиоваскулярных заболеваний. Тестовая панель для определения вышеуказанных видов церамидов уже доступна в продаже для американских лабораторий [29, 33].

Заключение

Благодаря появлению омиксных технологий были получены новые представления о роли различных липидов в развитии кардиометаболических заболеваний у женщин в постменопаузе. Это позволило выделить ряд липидов, в частности церамидов, которые могут быть использованы в качестве ранних биомаркеров для прогнозирования развития ССЗ и СД 2 типа у женщин уже на этапе менопаузального перехода. Тем не менее подобных исследований выполнено крайне мало, и они ограничены небольшой выборкой женщин. Необходимо проведение дополнительных исследований, чтобы подтвердить имеющиеся данные.