Высокая частота репродуктивных потерь в настоящее время требует от врачей акушеров- гинекологов поиска новых, современных методов диагностики и профилактики синдрома потери плода. По данным В.Е. Радзинского, в России самопроизвольно прерывается каждая пятая беременность. Исследования последних лет доказали, что одной из ведущих причин привычного невынашивания являются нарушение в системе гемостаза, обусловленные состоянием приобретенной или наследственной гипергомоцистеинемии (ГГЦ) [1–5].
В более поздние сроки ГГЦ может быть причиной хронической плацентарной недостаточности, приводящей к хронической гипоксии и гипотрофии плода и рождению детей с низкой массой тела. У пациенток с беременностью, осложненной плацентарной недостаточностью, задержкой внутриутробного развития, антенатальной гибелью плода, ГГЦ определяется в 22% случаев. Также ГГЦ может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся гестозом: артериальной гипертензией, преэклампсией, эклампсией [6–10].
Гомоцистеин (ГЦ) – серосодержащая аминокислота, обмен которой неразрывно связан с обменом незаменимой аминокислоты метионина и цистеина. Нормальный метаболизм ГЦ возможен только с участием ферментов метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), метионинсинтазы (MTR) и метионинсинтазыредуктазы (MTRR), кофакторами которых являются витамины В6, В12 и фолиевая кислота. ГЦ является цитотоксичной аминокислотой и его низкое содержание в клетках обеспечивается путем реметилирования до метионина, а также путем транссульфурирования до цистеина. Реметилирование ГЦ до метионина осуществляется двумя путями: фолатзависимым и бетаинзависимым. В фолатзависимом пути в качестве донора метильной группы, необходимой для превращения ГЦ в метионин, используется 5-метилтетрагидрофолат-активная форма фолиевой кислоты. Катализирует данную реакцию фермент метионинсинтаза, а в качестве кофермента при этом выступает витамин В12 [11, 12].
Нормальное содержание ГЦ в крови составляет 5–15 мкмоль/л. При превышении этого уровня выделяют легкую (16–30 мкмоль/л), среднюю (31–100 мкмоль/л) и тяжелую (более 100 мкмоль/л) ГГЦ. Присутствие в крови ГЦ более 15 мкмоль/л в современной мировой литературе называют независимым фактором риска тромбоваскулярной патологии. У беременных концентрация ГЦ в крови значительно ниже, чем у небеременных, и составляет 3–5 мкмоль/л. Во время беременности физиологически уровень ГЦ снижается (более чем на 50%), это происходит между I и II триместром, в дальнейшем концентрация ГЦ остается неизменной в течение всей беременности [4,13–15].
Причины нарушения обмена ГЦ бывают генетически детерминированными и приобретенными.
Успехи современной молекулярной биологии и генетики, сделанные за последние несколько лет, открыли новые возможности для клинической медицины, в том числе генетически детерменированной гипрегомоцистеинемии. Наиболее частой наследственно обусловленной причиной тяжелой ГГЦ и классической гомоцистеинурии (врожденной) является гомозиготная мутация гена CBS. Распространенность этой патологии в общей популяции составляет 1 на 300 000, а результатом является увеличение уровня ГЦ натощак вплоть до 40-кратного от нормы. Гетерозиготная форма проявляется ГГЦ средней степени, встречается чаще и составляет 0,3–1% в общей популяции.
Наиболее частым ферментным дефектом, приводящим к умеренной ГГЦ, является мутация в гене, кодирующем MTHFR, которая катализирует переход фолиевой кислоты в ее активную форму [1].
Самая частая мутация MTHFR гена С677Т проявляется термолабильным вариантом фермента с 50% потерей его активности. Это аутосомно- рецессивная мутация замещает аланин на валин в белке фермента MTHFR. Последний катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат с помощью фолиевой кислоты как кофактора. При этом состоянии нару- шение реметилирования ГЦ в метионин приводит к повышению в крови содержания ГЦ при низкой концентрации метионина. ГЦ является крайне активным соединением. Дефицит или нарушение функции фермента MTHFR – ключевое звено в
возникновении ГГЦ. Причиной средней и легкой степени ГГЦ чаще является гетерозиготно наследуемый дефицит MTHFR, наблюдающийся у 30–40% популяции [16].
Генетическая форма ГГЦ (мутация MTHFR С677Т) занимает ведущее место в структуре тромбофилии у пациенток с ранними и поздними выкидышами. В литературе имеются данные о взаимодействии гетерозиготной мутации MTHFR и синдрома потери плода, при которой риск развития последнего возрастает в 2 раза. Аналогичные механизмы могут являться причиной тяжелых форм гестоза, так как известно, что изменения в стенке сосудов при гестозе весьма схожи с таковыми при тромбозе. Установлено, что при одинаковой частоте гетерозиготной и гомозиготной формы мутации MTHFR у женщин с легкой, средней и тяжелой формой гестоза в анамнезе самая высокая концентрация ГЦ была отмечена у пациенток с тяжелым гестозом в анамнезе. Имеются данные о наличии связи между гомозиготной мутацией MTHFR, повышением уровня ГЦ и развитием преэклампсии [17].
К приобретенным причинам ГГЦ относят недостаток поступления с пищей витаминов – кофакторов ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ (витамин В12-цианокобаламин, витамин В6-пиридоксин, витамин В2-флавин) и фолиевой кислоты. Именно недостаток фолатов сильнее всего повышает уровень ГЦ в плазме крови. Также ГГЦ может выявляться и при некоторых заболеваниях (артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, В12-дефицитная анемия, рак молочной железы, яичников, поджелудочной железы, острый лимфобластный лейкоз, ревматоидный артрит, сахарный диабет I и II типов), курении, чрезмерном употреблении кофе, алкоголя, применении некоторых лекарственных препаратов, таких как цитостатики, противосудорожные, гормональные контрацептивы и др., нарушающих синтез ферментов, необходимых для нормального обмена ГЦ. ГЦ в значительной мере нарушает нормальное функционирование системы антикоагулянтов. Он приводит к снижению способности клеток эндотелия связывать антитромбин III, снижает активацию протеина С, способен снижать активность тромбомодулина. При ГГЦ отмечаются нарушения процесса регуляции фибринолиза. Таким образом, оказывая воздействие на систему гемостаза и вызывая состояние гиперкоагуляции, избыток ГЦ в крови может принимать участие в развитии такого осложнения гестационного процесса, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) [13, 17, 18].
При недостатке поступления фолатов с пищей или генетическом дефекте фермента MTHFR нарушается формирование нервной трубки плода. Несмотря на значительные успехи современной пренатальной диагностики, дефекты нервной трубки (ДНТ) по-прежнему остаются одними из самых распространенных врожденных пороков развития. Ежегодная частота выявления ДНТ в России – 0,45%, смертность вследствие ДНТ – 300 новорожденных, что составляет 2% общей детской смертности. ДНТ является существенным фактором инвалидизации. Большинство случаев развития ДНТ – результат нарушений закрытия концов нервной трубки или повторного открытия. Замыкание нервной трубки происходит на 21–28-й день после зачатия в период, когда женщина еще не знает о беременности. Было доказано, что ГГЦ является одной из причин нарушения процессов формирования нервной трубки, когда формируются анэнцефалия и незаращение спинномозгового канала (spina bifida). Анэнцефалия приводит к 100% летальности, а spina bifida – к развитию серьезных неврологических проблем у ребенка, включая моторный паралич, пожизненную инвалидность и преждевременную смерть [17, 19].
Не менее важным следствием ГГЦ у беременных может быть эндотелиальная дисфункция, приводящая к развитию серьезной акушерской патологии. Этот механизм изучен крайне недостаточно, однако доказано, что эндотелиальная дисфункция во время беременности является патологическим состоянием и лежит в основе многих осложнений гестационного процесса (гестоз, фетоплацентарная недостаточность, иммуноконфликтная беременность, внутриутробное инфицирование плода). Она характеризуется изменением уровня продукции эндотелиальных факторов в фетоплацентарном комплексе по сравнению с физиологически протекающей беременностью [4, 20–22].
ГЦ способен нарушать синтез оксида азота (NO), простациклина и брадикинина, вызывая нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, способствует активации факторов воспаления путем адгезии лейкоцитов на клетках эндотелия, оказывая влияние на метаболизм арахидоновой кислоты приводит к активации тромбоцитов и формированию тромбогенного статуса. Таким образом, повышенный уровень гомоцистеина в плазме является причиной оксидативного стресса, в результате которого происходит повреждение эндотелия с истощением эндогенных запасов естественных антикоагулянтов и вазодилататоров [17, 21].
Состояние гипергомоцистеинемии, способствующее развитию дисфункции эндотелия и гиперкоагуляции, может являться причиной бесплодия, ранних преэмбрионических и эмбрионических потерь беременности. По разным источникам, 12–18% пациенток, имеющих эту проблему, прибегают к методам вспомогательных репродуктивных технологий. Сегодня в нашей стране, как и во всем мире, все большее распространение получает метод лечения бесплодия путем экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) преовуляторных ооцитов и переноса дробящихся эмбрионов (ПЭ) в полость матки пациентки. Частота наступления беременности в программе ЭКО и ПЭ составляет в расчете на цикл 33,5%. В связи с низкой частотой наступления беременности после ЭКО изучаются различные критерии оценки качества ооцитов и эмбрионов. Особый интерес представляет связь биохимических показателей с частотой оплодотворения in vitro, частотой имплантации и частотой наступления беременности. Получены данные о том, что высокий уровень ГЦ в сыворотке крови и фолликулярной жидкости негативно влияет на результаты ЭКО и наступление беременности, и чем ниже уровень ГЦ, тем лучше качество эмбриона [8, 23–28].
Таким образом, ГГЦ способствует развитию патологии у беременных в различные сроки гестации, ассоциированной с дисфункцией эндотелия, снижает эффективность программ ВРТ, приводит к формированию врожденных пороков развития.
Лечение ГГЦ проводится фолиевой кислотой (до 4–6 мг в сутки) и витаминами В6 и В12 в форме фолатвитаминных комплексов. При выявлении гиперкоагуляции используют низкомолекулярные гепарины (клексан, фрагмин и др.) курсами по 10–14 дней, дозировка зависит от уровня гипергомоцистеинемии и состояния тромбогенной готовности.
Однако при лечении ГГЦ следует помнить, что не всегда потребление фолиевой кислоты в чистом виде способно обеспечить адекватное восполнение фолатного запаса, что связано с особенностью функционирования ферментных систем организма женщины. Свое основное биологическое действие фолиевая кислота реализует после трансформации в биологически активную форму 5-метилтетрагидрофолата (5-МТГФ) под действием фермента метилентетрагидрофолатредуктазы. При недостаточной активности данного фермента как у гомозигот, так и у гетерозигот процесс трансформации фолиевой кислоты в активную форму 5-МТГФ нарушается, и стандартные рекомендации по приему фолиевой кислоты не могут обеспечить оптимальный фолатный статус беременной, что приводит к увеличению в крови концентрации ГЦ [2, 3, 6, 18, 29–31].
Решение проблемы – использование уже активной формы фолатов в виде 5-МГТФ (метафолин), что позволяет нивелировать сниженную ферментативную активность и служит надежным способом профилактики патологии беременности и развития плода. Этот научный подход в коррекции гипергомоцистеинемии реализован на практике с помощью витаминного комплекса для женщин, планирующих беременность, беременных и кормящих – фемибион наталкер от немецкой компании MERCK. Фемибион I включает 200 мкг фолиевой кислоты и уже активную форму фолиевой кислоты – метафолин (200 мкг), который обеспечивает достаточное присутствие фолатов в тканях, независимо от проблем в генах, кодирующих фолатный цикл. Помимо фолатного комплекса, в препарате присутствуют витамины группы В, метаболизм которых тесно связан с количеством фолиевой кислоты, витамина С, Е, йода и др.
Для коррекции ГГЦ и профилактики врожденных пороков развития плода при планировании беременности препараты фолиевой кислоты (фемибион I) должны приниматься оптимально за 2–3 месяца до зачатия обоими супругами и в I триместре беременности до 12 нед. У пациенток с высоким риском гипергомоцистеинемии с 12-й нед следует продолжить прием активного фолатвитаминного комплекса фемибион II. Препарат содержит витамины группы В, С, Е, РР, фолаты, йод, 200 мг докозагексаеновой кислоты, принимать его нужно по 1 таблетке плюс 1 капсула до 20 недель беременности, а при необходимости – в течении всего периода гестации и лактации [3, 29, 30].
В заключение, всем пациенткам с репродуктивными потерями в анамнезе и беременным групп высокого риска по невынашиванию следует проводить скрининговое обследование на наличие повышенного уровня гомоцистеина в крови, а также исследование системы гемостаза в период подготовки к беременности, в каждом триместре беременности и в послеродовом периоде. При умеренной и высокой гомоцистеинемии показано молекулярно-генетическое тестирование на выявление мутаций генов фолатного цикла.
Таким образом, адекватная прегравидарная подготовка у пациенток с гипергомоцистеинемией – необходимое условие для наступления беременности и ее дальнейшего пролонгирования, снижения частоты осложнений беременности в разные сроки гестации, снижения неблагоприятных исходов для плода [1, 6, 11, 13, 18, 25, 27, 30, 32].
