В настоящее время общепризнанно, что наиболее эффективным методом предохранения от непланируемой беременности является гормональная контрацепция. В России, наряду с большинством развитых и развивающихся стран мира, наибольшее распространение получили низкодозированные эстроген-гестагенные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) благодаря высокой контрацептивной эффективности, обратимости метода и доступности.
Различия в переносимости КОК обусловлены в основном прогестагенным компонентом. Единственным общим свойством прогестагенов является их способность взаимодействовать с прогестероновыми рецепторами и оказывать гестагенный эффект. Помимо того, прогестагены характеризуются еще андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью, что зависит от их способности ингибировать или активировать соответствующие рецепторы. Благоприятными эффектами синтетических прогестагенов, входящих в состав КОК, являются антиминералокортикоидный и антиандрогенный, а нежелательными – андрогенный и глюкокортикоидный. Андрогенный эффект характерен для производных тестостерона (левоноргестрел, гестоден, дезогестрел) и клинически может проявиться андрогензависимыми побочными эффектами – акне и себореей. Кроме того, андрогенный эффект может проявляться в неблагоприятном влиянии на метаболизм, снижая толерантность к углеводам и увеличивая содержание фракций липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Пероральные контрацептивы, содержащие прогестагены с андрогенным эффектом, могут вызывать прибавку массы тела, что является нежелательным и может приводить к отказу женщины от дальнейшего приема КОК. Очевидно, что для улучшения переносимости КОК целесообразно использовать прогестагены без андрогенного действия [16].
Увеличение массы тела также может быть следствием задержки жидкости в организме, которая связана с активирующим действием этинилэстрадиола на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. С эстрогензависимой задержкой жидкости также частично связаны такие побочные эффекты КОК, как отеки, нагрубание молочных желез и головная боль. Адекватный контроль эстрогензависимых побочных реакций возможен при наличии у прогестагена антиминералокортикоидного эффекта, который препятствует действию избытка альдостерона на рецепторы почек и тем самым предотвращает задержку натрия и воды в организме. Таким эффектом среди синтетических прогестагенов обладает дроспиренон, который является первым представителем нового класса прогестагенов – производных спиронолактона [2, 3].
Дроспиренон является новым прогестагеном, производным спиронолактона, и обладает фармакодинамическими свойствами натурального прогестерона. Дроспиренон по фармакологическим свойствам максимально приближен к эндогенному прогестерону и оказывает гестагенное, антиандрогенное и антиминералокортикоидное действия. Изучали связывание дроспиренона с прогестероновыми, минералокортикоидными (альдостероновыми), эстрогеновыми, андрогеновыми и глюкокортикоидными рецепторами, полученными из органов мышей и морских свинок. Подобно прогестерону, дроспиренон обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона и альдостерона и низким сродством к рецепторам андрогенов. Он не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами. Было показано, что прогестерон и дроспиренон являются антагонистами минералокортикоидных рецепторов. Принципиально важной клинической характеристикой дроспиренона является его способность нивелировать некоторые побочные эффекты этинилэстрадиола при отсутствии негативных андрогензависимых побочных реакций, что значительно повышает приемлемость оральной контрацепции [15]. Подавление овуляции достигается при использовании дроспиренона в суточной дозе 3 мг. Необходимость такой дозы объясняется отсутст-вием этинильного радикала в молекуле дроспиренона, в результате чего он более «мягко» воздействует на рецепторы прогестерона по сравнению с прогестагенами, которые содержат этинильный радикал и дозируются в мкг/сут. Отсутствие этинильного радикала в молекуле дроспиренона повышает его безопасность, так как исключает ингибирование цитохрома Р450
в печени, что характерно для этинилированных прогестагенов (см. рисунок).
Рисунок. Дроспиренон - производное от спиронолактона.
Дроспиренон обладает высокой биодоступностью, не требует активации в печени и не кумулирует в организме при многократном введении [16].
На основе дроспиренона был создан комбинированный монофазный контрацептив, каждая
таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола. В многочисленных исследованиях было показано, что препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью (индекс Перля 0,7). Неконтрацептивные преимущества дроспиренонсодержащего КОК, обусловленные антиминералокортикоидным действием дроспиренона (уменьшение симптомов задержки жидкости, улучшение состояния кожи и общего самочувствия), продемонстрированы в многочисленных клинических испытаниях. Так, в крупном многоцентровом исследовании с участием 11 тыс. женщин, проведенном в 2004 г. в 15 странах Европы, было показано улучшение общего самочувствия женщин, что проявлялось уменьшением симптомов задержки жидкости, связанных с циклом, а также улучшением настроения и состояния кожи [14]. В другом исследовании было показано значимое уменьшение задержки жидкости и булимии в период, предшествующий менструации, а также улучшение настроения у женщин к 6-му циклу приема дроспиренонсодержащего КОК [10]. В ряде
исследований [1, 8, 9, 12,] были продемонстртрованы хорошая переносимость и положительное
влияние препарата на психологическое состояние пациенток, уменьшение симптомов депрессии, а также терапевтическое действие при предменструальном синдроме и даже при предменструальном дисфорическом расстройстве (ПМДР) [6, 18].
Клиническая эффективность дроспиренонсодержащего КОК при гиперандрогенных состояниях аналогична диане-35 (КОК, включающий гестагенный компонент – ципротерона ацетат), что было показано в многочисленных сравнительных исследованиях у женщин с акне и себореей, а также с подтвержденным диагнозом синдрома поликистозных яичников [7, 19].
Антиандрогенный эффект дроспиренона благоприятно влияет на показатели углеводного
и липидного обменов, препарат не нарушает толерантность к углеводам и не увеличивает уровень инсулина натощак [11]. Отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов, вероятно, является одной из причин стабильности массы тела при использовании данного метода контрацепции. В клинических исследованиях было изучено влияние дроспиренонсодержащего КОК на массу тела по сравнению с оральными контрацептивами, содержащими левоноргестрел или дезогестрел. Традиционные оральные контрацептивы способствуют увеличению массы тела, а на фоне приема КОК, в состав которого входит дроспиренон, масса тела уменьшается в среднем на 0,78 кг. При этом 25 и 19% женщин похудели более чем на 2 кг в течение 13 и 26 циклов соответственно [10, 13].
Таким образом, на сегодняшний день дроспиренон является оптимальным прогестагеном для
использования в пероральной контрацепции, поскольку максимально приближен по свойствам к естественному прогестерону, характеризуется высокой безопасностью, уменьшает проявления эстрогензависимых побочных эффектов, а также, благодаря антиандрогенному и антиминералокортикоидному действиям, оказывает терапевтический эффект при гиперандрогении
и предменструальном синдроме. В России имелись два зарегистрированных препарата, содержащих этинилэстрадиол и дроспиренон (ярина, джес). В 2011 г. в РФ зарегистрирован еще один монофазный низкодозированный дроспиренонсодержащий КОК – мидиана. ПМДР – наиболее тяжелая форма предменструального синдрома, которая хуже поддается терапии и требует особого подхода. ПМДР относится к числу наименее изученных состояний, которое приводит к значительному снижению
качества жизни. Целью исследования явилась оценка терапевтической эффективности и приемлемости низкодозированного КОК, содержащего в качестве гестагенного компонента производное спиронолактона дроспиренон, у пациенток с ПМДР.
Материал и методы исследования
Из 768 опрошенных, согласно адаптированной оценочной шкале, используемой в исследовании, у 677 (88,2%) женщин выявлен предменструальный синдром той или иной степени выраженности. Диагноз ПМДР устанавливался согласно общепринятым стандартам (DSM-IV). При анализе адаптированных нами опросников при постановке диагноза ПМДР учитывался не только факт наличия определенной симптоматики, числа дней, в течение которых эта симптоматика наблюдалась, но и степень ее влияния
на отношения в семье, социальную активность и трудовую деятельность. Так, всем критериям постановки диагноза ПМДР соответствовали 53 (6,9%) женщины.
Все женщины были тщательно обследованы, применялись общеклинические, клинико-лабораторные и инструментальные методы обследования, консультации психолога и психиатра. Согласно критериям включения и исключения, в основную группу исследования были включены 39 женщин с ПМДР.
Всем был назначен низкодозированный комбинированный пероральный контрацептив мидиана, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона с режимом приема 21+7. Эффективность терапевтического воздействия контрацептива на течение ПМДР оценивали с помощью анкет и дневников симптомов предменструального синдрома, психологических шкал на тревогу, депрессию и виды психологической защиты.
Результаты исследования
Средний возраст пациенток составил 29,95±1,66 года. Из психоэмоциональных симптомов наиболее часто встречались: раздражительность (97,4%), нарушение пищевого поведения (89,7%), депрессия (84,6%), плаксивость (71,83%), агрессивность (66,7%). Из соматических симптомов: мастодиния и масталгия (94,9%), вздутие живота (92,3%), боли внизу живота (82,1%), отеки (74,4%), головные боли (64,1%).
В ходе контрацепции у женщин с ПМДР отмечалась высокая терапевтическая эффективность КОК. Все симптомы в динамике встречались значительно реже. Раздражительность через 3 мес использования отмечали 30 (76,9%) женщин, а через 6 месяцев – 24 (61,5%) женщины. Мастодиния через 6 мес применения осталась только у 11 (28,2%) пациенток, тогда как до начала терапии отмечалась практически у всех (94,9%) женщин, включенных в исследование.
При анкетировании в динамике с использованием балльной оценочной шкалы прослеживалось четкое снижение выраженности симптомов. Так, до начала терапии, средний балл составил 51,6, через 3 мес – 38,6, а через 6 мес лечения – 29,1.
Благодаря применению дроспиренонсодержащего КОК, наблюдалось улучшение аффективного самочувствия пациенток, что отчетливо прослеживалось по динамике показателей психологических шкал.
Побочные эффекты наблюдались в первый месяц использования КОК: 2 (5,1%) пациентки предъявляли жалобы на диспептические явления, 3 (7,7%) пациентки – на головную боль, 2 (5,1%) – на межменструальные кровянистые выделения. Все симптомы прошли самостоятельно и не потребовали дополнительного назначения терапии или отмены препарата. Одна пациентка выбыла из исследования через 3 мес в связи с планированием беременности, которая наступила через 2 мес после отмены препарата. Контрацептивная эффективность составила 100%.
Выводы
1. ПМДР – наиболее тяжелая форма предменструального синдрома, нередко (6,9%) встречающаяся у женщин репродуктивного возраста. Наиболее распространенными симптомами при ПМДР являются раздражительность (97,4%), мастодиния (94,9%), вздутие живота (92,3%), нарушение пищевого поведения (89,7%), депрессия (84,6%).
2. Низкодозированный КОК (мидиана), содержащий в качестве гестагенного компонента производное спиронолактона дроспиренон (3 мг) и 30 мкг этинилэстрадиола, обладает высокой контрацептивной эффективностью и приемлемостью. Побочные эффекты незначительны, купируются самостоятельно, не требуют отмены препарата и назначения дополнительной терапии.
3. Препарат благоприятно воздействует на симптомы ПМДР, снижая их выраженность в среднем
на 40%.
4. Дроспиренонсодержащий КОК является высокоэффективным и приемлемым методом терапии ПМДР.
