Proinflammatory factors of mitochondrial origin in the pathogenesis of recurrent miscarriages and early preterm births

Bulatova Yu.S., Tetruashvili N.K., Vysokikh M.Yu.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To carry out a systematic analysis of the data available in the current literature on the influence of proinflammatory factors of mitochondrial origin (mtDAMPs) in the early stages of gestation.
Material and methods. The paper analyzes the literature data in the past 10 years, by using the search database PubMed.
Results. The review outlines the presented results of studies, which suggest that there are variants of interaction of proinflammatory factors of mitochondrial origin (mtDAMPs) in the pathogenesis of recurrent miscarriage and early preterm labor. It provides evidence for an excessive inflammatory response that prevents normal trophoblast invasion and pregnancy complications
Conclusion. There is a need for further investigations to set up a system for assessing the individual risk of pregnancy losses and for evaluating the effectiveness of treatment, by selecting the most informative inflammatory markers of mitochondrial origin.

Keywords

pregnancy
recurrent miscarriage
premature birth
mitochondria
endothelial dysfunction
inflammation
trophoblast invasion

Проблема выкидышей и ранних преждевременных родов продолжает оставаться актуальной в современном акушерстве. Реализация репродуктивной функции в старшем репродуктивном возрасте, полиэтиологичность данной патологии, усугубление нарушений с увеличением числа неудач создают предпосылки к формированию синдрома привычной потери плода, который встречается у 3–5% супружеских пар [1].

В настоящее время общепризнана ведущая роль нарушения инвазии трофобласта и последующей плацентации в индукции и манифестации поздних гестационных осложнений, повышающих перинатальную и младенческую смертность: синдрома задержки роста плода, преэклампсии, поздних преждевременных родов, отслойки плаценты.

С другой стороны, беременные с угрожающим и привычным выкидышем составляют группу риска по реализации самопроизвольного прерывания беременности до 22 недель, неоднократных кровотечений во время беременности во II и III триместрах, задержки роста плода, ранних и очень ранних преждевременных родов, преждевременного излития околоплодных вод при недоношенной беременности [2, 3]. В течение последних десятилетий проводилось интенсивное изучение патогенетических механизмов нарушения инвазии трофобласта: исследовалась роль металлопротеиназ и их ингибиторов, различных сигнальных молекул, свободной эмбриональной ДНК, ростовых факторов, провоспалительных и регуляторных цитокинов [4, 5].

Исследователи многих стран уделяли самое пристальное внимание роли провоспалительных факторов различного генеза, чаще инфекционного, в развитии акушерской патологии на разных сроках гестации. К настоящему времени сложился определенный консенсус относительно последовательности событий при развитии воспаления инфекционного генеза, а также состава провоспалительных цитокинов, рецепторов и факторов, приводящих к нарушению нормального течения беременности и патологическому состоянию, неблагоприятному в отношении как исхода беременности, так и состояния матери [6, 7]. Известно, что одним из триггеров невынашивания беременности являются латентно и хронически протекающие инфекционно-воспалительные заболевания, приводящие к нарушению рецептивности эндометрия у пациенток с большим паритетом и внутриматочными вмешательствами.

Персистируя длительное время, бактериальная инфекция может приводить к изменению антигенной структуры инфицированных клеток за счет собственно антигенов, включаемых в структуру поверхностных мембран, а также образования новых клеточных антигенов, детерминированных клеточным геномом. При этом развивается иммунный ответ на гетерогенезированные аутоантигены, приводящие к появлению аутоантител, который, с одной стороны, оказывает разрушающее действие на клетки собственного организма, с другой – является защитной реакцией, направленной на сохранение гомеостаза [8, 9]. В случае наступления беременности аутоиммунные реакции и активация инфекции могут приводить к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания, возникновению локальных микротромбозов в области плацентации с образованием инфарктов и последующей отслойкой плаценты. Таким образом, хроническая бактериальная инфекция у пациенток с привычным выкидышем, персистируя длительное время в организме и оставаясь при этом бессимптомной, приводит к активации системы гемостаза и иммунитета на локальном уровне, которые непосредственно участвуют в процессах гибели и отторжения плодного яйца [10].

С другой стороны, нельзя не отметить значимость воспалительного компонента в развитии иммунотолерантности к антигенам полуаллогенного плода при нормальном течении беременности на ранних сроках. При определенных условиях избыточный характер таких реакций может оказывать негативное воздействие на течение гестационного процесса и приводить к угрожающему выкидышу и ранним потерям беременности [11, 12].

Известно, что развитие воспалительной реакции может происходить и при отсутствии бактериальной инфекции, например, после проведения внутриматочных вмешательств с нанесением раневого повреждения тканей при операции. До сих пор причины асептического внутриутробного воспаления у пациенток при преждевременных родах или преждевременном излитии околоплодных вод не были определены. В одном из возможных вариантов инфекционного процесса, вероятно, происходит высвобождение определенных эндогенных индукторов, называемых аларминами, найденных в амниотической жидкости при внутриутробном воспалении [13]. Клиническая значимость асептического воспаления при преждевременных родах была определена в работе, проведенной R. Romero с соавт. (2014) [14]. Исследование касалось возможности определения воспалительных маркеров амниотической жидкости в отсутствии инфекционных агентов бактериального происхождения. Оказалось, что при преждевременных родах и преждевременном излитии околоплодных вод частота асептического внутриутробного воспаления была статистически выше, чем воспалительного процесса, обусловленного микробной инфекцией. Преждевременные роды у женщин с асептическим внутриутробным воспалением были отмечены в тех же гестационных сроках, сопровождались острыми воспалительными изменениями в плаценте и неблагоприятными неонатальными исходами с той же частотой, что и у женщин с воспалением, обусловленным микроорганизмами.

Беременные женщины с асептическим внутриутробным воспалением и высокими концентрациями HMGB1 (англ. high-mobility group protein B1) (≥8,55 нг/мл) родили в более ранние гестационные сроки, чем женщины с низким уровнем HMGB1 в амниотической жидкости (p=0,02).

Авторы исследования приходят к выводу, что провоспалительные факторы раневого происхождения в случаях асептического внутриутробного воспаления являются сигнальными маркерами преждевременных родов.

Интересно, что в большинстве случаев ход такого асептического воспаления практически неотличим от воспаления инфекционного генеза как по молекулярному составу, так и по последовательности событий. Поиск триггеров асептического воспаления привел исследователей из разных стран к анализу провоспалительных факторов митохондриального происхождения [15]. Причины этого кроются в эволюционном прошлом митохондрий – клеточных органелл бактериального происхождения, в результате симбиогенеза эволюционировавших в направлении редукции генома, белок-синтезирующего аппарата и утраты целого ряда функций автономных организмов. При травме фрагменты разрушенных митохондрий, сходные по своей структуре с компонентами бактериальных клеток (мтДНК, мембранные везикулы, формилированные пептиды, факторы транскрипции и др.), попадают в кровь, и иммунная система реагирует на них как на инфекционный агент [16]. В рамках описания возможных механизмов феноптотической гибели организма (при старении, тяжелых системных заболеваниях и др.) или полиорганной недостаточности ранее уже рассматривался вопрос о патогенной роли провоспалительных факторов митохондриального происхождения [17], которые могут высвобождаться в кровеносное русло, вызывая иммунный ответ, равноценный ответу на целые бактерии и их компоненты. Этот иммунный ответ (септический в случае бактерий и сепсис-подобный в случае высвобождения фрагментов митохондрий [18, 19]) может быть причиной различных системных изменений, вплоть до гибели организма путем фенаптоза [20], в результате чего ранее было высказано предположение, что именно митохондрии являются тем генератором, который в большом числе случаев запускает процессы программированной гибели клеток, дисфункции тканей и полиорганную недостаточность [21].

Таким образом, можно предположить, что при инвазии трофобласта происходит попадание в кровеносное русло матери провоспалительных факторов митохондриального происхождения, гомологичных бактериальным инфекционным агентам. При избыточном повреждении и гибели клеток синцитиотрофобласта, а также при нарушении инвазии трофобласта и попадании в системный кровоток фрагментов митохондрий происходит быстрое развитие реакции отторжения, направленной на ликвидацию причины циркуляции в крови этих активных провоспалительных агентов. Результатом такой реакции является завершение беременности и в дальнейшем развитие толерантности к данному партнеру. Возможно также, что происходящие под действием этих факторов генерализованные изменения сосудов ассоциированы с активацией эндотелия и последующими патологическими процессами, обусловленными эндотелиальной дисфункцией [8], играющей ведущую роль в развитии осложнений поздних сроков гестации (преэклампсия, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, преждевременные роды). Недавно было показано, что провоспалительные факторы митохондриального происхождения играют ведущую роль в развитии целого ряда заболеваний, связанных с такими изменениями сосудов, и снижение уровня этих факторов в крови приводит к купированию последствий патологического состояния [22].

Следует отметить, что провоспалительные факторы митохондриального происхождения (Мitochondrial Damage Associated Molecular Patterns (mtDAMPs)) – это собирательное название для различных компонентов (фрагментов) митохондрий, при разрыве мембран которых высвобождаются протеолипиды, связанная с ними мтДНК и белки матрикса, а также межмембранного пространства. При этом следует дифференцировать данную собирательную группу провоспалительных факторов митохондриального происхождения от общего пула факторов асептического воспаления (Damage Associated Molecular Patterns- DAMPs), ассоциированных с повреждениями тканей и клеток, таких как, например, ядерные белки семейства HMGB1, фрагменты ДНК и др. [15]. Установлено, что белки и липиды (например, про-апоптотические белки цитохром с, апоптоз-индуцирующий фактор AIF, белок р66 и др., вызывающие апоптоз, а также кардиолипины и их окисленные формы), присутствующие в норме только в митохондриях, при попадании за пределы клетки могут выполнять роль индукторов воспаления [22, 23]. Особый интерес представляют пуриновые нуклеотиды и нуклеозиды, попавшие во внеклеточное пространство при нарушении интактности митохондриальных мембран, которые также могут служить в качестве сигналов «опасности», активируя пуринергические рецепторы и рецепторы типа P2Y1-12 и P2X1 на поверхности тромбоцитов [24].

Интересно, что роль аденозинтрифосфата (АТФ) в активации пуринэргических рецепторов на эритроцитах и тромбоцитах была показана достаточно давно. Так, известно, что тромбоциты служат источником АТФ в периферической крови, а аденозиндифосфат (АДФ) – продукт гидролиза АТФ, конкурирует с последним за связывание с вышеуказанными рецепторами, приводя к обратимому ингибированию сигнального каскада, опосредованного флюктуациями концентрации пуриновых нуклеотидов в крови [24, 25]. В этом плане интригующая возможность активации такого каскада представляется при взаимодействии mtDAMP, содержащих фрагменты митохондриальных мембран с АТФазой, быстро гидролизующей АТФ до АДФ с тромбоцитами, являющимися источниками АТФ. Локализация данного процесса в зоне инвазии, скорее всего, приведет к активации каскада свертывания и местного воспаления с участием клеток иммунной системы, что резко повысит вероятность гибели инвазирующего трофобласта в результате индукции программированной клеточной гибели в условиях продукции активных форм кислорода лейкоцитами. Ранее было показано значение такого каскада событий для развития преэклампсии, а в настоящее время значительный интерес исследователей сфокусирован на изучении этого явления при ранних потерях беременности [26]. Наконец, в работе Salomon и соавт. недавно было установлено, что в составе плацентарных микровезикул, содержащих различные формы mtDAMP, методами протеомного анализа обнаруживаются компоненты митохондриальной АТФазы, что подтверждает нашу гипотезу о возможности гидролиза тромбоцитарного АТФ и активации системы пуринэргических рецепторов [27] при взаимодействии с mtDAMP. Нарушение функций митохондрий клеток сосудов вследствие повышения в них уровня активных форм кислорода при активации тромбоцитов и лейкоцитов, накопление повреждений мтДНК, дисфункция электрон-транспортной цепи вызывает гибель клеток эндотелия, активацию матриксных металлопротеиназ, рост сосудистых гладкомышечных клеток и их миграцию в интиму, экспрессию молекул адгезии и окисление липопротеинов низкой плотности.

Заключение

Таким образом, в крови существует уровень маркеров воспаления митохондриального происхождения, достаточный для того, чтобы провести сравнительный анализ у женщин с акушерской патологией и физиологической беременностью. В связи с этим возможность выявления провоспалительных факторов митохондриального происхождения (DAMPs) позволит уточнить механизм, лежащий в основе привычных потерь беременности, оценить эффективность проводимой терапии, направленной на пролонгирование беременности и прогнозировать акушерские осложнения.

Ранее исследования по определению уровней провоспалительных факторов митохондриального происхождения (DAMPs) у женщин с угрожающим и привычным выкидышем не проводились, в связи с чем заслуживает внимания возможность создания системы оценки индивидуального риска потерь беременности и эффективности проводимого лечения на основании отбора наиболее информативных воспалительных маркеров митохондриального происхождения.

References

1. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. М.: МИА; 2010. 536с. [Sidelnikova V.M., Sukhikh G.T. Unintention of pregnancy. Moscow: MIA; 2010. 536p. (in Russian)]

2. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Титченко Л.И., Петрухин В.А., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Капустина М.В., Мельник Т.Н., Липовенко Л.Н., Бакотина И.В., Марченко С.Ю., Тамазян Г.В., Гридчик А.Л. Ведение беременности у женщин с невынашиванием в анамнезе. Пособие для врачей. М.; 2007. 24с. [Krasnopolskiy V.I., Serova O.F., Titchenko L.I., Petruhin V.A., Tumanova V.A., Zarochentseva N.V., Kapustina M.V., Melnik T.N., Lipovenko L.N., Bakotina I.V., Marchenko S.Yu., Tamazyan G.V., Gridchik A.L. Conducting pregnancy in women with a history of miscarriage. A manual for doctors. Moscow; 2007. 24p. (in Russian)]

3. Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А., Бикмуллина Д.Р. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? Журнал акушерства и женских болезней. 2010; 59(1): 18-30. [Zaynulina M.S., Kornyushina E.A., Bikmullina D.R. Thrombophilia: the etiological factor or pathogenetic aspect of the complicated course of pregnancy? Zhurnal akusherstva i zhenskih bolezney. 2010; 59(1): 18-30. (in Russian)]

4. Ходжаева З.С., Сухих Г.Т., Мусиенко Е.В. Особенности секреции про- и антиангиогенных факторов в I триместре беременности у женщин с привычным выкидышем в анамнезе. Проблемы репродукции. 2011; 2: 30-4. [Khodzhaeva Z.S., Suhih G.T., Musienko E.V. Features of the secretion of pro- and anti-angiogenic factors in the first trimester of pregnancy in women with a habitual miscarriage in the anamnesis. Problemy reproduktsii. 2011; 2: 30-4. (in Russian)]

5. Тетруашвили Н.К., Федорова Н.И., Файзуллин Л.З., Карнаухов В.Н. Свободная эмбриональная ДНК в плазме крови как предиктор самопроизвольных потерь беременности у женщин с привычным выкидышем. Акушерство и гинекология. 2012; 6: 4-8. [Tetruashvili N.K., Fedorova N.I., Faizullin L.Z., Karnaukhov V.N. Determination of free embryonic DNA in the plasma of pregnant women for noninvasive prenatal genetic diagnosis. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2012; (6): 4-8. (in Russian)]

6. Mayhew T.M. Fetoplacental angiogenesis during gestation is biphasic, longitudinal and occurs by proliferation and remodeling of vascular endothelial cells. Placenta. 2002; 23(10): 742-50.

7. Серова О.Ф., Тамазян Г.В., Соваев Н.И., Трифонова И.А., Елисеев Э.Н. Клиническое значение морфофункционального состояния эндометрия при нарушениях репродуктивной функции. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010; 9(4): 43-8. [Serova O.F., Tamazyan G.V., Sovaev N.I., Trifonova I.A., Eliseev E.N. Clinical significance of the morphofunctional state of the endometrium in the violation of reproductive function. Voprosyi ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2010; 9(4): 43-8. (in Russian)]

8. Wenceslau C.F., McCarthy C.G., Szasz T., Spitler K., Goulopoulou S., Webb R.C.; Working Group on DAMPs in Cardiovascular Disease. Mitochondrial damage-associated molecular patterns and vascular function. Eur. Heart J. 2014; 35(18): 1172-7.

9. Курчакова Т.А., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Меджидова М.К., Сироткина Е.А. Про- и антиоксидантная система при преждевременных родах. Акушерство и гинекология. 2016; 5: 20-4. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.5.20-24 [Kurchakova T.A., Tyutyunnik V.L., Kan N.E., Medzhidova M.K., Sirotkina E.A. Pro- and antioxidant system in preterm birth. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (5): 20-4. (in Russian) http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.5.20-24 (in Russian)]

10. Сидельникова В.М. Инфекция как фактор риска невынашивания беременности. Гинекология. 2008; 5: 28-30. [Sidelnikova V.M. Infection as a risk factor for miscarriage. Ginekologiya. 2008; 5: 28-30. (in Russian)]

11. Малышкина А.И., Можаева А.И., Воронин Д.Н. Особенности реакций врожденного иммунитета у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках. Российский иммунологический журнал. 2010; 4: 407-8. [Malyishkina A.I., Mozhaeva A.I., Voronin D.N. Features of the reactions of innate immunity in women with the threat of termination of pregnancy in the early stages. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2010; 4: 407-8. (in Russian)]

12. Raj Rai. Should Immunotherapy be used? No. In: Howard J. A. Carp, ed. Reccurent pregnancy loss. 2nd ed. CRС Press; 2015: 265.

13. Zhang Q., Raoof M., Chen Y., Sumi Y., Sursal T., Junger W. et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010; 464(7285): 104-7.

14. Romero R., Miranda J., Chaiworapongsa T., Korzeniewski S.J., Chaemsaithong P., Gotsch F. et al. Prevalence and clinical significance of sterile intra-amniotic inflammation in patients with preterm labor and intact membranes. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 72(5): 458-74. doi: 10.1111/aji.12296.

15. Kataoka H., Kono H., Patel Z., Kimura Y., Rock K.L. Evaluation of the contribution of multiple DAMPs and DAMP receptors in cell death-induced sterile inflammatory responses. PLoS One. 2014; 9(8): e104741. doi: 10.1371/journal.pone.010474.

16. Charnock-Jones D.S., Kaufmann P., Mayhew T.M. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. I. Molecular regulation. Placenta. 2004;25(2-3): 103-13.

17. Krysko D.V., Agostinis P., Krysko O., Garg A.D., Bachert C., Lambrecht B.N., Vandenabeele P. Emerging role of damage-associated molecular patterns derived from mitochondria in inflammation. Trends Immunol. 2011;32: 157-64.

18. Ni Choileain N., Redmond H.P. The immunological consequences of injury. Surgeon. 2006; 4(1): 23-31.

19. Lenz A., Franklin G.A., Cheadle W.G. Systemic inflammation after trauma. Injury. 2007; 38(12): 1336-45.

20. Simmons E.M., Himmelfarb J., Sezer M.T., Chertow G.M., Mehta R.L., Paganini E.P. et al. Plasma cytokine levels predict mortality in patients with acute renal failure. Kidney Int. 2004; 65(4): 1357-65.

21. Rzepka R., Dołęgowska B., Rajewska A., Kwiatkowski S. On the significance of new biochemical markers for the diagnosis of premature labour. Mediators Inflamm. 2014; 2014: 251451. doi: 10.1155/2014/251451.

22. Yao X., Wigginton J.G., Maass D.L., Ma L. Estrogen-provided cardiac protection following burn trauma is mediated through a reduction in mitochondria-derived DAMPs. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2014; 306(6): H882-94. doi: 10.1152/ajpheart.00475.2013.

23. Menon R. Human fetal membranes at term: Dead tissue or signalers of parturition? Placenta. 2016; 44: 1-5. doi: 10.1016/j.placenta.2016.05.013.

24. Burnstock G. Blood cells: an historical account of the roles of purinergic signaling. Purinergic Signal. 2015; 11(4): 411-34. doi: 10.1007/s11302-015-9462-7.

25. Spaans F., de Vos P., Bakker W.W., van Goor H., Faas M.M. Danger signals from ATP and adenosine in pregnancy and preeclampsia. Hypertension. 2014; 63(6): 1154-60. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03240.

26. Kohli S., Ranjan S., Hoffmann J., Kashif M., Daniel E.A., Al-Dabet M.M. et al. Maternal extracellular vesicles and platelets promote preeclampsia via inflammasome activation in trophoblasts. Blood. 2016; 128(17): 2153-64.

27. Salomon C., Yee S., Scholz-Romero K., Kobayashi M., Vaswani K., Kvaskoff D. et al. Extravillous trophoblast cells-derived exosomes promote vascular smooth muscle cell migration. Front. Pharmacol. 2014; 5: 175. doi: 10.3389/fphar.2014.00175. Collection 2014.

Received 03.11.2016

Accepted 11.11.2016

About the Authors

Bulatova Yulia S., Graduate student, Department of Pregnancy Loss Prevention and Therapy, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology,
Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381477. E-mail: yu.bulatova@mail.ru
Tetruashvili Nana K., Doctor of Medicine, Head of the Department of Pregnancy Loss Prevention and Therapy, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381477. E-mail: tetrauly@mail.ru
Vysokikh Mikhail Y., PhD, the head of mitochondrial medicine research group, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology,
Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +7495438-76-33, ext. 1472. E-mail: m_vysokikh@oparina4.ru

For citations: Bulatova Yu.S., Tetruashvili N.K., Vysokikh M.Yu. Proinflammatory factors of mitochondrial origin in the pathogenesis of recurrent miscarriages and early preterm births. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2017; (8): 5-9. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.8.5-9

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.