Prophylaxis of early reproductive losses

Lipatov I.S., Tezikov Y.V., Tyutyunnik V.L., Kan N.E., Protasov A.D., Martynova N.V., Zhernakova E.V., Bukreeva A.A.

1Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia, Samara 443099, Chapaevskaya str. 89, Russia; 2Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To develop a complex program of preventative measures against early miscarriage after missed abortion based on the pathogenetic mechanisms of this pathology.
Subject and methods. A total of 170 women with spontaneous early (I trimester) miscarriage were examined and treated. The control group consisted of 30 healthy pregnant women. Immunoenzyme technique and luminescence immunoassay, hemostasis assessment tests, and histological techniques were used. Efficacy of the complex program of therapeutic measures to provide after non-developing pregnancy (NDP) was assessed using the criteria of evidence-based medicine.
Results. Over the past 25 years, the NDP rate has increased by a factor of 3.5. The following primary syndromes are distinguished in the NDP pathogenesis, i.e., systemic inflammatory response, endothelial-hemostasis dysfunction and functional endometrial insufficiency. A three-step complex program of prevention of early reproductive losses, including rehabilitation post-abortion treatment, prepregnancy care, and management of early-term pregnancy, developed basing on the pathogenetic mechanisms of NDP has demonstrated high efficacy, i.e., a 3.3-fold reduction of early reproductive losses and higher rate of favorable perinatal outcomes (by a factor of 2.3; NNT 1.6 [95% CI 1.1-2.2]; OR 9.8 [95% CI 6.4-12.5]).
Conclusion. The obtained data on missed abortions allowed to develop a pathogenetically valid complex program of pregnancy management in women with a history of NDP.

Keywords

non-developing pregnancy
abortion
preventative measures against early reproductive losses
systemic inflammatory response
endothelial-hemostasis dysfunction
functional endometrial insufficiency

Каждая прервавшаяся беременность оказывает негативное влияние на состояние репродуктивной системы, что приводит к повторяющимся ранним репродуктивным потерям. Кроме того, неуклонный рост частоты ранних потерь беременности ставит данную медицинскую проблему в разряд социальных [1, 2]. Риск развития самопроизвольного состоявшегося выкидыша (СВ) и неразвивающейся беременности (НБ) значительно повышается при активации инфекционного процесса у беременной женщины, наличии иммунодефицитных состояний, генетически детерминированных тромбофилиях, развитии ауто- и аллоиммунных процессов, нарушениях иммунобиологической гестационной толерантности, эндокринопатиях и др. [3, 4].

Согласно Международной статистической классификации болезней 10-го пересмотра (1995), под НБ понимают гибель эмбриона или раннего плода с длительной задержкой его в полости матки (шифр О02.1). В структуре репродуктивных потерь доля НБ составляет 10–20%, а среди самопроизвольного прерывания беременности на ранних стадиях – 30–50% [5, 6].

Некоторыми авторами СВ и НБ объединяются понятием эмбриоплацентарная недостаточность [7, 8].

По мнению других исследователей, общий данный термин трактуется более широко и включает в себя, помимо СВ и НБ, патологические состояния, связанные с пролонгированием беременности (плацентарная недостаточность, преэклампсия) [9, 10]. Учитывая связь нарушений процессов имплантации с большими акушерскими синдромами, уместно было бы выделить этап, предшествующий клинической реализации СВ, НБ, плацентарной недостаточности и другим осложнениям, и определить его как «эмбриоплацентарная дисфункция» (ЭПД). Различные клинические варианты эмбриоплацентарной недостаточности обусловлены генетическим кодом, характером повреждающих эндогенных и экзогенных факторов. В общем виде проявления нарушений процессов эмбриогенеза в виде ЭПД можно рассматривать как донозологический этап, предшествующий клинической реализации эмбриоплацентарной недостаточности, включающей CВ и НБ.

Зная причины и патогенез ЭПД, можно целенаправленно проводить патогенетическое лечение и реабилитацию пациенток группы высокого риска по эмбриоплацентарным потерям в догестационном периоде. Низкая эффективность восстановительного лечения после НБ обусловлена отсутствием информативной диагностики причины НБ и поздним началом реабилитационных мероприятий без учета единых патогенетических механизмов нарушения гомеостаза [11, 12]. Поиск эффективных и патогенетически обоснованных программ восстановления репродуктивного здоровья в послеабортном периоде может стать одним из резервов снижения материнской заболеваемости и благоприятного вынашивания следующей беременности [13, 14].

Цель исследования: разработка комплексной программы профилактики потери беременности ранних сроков у женщин на основе выявленных патогенетических особенностей развития данной патологии.

Материал и методы исследования

На первом этапе исследования для выявления патогенетических особенностей потери беременности ранних сроков обследованы 170 беременных женщин в сроке 7–12 недель гестации, которые были разделены на две группы в зависимости от исхода беременности: I группу составили 138 женщин с НБ, которым произведено инструментальное удаление частей плодного яйца (диагноз НБ подтверждали результатами ультразвукового исследования); II группу – 32 женщины с клинической картиной начавшегося СВ, которым не удалось сохранить беременность. Критерии отбора: срок беременности 7–12 недель, первичное невынашивание беременности, отсутствие анатомических причин невынашивания беременности, тяжелой соматической и генетической патологии. Контрольную группу составили 30 здоровых женщин, прервавших беременность путем медицинского аборта в сроке от 7 до 12 недель.

Клиническое и лабораторное обследование проводили до начала терапии и инструментального удаления НБ или изгнания плодного яйца при СВ. Всем женщинам проведено определение в крови содержания маркеров воспалительной реакции – интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерферона (ИФН)-γ, С-реактивного белка (СРБ), ИЛ-4 и ИЛ-10 (противовоспалительные цитокины); маркеров функциональной активности эндометрия – α2-микроглобулина фертильности (АМГФ, гликоделин), лептин (синтезируется адипозоцитами, плацентой, желудком, мышцами и влияет на секреторную трансформацию эндометрия, функциональное состояние плодовой и материнской частей плаценты, энергетический баланс репродуктивной системы); маркеров сосудисто-эндотелиальных и гемостазиологических нарушений – фактора роста плаценты (ФРП), лимфоцитов с фенотипом CD95+ (Л CD95+), общего IgЕ (маркер эндотелиальной дисфункции, фактор регуляции сосудисто-эндотелиальной проницаемости, универсальный эффектор иммунного ответа), фибронектина (ФН), Д-димера, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). Уровни ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ-4, ИЛ-10, СРБ, лептина, общего IgE, ФРП, АМГФ в сыворотке крови, плазменную концентрацию ФН определяли методом ИФА с применением наборов реагентов (ООО «Протеиновый контур»; «Вектор-Бест»; DSL (USA); «Диатех-Э»; «P/D systems»; «Pharmacia diagnostika»; «АМГФ–Фертитест», ИФА-ФН, ЗАО «НВО-Иммунотех»). Для иммунофенотипирования Л СD95+ использовался метод лазерной проточной цитометрии (цитометр Becton Dickinson FACS Calibur, компьютерная программа Cell Quest Pro). Уровень Д-димера определяли методом ELISA (ЗАО «Биохиммак»), РФМК – с применением РФМК-теста (ООО «Технология-Стандарт»). Для верификации диагноза проводилось гистологическое исследование абортивного материала.

На втором этапе исследования проведена клиническая апробация комплексной программы ведения женщин с НБ, включающей реабилитационные мероприятия после несостоявшегося выкидыша и догестационную подготовку. Обследованы и пролечены 138 женщин после прерывания НБ, которые были разделены на две группы в зависимости от характера проводимых реабилитационных мероприятий в послеабортном периоде. I группу составили 88 женщин с НБ в анамнезе, которым сразу после прерывания беременности и обследования проводилось восстановительное лечение по индивидуальной программе реабилитационных мероприятий с учетом этиологического фактора, включающее антибактериальную терапию с учетом чувствительности выделенного микробного агента, восстановление биоценоза, иммуномодулирующие средства (виферон, неовир) в течение 10 дней, энзимотерапию (вобэнзим) в течение 1 месяца, гормонотерапию (дюфастон) в течение 3 месяцев, исключение медико-социальных факторов риска НБ, индивидуальное лечение экстрагенитальной патологии. Общая продолжительность восстановительного лечения составляла 3 месяца. II группу составили 50 женщин с НБ в анамнезе, получавших традиционное послеабортное лечение, включающее антибактериальные и противовоспалительные средства. Лабораторное обследование проводилось в динамике восстановительного лечения через 14 дней и 3 месяца после прерывания беременности.

За 3 месяца до планируемой беременности подготовка к последующей с учетом индивидуальных особенностей репродуктивного статуса проведена у женщин I группы (n=88). Комбинация лекарственных средств подбиралась с учетом выявленных этиологических факторов НБ, результатов восстановительного лечения, а также включала препараты, улучшающие метаболизм (актовегин по 1 драже 3 раза в сутки, витамин Е по 400 МЕ в сутки в течение 1 месяца), гормонотерапию (дюфастон по 10 мг 2 раза в сутки во вторую фазу менструального цикла). Всем беременным групп сравнения назначался витаминно-минеральный комплекс, содержащий фолиевую кислоту.

Третий этап исследования, проведенный с целью оценки течения и исходов беременности у женщин второго этапа, включал обследование 128 беременных женщин с высоким риском невынашивания, имеющих в анамнезе одну НБ. 10 женщин (7,2%) из 138 наблюдаемых на втором этапе выбыли из дальнейшего наблюдения по причине отсутствия наступления беременности. В зависимости от характера реабилитационной программы и мероприятий в догестационном периоде были сформированы две клинические группы сравнения: I группу составили 85 беременных женщин с НБ в анамнезе, которым проведена комплексная программа реабилитационных мероприятий и прегравидарная подготовка – с учетом индивидуальных особенностей репродуктивного статуса; II группу – 43 беременные женщины с НБ в анамнезе, которым в послеабортном периоде проведено традиционное противовоспалительное лечение без последующей индивидуальной догестационной подготовки.

У всех женщин была ранняя постановка на учет в связи с беременностью. В динамике I триместра гестации в сроки 5–7 и 8–12 недель всем беременным групп сравнения проведено полное общеклиническое, биохимическое, бактериоскопическое, бактериологическое, гемостазиологическое, иммунологическое исследования. В крови беременных женщин определяли маркеры воспалительной реакции, функциональной активности эндометрия, сосудисто-эндотелиальных и гемостазиологических нарушений.

В случае лабораторной диагностики ЭПД проводилось превентивное лечение, которое включало энзимотерапию (вобэнзим по 3 табл. 3 раза в сутки в течение 3 недель), препараты магния (магне В6 по 2 табл. 3 раза в сутки в течение 1 месяца), антиоксиданты (витамин Е по 400 МЕ в сутки в течение 1 месяца), гестагены (дюфастон по 10 мг 2 раза в сутки до 20 недель гестации). Данный этап позволил оценить клиническую эффективность программы восстановительного лечения после НБ, обосновать проведение профилактики ранних репродуктивных потерь в период гестации.

Статистическая обработка данных была произведена с помощью программ MedCalc statistical software 14 и OriginPro 8.1. Анализ на нормальность распределений значений был проведен с помощью критериев Шапиро–Вилка и Лиллифорс. Результаты подвергали статистической обработке с использованием параметрических (среднее арифметических величин (М) и их среднее квадратическое отклонение (М±δ), критерий Фишера–Стьюдента (t)) и непараметрических (медиана (Ме) и межквартильный интервал (LQ – нижний (25-й) квартиль, HQ – верхний (75-й) квартиль), U-критерий Манна–Уитни, коэффициент ранговой корреляции Спирмена (k)) критериев. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05. Информативность диагностических исследований оценивалась чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов, диагностической точностью; оценка эффективности профилактических мероприятий объективизировалась стандартами доказательной медицины [15].

Результаты исследования и их обсуждение

Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о том, что частота НБ с 1990 г. по 2015 г. в популяции женщин увеличилась в 3,5 раза и составила 6,3% (среди имевших беременность) и имеет устойчивую тенденцию к росту (по данным медицинской документации лечебных учреждений городского округа Самара). При этом частота СВ в 1990 г. была 6,3%, к 2015 г. увеличилась в 1,5 раза и составила 9,5% (НБ:СВ – 1:1,5) (рис. 1). Следовательно, НБ от всех женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в 2015 г. составила 40% (в 1990 г. – 22,2%). Согласно мнению ряда исследователей, рост частоты НБ за последние 25 лет связан со снижением устойчивости эмбриоплацентарного комплекса к повреждению при значительном увеличении количества действующих факторов риска [16, 17].

Средний возраст женщин с НБ составил 26 (2,5) лет, с СВ – 25 (3,0) лет, контрольной группы – 24 (2,2) года (P<0,05). Индекс массы тела в указанных группах статистически значимо не отличался и составил менее 25.

Результаты лабораторного тестирования показали, что у беременных с НБ, СВ имеется общая закономерность изменений маркеров воспалительного ответа. Причем при НБ изменения имеют более выраженный характер. Анализ уровней провоспалительных цитокинов, СРБ показал статистически значимую разницу (P<0,05) в их содержании при НБ и СВ, несмотря на общую тенденцию к повышению: при НБ средние значения ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-γ, СРБ увеличены, по сравнению с СВ, в 1,4, 1,6, 1,5, 1,5 и 1,4 раза соответст­венно (табл. 1).

Анализ содержания противовоспалительных цитокинов показал их статистически значимое (Р<0,05) снижение по сравнению с физиологической беременностью (ИЛ-4 в 1,8 раза при НБ и 1,4 раза при СВ; ИЛ-10 – в 3,5 раза и 2,6 раза соответственно). Выявленные закономерности свидетельствуют о переключении иммунного ответа матери в сторону Th1-доминирования, что, с учетом повышения концентрации СРБ, укладывается при НБ, СВ в синдром системного воспалительного ответа (ССВО), характерный для 100% беременных с ранними репродуктивными потерями.

Анализ содержания маркеров сосудисто-эндотелиальных нарушений выявил статистически значимые различия между беременными с НБ и с СВ. Оценка уровня ФРП при НБ показала более значительное (в 3,2 раза) снижение значения параметра по сравнению с беременными с СВ (Р=0,008), что можно объяснить патологическим изменением эмбриона и параэмбриональных структур, сопровождающимся снижением выработки сосудисто-эндотелиального фактора регуляции пролиферации эндотелиальных клеток, васкуло- и ангиогенеза в плаценте [18].

Количественная оценка общего IgE выявила разнонаправленность его динамики при НБ и СВ (снижение в 3,6 раза при НБ и повышение в 1,8 раза при СВ) по сравнению с группой физиологической беременности. Снижение общего IgE при НБ можно объяснить повышенным образованием комплексов IgE-антиген с локализацией в сосудистой стенке эмбрио- или фето-плацентарного комплекса [10, 19].

Анализ содержания готовых к апоптозу иммуноцитов показал увеличение данного показателя в 1,6 раза у беременных с СВ по сравнению с физиологической беременностью (Р=0,02), что свидетельствует о выраженной индукции трофобластом экспрессии сигнальных молекул апоптоза (FasR) на иммунокомпетентных клетках. При НБ отмечается снижение уровня Л CD95+ в 2,2 раза по сравнению с нормой (P=0,009). Разнонаправленность изменений содержания в крови Л СD95+ при НБ и СВ можно объяснить различной степенью повреждения трофобласта: при НБ трофобласт, вследствие более глубокого повреждения, теряет защитные механизмы, в частности способность индуцировать апоптоз активированных лимфоцитов с целью их селекции; при СВ защитные механизмы цито- и синцитиотрофобласта ранней плаценты сохраняются вплоть до стадии начавшегося аборта.

Отмечена общая закономерность повышения содержания ФН у беременных с различным исходом I триместра, наиболее выраженное у беременных с НБ. Согласно полученным данным, выявленные закономерности при НБ по маркерам сосудисто-эндотелиальных и гемостазиологических нарушений, укладываются в синдром эндотелиальной дисфункции (СЭД), характерный в 100% наблюдений при данной патологии.

Проведенный анализ маркеров функциональной активности децидуальной оболочки матки у беременных групп сравнения выявил более значительное снижение АМГФ при НБ по сравнению с СВ (Р=0,026) – на 75 и 48% соответственно от уровня АМГФ при физиологической беременности. Интересная закономерность выявлена у женщин с патологией I триместра беременности по содержанию лептина. Отмечена разнонаправленность уровней пептидного гормона по сравнению с физиологической беременностью, статистически значимое (P=0,035) повышение лептина при СВ в 2,9 раза и его снижение (P=0,018) при НБ в 1,9 раза. Изменение содержания лептина при СВ, на наш взгляд, связано с усилением компенсаторно-приспособительных реакций, мобилизацией энергетического баланса, стимуляцией роста ворсин хориона и ангиогенеза ранней плаценты при угрозе прерывания беременности, протективным действием на децидуальную оболочку. Выраженное снижение лептина при НБ свидетельствует о декомпенсации в эмбрио- или фето-плацентарной системах. Данные изменения характеризуют синдром функциональной недостаточности эндометрия (ФНЭ), выявленный у всех женщин с несостоявшимся абортом.

Корреляционный анализ между показателями ССВО (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-γ, СРБ) и ФНЭ (АМГФ, лептин) у беременных с НБ показал наличие сильной и средней силы отрицательной корреляционной связи (k от -0,62 до -0,91). Данное обстоятельство можно объяснить тем, что увеличение провоспалительных цитокинов сопровождает альтернативные изменения в эндометрии при НБ и способствует сдвигу клеточного метаболизма в эндометрии [2, 16, 20].

Корреляционный анализ между указанными провоспалительными цитокинами и гемостазиологическими изменениями у женщин с НБ показал наличие сильной положительной ассоциативной связи между маркерами ССВО и ФН (k от 0,83 до 0,95), что объясняется патофизиологическим влиянием повышенного содержания провоспалительных цитокинов на коагуляционный потенциал крови [4, 21].

Наличие сильной отрицательной ассоциативной связи между маркерами ССВО и показателями эндотелиальной дисфункции (ФРП, общий IgE, Л CD95+) объясняется цитотоксическим действием повышенных концентраций провоспалительных цитокинов на сосудистый эндотелий, стимуляцией цитокинами поликлональной В-клеточной активации с повышенной выработкой иммуноглобулинов класса реагинов (общий IgE), активационно-регулирующим действием ФНО-α на апоптоз иммунокомпетентных клеток через систему FasR-FasL и функциональное состояние эндотелиальной системы, угнетающим действием провоспалительных цитокинов на выработку ФРП с последующим нарушением ангио- и васкулогенеза [8, 18, 22, 23].

Наличие сильной положительной ассоциативной связи (k от 0,81 до 0,92) между показателями СЭГД (ФРП, общий IgE, Л CD95+) и ФНЭ (АМГФ, лептин) и сильной отрицательной связи (k от -0,85 до -0,93) между АМГФ, лептином и уровнями ФН, ФНОα свидетельствует о нарушении функционального состояния эндометрия в условиях измененной гемоциркуляции вследствие эндотелиально-гемостазиологической дисфункции. Корреляционный анализ между показателями нарушенного состояния системы гемостаза – ФН, РФМК, Д-димером показал наличие сильной ассоциативной связи (k от 0,79 до 0,92), что свидетельствует об активации свертывающей системы крови. Сходная связь отмечена в группе женщин с СВ (k от 0,74 до 0,83). Указанная выраженная связь маркеров гемокоагуляции позволяет рассматривать ФН в качестве универсального показателя, отражающего и динамику РКМФ, Д-димера.

Следовательно, характер изменений гомеостаза при несостоявшемся аборте свидетельствует о более выраженных механизмах повреждения по сравнению с СВ. Выявленные общие патогенетические механизмы при НБ объясняются наличием у всех беременных выраженного повреждения плодного яйца вплоть до его гибели, длительным его нахождением в полости матки, повреждением трех эндотелиальных поверхностей – эмбриоплацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки, эндотелия трофобласта, формирующихся с ранних сроков беременности, патологическим формированием эмбрио- и фето-плацентарного комплекса на фоне исходной ФНЭ. Лабораторный мониторинг синдромов ССВО, СЭГД и ФНЭ позволяет рассматривать их в качестве индикаторов клинико-патогенетических вариантов эмбриоплацентарной недостаточности (СВ, НБ), отражающих распад функциональной системы «мать – ранняя плацента – эмбрион (плод)», резкое нарушение васкуло- и ангиогенеза, дисметаболические, дисгормональные процессы, энергетический дисбаланс в репродуктивной системе. Диагностическое значение выделенных синдромов характеризуется высокими показателями тестов клинической эпидемиологии – чувствительности, специфичности, точности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов: 87, 82, 85, 89, 86%.

Результаты обследования показали, что в качестве возможной доминирующей причины НБ в 56% наблюдений была инфекция, в 44% – мультифакторная тромбофилия, в 10% – приобретенная гипергомоцистеинемия, в 38% – эндокринные нарушения, в 24% – мужской фактор, сочетание причинных факторов отмечено в 72% наблюдений. Вне зависимости от причинного фактора потери беременности выделенные при НБ патогенетические синдромы (ССВО, СЭГД, ФНЭ) диагностировались у всех женщин.

Для оптимизации врачебной тактики в интергенетическом периоде и улучшения гестационных исходов при последующих беременностях разработана и апробирована комплексная программа ведения женщин с НБ. Лечебные мероприятия после НБ проводятся с учетом репродуктивных планов женщины и результатов обследования.

Программа ведения женщин после НБ включает:

I. Восстановительное лечение с учетом репродуктивных планов женщины и результатов обследования.

  1. Персонифицированно подобранный метод прерывания беременности (кюретаж полости матки, вакуум-аспирация содержимого полости матки, медикаментозное прерывание беременности) – важный фактор благоприятного течения послеабортного периода.
  2. Диагностика причины НБ (при необходимости начинается до прерывания НБ), включающая оценку инфекционных факторов, гормонального профиля, наличия наследственных тромбофилий, ауто- и аллоиммунных факторов, маточного фактора, отцовского фактора, медико-социальных факторов риска, консультации (по показаниям) терапевта, эндокринолога, генетика, гематолога, андролога, иммунолога, физиотерапевта.
  3. Исходная количественная объективизация маркеров ведущих патогенетических механизмов повреждения при НБ: маркеры ССВО (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α), маркеры СЭГД (ФРП, общий IgE, Л CD95+, СРБ, ФН), маркеры ФНЭ (АМГФ, лептин).
  4. Программа реабилитации:
    • начало комплексного восстановительного лечения сразу после прерывания беременности с учетом единых патогенетических механизмов НБ (ССВО, СЭГД, ФНЭ) вне зависимости от причинного фактора потери беременности;
    • исходная количественная объективизация маркеров ведущих патогенетических механизмов повреждения при НБ и динамический лабораторный контроль эффективности восстановительного лечения (маркеры ССВО, СЭГД, ФНЭ);
    • периконцепционная подготовка: через 6 месяцев после потери беременности (догестационный этап, ведение на ранних сроках беременности).

Комплексное восстановительное лечение включает: антибактериальные средства с учетом чувствительности микробного фактора; восстановление биоценоза; энзимотерапия (вобэнзим); иммуномодулирующие средства (виферон, неовир); противовоспалительные средства (нестероидные противовоспалительные средства); гормональные средства (дюфастон, утрожестан); терапия с учетом этиологического фактора; исключение медико-социальных факторов риска невынашивания; контрацепция в случае отсутствия планирования беременности.

II. Догестационная подготовка с учетом индивидуальных особенностей доминирующего причинного фактора НБ, метаболическая терапия (актовегин, витамин Е), гормонотерапия (дюфастон), комплекс витаминов и минералов, фолиевая кислота.

III. Ведение на ранних сроках беременности.

  1. Профилактика потери беременности ранних сроков: гестагены (дюфастон в I–II триместрах); энзимотерапия (вобэнзим); препараты магния (магне В6); антиоксиданты (витамин Е); мероприятия с учетом доминирующего причинного фактора.
  2. Диагностика эмбриоплацентарной дисфункции – доклинического этапа ранних потерь беременности (ССВО, СЭГД, ФНЭ).
  3. Профилактика поздних гестационных осложнений (с учетом персонифицированного соматического и репродуктивного статуса).

Эффективность комплексной программы восстановительного лечения у женщин с НБ в анамнезе, включающей трехэтапную профилактику рецидива ранних репродуктивных потерь – послеабортные мероприятия, прегравидарный этап и ведение на ранних сроках беременности, по сравнению с традиционными мероприятиями (антибиотики и противовоспалительные средства), подтверждают: снижение частоты ранних репродуктивных потерь при последующей беременности в 3,3 раза, неосложненное течение последующей беременности в 21,2% наблюдений, снижение частоты ПН на 36%, задержки роста плода на 28,8%, преждевременных родов на 10,7%, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты на 11,3%, оперативного родоразрешения на 32,7% (табл. 2). В целом применение разработанной программы увеличило благоприятные перинатальные исходы в 2,3 раза.

Заключение

За последние 25 лет отмечается значительный рост частоты НБ – в 3,5 раза с 1990 по 2015 г., что актуализирует разработку комплексной программы профилактики рецидива потери последующей беременности ранних сроков и ассоциированных с эмбрио- или фетоплацентарной дисфункцией больших акушерских синдромов. В генезе НБ, вне зависимости от доминирующего причинного фактора, важное значение имеют системный воспалительный ответ (дисбаланс в пользу провоспалительных цитокинов – ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-γ, повышение концентрации белков острой фазы воспаления) и эндотелиально-гемостазиологическая дисфункция (повышение уровня провоспалительных цитокинов, достоверное изменение содержания факторов гиперкоагуляции, апоптоза и альтерации сосудистого эндотелия – фибронектина, Д-димера, РФМК, Л СD95+, ФРП, общего IgE) на фоне функциональной недостаточности эндометрия (значительное снижение концентрации АМГФ, лептина). В диагностике НБ следует учитывать снижение уровня пептидного гормона лептина в 1,9 раза, лимфоцитов CD95+, экспрессирующих антиген активации запрограммированной клеточной гибели, в 2,1 раза по сравнению с референсным значением для соответствующего срока гестации.

Полученные в ходе исследования научные данные по механизмам формирования несостоявшегося аборта легли в основу программы ведения женщин с НБ в анамнезе, включающей лечебно-оздоровительный комплекс после прерывания НБ, догестационную подготовку и ведение ранних сроков последующей беременности, вторичную профилактику гестационных осложнений. Комплексная программа профилактики потери беременности ранних сроков у женщин с НБ в анамнезе снижает частоту ранних репродуктивных потерь в 3,3 раза, увеличивает частоту благоприятных перинатальных исходов в 2,3 раза.

Supplementary Materials

  1. Figure. The incidence of non-developing pregnancy and spontaneous abortion (1990-2015) (%).
  2. Table 1. The levels of inflammatory response, vascular endothelial dysfunction and endometrium dysfunction markers in blood of women depending on pregnancy outcome (Мe, LQ-HQ).
  3. Тable 2. Complications of pregnancy and pregnancy outcomes in women with previous history of missed abortion (% (absolute number))
  4. Тable 3. The efficiency of rehabilitation treatment comprehensive program

References

1. Sheshukova N.A., Borovkova E.I., Bol’shakova O.V. Etiopathogenic options of spontaneous miscarriage. Ginekologiya. 2014; 16(2): 84-8. (in Russian)

2. Strizhakov A.N., Lipatov I.S., Tezikov YU.V. Placental insufficiency. Samara: Ofort; 2014: 239 p. (in Russian)

3. Gazieva I.A., Chistyakova G.N., Remizova I.I. Predictive value of indicators of endothelial function and the regulation of angiogenesis in the I trimester of pregnancy in the development of placental insufficiency and early reproductive losses. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2015; 14(2): 14-23. (in Russian)

4. Sementsova N.A., Zajratyants O.V., Ponomareva Yu.N., Barsanova T.G. Molecular biological mechanisms of nondeveloping pregnancy. Hirurg. 2013; 1: 4-9. (in Russian)

5. Agarkova I.A., Lipatov I.S., Tezikov Yu.V. Medical and social characteristics of women with diagnosed nondeveloping pregnancy observed in the women’s clinic. Spravochnik vracha obshchej praktiki. 2012; 1: 49-54. (in Russian)

6. Mor G., Gardenas I., Abrahams V., Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2011; 1221(1): 80-7. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05938.x.

7. Milovanov A.P., Ozhiganova I.N. Embryo-chorionic failure: anatomical and physiological background, rationale, definitions of pathogenetic mechanisms. Arhiv patologii. 2014; 76(3): 4-8. (in Russian)

8. Strizhakov A.N., Tezikov YU.V., Lipatov I.S., Agarkova I.A., Ivanova I.V. The clinical significance of immune cells apoptosis induced by trophoblast in complicated pregnancy. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2011; 10(6): 26-31. (in Russian)

9. Kwak-Kim J., Park J.C., Ahn H.K., Kim J.W., Gilman-Sachs A. Immunological modes of pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63(6): 611-23. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00847.x.

10. Strizhakov A.N., Tezikov Yu.V., Lipatov I.S., Agarkova I.A., SHarypova M.A. Pathogenetic substantiation of diagnosis and pre-gestational prevention dogestatsionnoy of embrioplatsentarnoy dysfunction. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2012; 11(1): 5-11. (in Russian)

11. Kan N.E., Baranov I.I., Dikke G.B., Tyutyunnik V.L. Medically induced abortion at 12 to 22 weeks gestation: Indications, methods, and results. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (4): 11-15. (in Russian) http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.4.11-15

12. Selihova M.S., Kuznecova O.A., Vdovin S.V., Dmitrienko G.V. Developing pregnancy: how to avoid losses in the future? Doktor. Ru; 2012; 75(7): 20-5. (in Russian)

13. Tyutyunnik V.L., Kan N.E., Mikhailova O.I. Use of folates in pregnancy. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2014; (8): 4-9. (in Russian)

14. Tezikov Yu.V., Lipatov I.S. The prediction and diagnosis of the severe forms of placental insufficiency. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2012; (1): 35-43. (in Russian)

15. Kotelnikov G.P., Shpigel A.S. Evidence-based medicine. Science-based medical practice. Moscow: GEHOTAR-Media. 2012; 222p. (in Russian)

16. Bushtyreva I.O., Kuznetsova N.B., Zamanskaya T.A., Dmitrieva M.P., Levchenko M.V., Shmakova K.P. Prognostic markers for early reproductive losses in patients with retrochorial hematoma. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (1): 28-32. (in Russian) http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.1.28-32

17. Agarkova I.A., Lipatov I.S., Tezikov YU.V. Evaluation, forecasting and rehabilitation for missed abortion. Hirurg. 2012; 2: 46-53. (in Russian)

18. Chistyakova G.N., Gazieva I.A., Remizova I.I., Deryabina E.G., Trapeznikova Yu.M. On the search for laboratory predictors of early reproductive losses. Problemy reprodukcii. 2014; 4: 79-86. (in Russian)

19. Zenclussen A.C. Adaptive immune responses during pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 69(4): 291-303. doi: 10.1111/aji.12097.

20. Voronina E.V., Perelygina I.O., Denisova N.V. An integrated approach to the rehabilitation of patients after developing pregnancy. Nauchno-medicinskij vestnik Central’nogo Chernozem’ya. 2016; 65: 183-186. (in Russian)

21. Stepanyan L.V., Sinchihin S.P. Features immunity mechanisms and the hemostatic system when developing pregnancy. Astrahanskij medicinskij zhurnal. 2013; 8(3): 86-89. (in Russian)

22. Prins J.R., Hylkema M.N., Erwich J.J., Huitema S., Dekkema G.J., Dijkstra F.E. et al. Smoking during pregnancy influences the maternal immune response in mice and humans. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 207(1): 76. e1-14. doi: 10.1016/j.ajog.2012.04.017.

23. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(3): 193-201. doi: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.

Received 29.08.2016

Accepted 02.09.2016

About the Authors

Lipatov Igor S., PhD, MD, professor at the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia.
443099, Russia, Samara, Chapaevskaya str. 89. Tel.: +78469582418. E-mail: i.lipatoff2012@yandex.ru
Tezikov Yuriy V., PhD, MD, the head of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia.
443099, Russia, Samara, Chapaevskaya str. 89. Tel.: +78469582418. E-mail: yra.75@inbox.ru
Tyutyunnik Victor L., PhD, MD, the head of the obstetric physiological department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954380988. E-mail: tioutiounnik@mail.ru
Kan Natalia E., PhD, MD, the head of the obstetric department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79262208655. E-mail: kan-med@mail.ru
Protasov Andrey D., PhD, associate Professor at the Department of General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergology, Samara State Medical University,
Ministry of Health of Russia. 443099, Russia, Samara, Chapaevskaya str. 89. Tel.: +78469582418. E-mail: crosss82@mail.ru
Martynova Nadezhda V., postgraduate student at the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia.
443099, Russia, Samara, Chapaevskaya str. 89. Tel.: +78469582418
Zhernakova Elena V., senior laboratory technician at the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia. 443099, Russia, Samara, Chapaevskaya str. 89. Tel.: +78469582418
Bukreeva Anna A., postgraduate student at the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia.
443099, Russia, Samara, Chapaevskaya str. 89. Tel.: +78469582418

For citations: Lipatov I.S., Tezikov Y.V., Tyutyunnik V.L., Kan N.E., Protasov A.D., Martynova N.V., Zhernakova E.V., Bukreeva A.A. Prophylaxis of early reproductive losses.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2017; (1): 24-32. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.1.24-32

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.