Прерывание беременности представляет собой значительный риск для здоровья женщины и, в частности, для репродуктивного здоровья [9, 12]. Аборт также предрасполагает к изменениям в системе гемостаза, поскольку является не только сильным стрессовым фактором для организма, но еще и связан с повреждением тканей и кровеносных сосудов [1, 12]. Особое анатомическое строение матки (ее высокая васкуляризация) повышает риск развития массивного кровотечения, которое может стать причиной материнской летальности [1, 7, 12]. Щадящей альтернативой хирургическим методам прерывания беременности является зарегистрированный в России с 1999 г. фармакологический аборт,
не предусматривающий инвазивного вмешательства в полость матки, а следовательно, не имеющий осложнений, свойственных хирургическим методам. Проведенные исследования показали высокую эффективность (95–98,9%) и безопасность медикаментозного метода прерывания беременности раннего срока (до 6 нед) [5, 6, 10, 11, 13]. Активное внедрение фармакологического аборта в акушерско-гинекологическую практику делает актуальным вопрос изучения гемостаза у таких пациенток. В зарубежной литературе встречаются достаточно разноречивые, а подчас и ротиворечивые данные, характеризующие изменения ряда показателей системы крови при использовании антигестагенов и простагландинов. В литературе также не найдено работ, в которых проводили углубленную оценку гемостаза при фармакологическом прерывании беременности.
Целью исследования явилась оценка безопасности применения аналогов мифепристона и мизопростола для прерывания беременности раннего срока на основании определения комплексного влияния препаратов на систему гемостаза.
Материал и методы исследования
Проведено проспективное клинико-лабораторное исследование в период с 2006 по 2010 г. с участием 65 женщин из семи ЛПУ Архангельска, перенесших медикаментозное прерывание беременности в ранние сроки. Критериями включения в исследование явились: возраст 18–40 лет; ранняя маточная беременность (42 дня аменореи), подтвержденная тестом на беременность и ультразвуковым исследованием (УЗИ); согласие на исследование. Критерии исключения: курение; любая сопутствующая тяжелая соматическая патология; индекс массы тела >30 кг/м2; прием нестероидных противовоспалительных средств, гормональных контрацептивных препаратов в течение трех последних месяцев; лихорадка любой этиологии; заболевания центральной нервной системы, психические расстройства в анамнезе; обострение любых хронических заболеваний на момент начала исследования;отсутствие согласия на исследование.
Были проведены следующие методы исследования: анкетирование (особое внимание уделялось подробному гемостазиологическому анамнезу), общее клиническое обследование, УЗИ, динамческое исследование системы гемостаза (накануне, к 4-м и 10-м суткам аборта). Лабораторное исследование включало: развернутый биохимический анализ крови до проведения аборта и динамическое исследование щелочной фосфотазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминтрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) к 10-м суткам аборта на биохимическом автоматическом анализаторе «Сonelab-20» (Thermoelectron, Финляндия). Клинический анализ крови выполнен на гематологическом анализаторе «Sysmex» (КХ-21 N, Япония) до и на 4-е сутки аборта. Функциональную активность тромбоцитов определяли (до, на 4-е и 10-е сутки) экспресс-методом визуальной оценки
агрегации тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме с использованием двух индукторов агрегации – аденозиндифосфата (АДФ) и адреналина в концентрации 0,5´10-4 М/л и 0,015% соответственно до аборта. Определение основных коагуляционных параметров гемостаза проводили на автоматическом анализаторе гемостаза «STA Compact», фирмы «Roshe» с использованием реактивов фирмы «Diagnostica Stago»(Франция); определяли активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновый индекс (ПТИ), уровень фибриногена, активность факторов VIII, Виллебранда, уровни антитромбина III, протеина С, плазминогена, α2-антиплазмина, Д-димера, тромбиновое время. Фибринолитическую активность
определяли по времени лизиса эуглобулинового сгустка [4, 8]
Статистическую обработку результатов выполняли с использованием программного обеспечения SPSS 15.0, MedCalc. Результаты тестов считали статистически значимыми при р≤0,05. Количественные признаки представлены как медиана (первый и третий квартиль). При сравнении двух и трех групп нормальность распределения показателей, а также нормальность распределения разности между значениями каждого показателя между измерениями определяли по критерию Холмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Анализ количественных признаков, имеющих распределение, отличное
от нормального, проводили с использованием критерия Вилкоксона для парных выборок и с использованием критерия Фридмана для трех и более связанных выборок. При обнаружении статистически значимых различий между тремя группами с помощью критерия Фридмана проводили апостериорные сравнения с помощью критерия Вилкоксона с измененным критическим уровнем значимости (р<0,017). Анализ количественных признаков, имеющих нормальное распределение, проводили с использованием дисперсионного анализа повторных наблюдений, при обнаружении статистически значимых различий между тремя группами проводили апостериорные сравнения с поправкой Бонферрони. При однофакторном регрессионном анализе произведена оценка влияния наследственной склонности к кровотечениям, дозы мифепристона и мизопростола, дозы, пути и кратности введения мизопростола; степени выраженности и длительности кровопотери на ряд показателей гемостаза в динамике фармаборта с последующим скорригированным отношением шансов
для каждого из предикторов.
Результаты исследования и обсуждение
Средние биохимические, гематологические показатели и показатели коагуляционного звена системы гемостаза до выполнения медикаментозного аборта соответствовали нормальным значениям для данной возрастно-половой группы. Исключение составила функциональная активность тромбоцитов, что указывало на исходную незначительную функциональную гиперагрегацию: средние показатели агрегации тромбоцитов 19,0 (16,0–23,0) сек с АДФ (норма 20–25 сек) и 38,0 (34,0–42,0) сек с адреналином (норма 40–45 сек). Исходная незначительная гиперагрегация тромбоцитов до выполнения медикаментозного аборта в нашем исследовании могла быть обусловлена самой беременностью, так как известно, что даже физиологическая беременность значительно повышает активность тромбоцитарного звена гемостаза.
В динамике фармакологического прерывания беременности было выявлено достоверное (p=0,010) повышение уровня в пределах физиологической нормы показателя АЛТ к 10-м суткам фармаборта на 16,66% в среднем по сравнению с исходным уровнем, в то время как уровни АСТ, ГГТ, щелочной фосфатазы достоверно не изменялись (p>0,05) (см. таблицу). Повышение активности АЛТ в I триместре беременности у соматически здоровых женщин возможно при раннем токсикозе. Однако в нашем исследовании повышение уровня АЛТ отмечалось к 10-м суткам фармаборта, что могло быть обусловлено приемом используемых препаратов (мифепристона и мизопростола).
По данными логистического регрессионного анализа, многократный прием мизопростола повышал вероятность увеличения уровня АЛТ более чем на 5 ед/л на 10-е сутки фармаборта (n=56); в 3 раза по сравнению с однократным его приемом (ОШ=3,20, 95% ДИ 0,84–12,17; р=0,088) – по результатам однофакторного анализа; в 8 раз (ОШ=8,30, 95% ДИ 0,89–77,23; р=0,063) – по результатам многофакторного анализа. Смешанный (вагинальный+пероральный) путь введения мизопростола также повышал вероятность увеличения уровня АЛТ более чем на 5 ед/л на 10-е сутки фармаборта (n=56); в 6 раз (ОШ=6,00, 95% ДИ 0,95–38,08) по сравнению с пероральным его приемом – по результатам однофакторного анализа (р=0,057); в 2 раза (ОШ=2,22, 95% ДИ 0,15–32,40; р=0,559) –
по результатам многофакторного анализа. Длительность кровотечения более 14 дней значимо снижала вероятность увеличения уровня АЛТ более чем на 5 ед/л на 10-е сутки фармаборта (n=56); в 7 раз по сравнению с длительностью кровотечения до 7 дней (ОШ=0,14, 95% ДИ 0,02– 0,92; р=0,041) – по результатам однофакторного анализа; в 20 раз (ОШ=0,05, 95% ДИ 0,01–0,85; р=0,038) – по результатам многофакторного анализа, что можно объяснить снижением концентрации препаратов в крови и их воздействия на печень при увеличении длительности кровотечения.
Выявлены определенные закономерности в изменении некоторых гематологических показателей. Так, при оценке динамики числа эритроцитов, уровней гемоглобина и гематокрита к 3–4-м суткам фармаборта выявлено достоверное (р<0,05) снижение показателей по сравнению с предабортным периодом. При этом цветной показатель оставался неизменным, что может свидетельствовать о возникновении компенсированной нормохромии при непатологической кровопотере.
При проведении однофакторного анализа было показано, что вероятность снижения числа эритроцитов к 3–4-м суткам фармаборта достоверно повышалась в 4 раза при использовании мизопростола в дозе 600 мг и менее по сравнению с большими дозировками (ОШ=4,11, 95% ДИ 1,07–15,79; р=0,040) и снижалась в 11 раз (ОШ=0,09, 95% ДИ 0,02–0,49; р=0,005) при вагинальном пути его введения по сравнению с пероральным. Вероятно, более высокие дозы мизопростола и вагинальный путь введения препарата по сравнению с пероральным способствуют лучшей сократимости матки, тем самым способствуя уменьшению объема кровопотери. Однако при многофакторном анализе наиболее независимым и постоянным из изученных нами предикторов снижения уровня эритроцитов к 3–4-м суткам фармаборта оказался вагинальный путь введения мизопростола, который уменьшал в 5 раз (ОШ=0,18, 95% ДИ 0,03–1,27; р=0,086) вероятность снижения уровня эритроцитов к 3–4-м суткам фармаборта по сравнению с пероральным путем.
Достоверного влияния на снижение уровня гемоглобина изучаемых факторов по результатам однофакторного анализа выявлено не было. Однако после коррекции мифепристон в дозе 200 мг уменьшал вероятность снижения уровня гемоглобина в 10 раз (ОШ=0,10, 95% ДИ 0,01–0,92; р=0,042) по сравнению с дозой 400 мг и более.
Таблица. Динамика показателей гомеостаза у женщин при фармакологическом аборте.
Таким образом, использование доз мифепристона более 200 мг не обеспечивает дополнительных
преимуществ при выполнении медикаментозного аборта [13, 14], в том числе и по результатам
лабораторных тестов, отражающих состояние системы гемостаза.
Достоверно значимых различий и в динамике числа лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов, состава лейкоцитарной формулы (р>0,05), изменения СОЭ выявлено не было. Однако была выявлена некоторая тенденция (р=0,097) к эозинофилии к 3–4-м суткам фармаборта. Эозинофилы могут являться маркером токсического воздействия на печень. Они также участвуют в реакции гиперчувствительности как замедленного, так и немедленного типов, реагируют на иммунные комплексы антиген-антитело, хемотаксические факторы, которые выделяют тучные клетки и базофилы.
При оценке динамики показателей сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза не выявлено достоверного изменения уровня тромбоцитов в динамике к 3–4-м суткам фармаборта (р>0,05), однако отмечено значимое изменение функциональной активности тромбоцитов. Выявлено достоверное (р<0,017) усиление агрегационной активности тромбоцитов при индукции АДФ и адреналином к 3–4-м суткам фармаборта (укорочение времени агрегации в среднем на 11,76% с АДФ и 7,89 % с адрена-
лином по сравнению с исходными значениями). Усиление функциональной активности тромбоцитов к 3–4-м суткам фармаборта может являться как адекватной реакцией организма на кровопотерю, так и на введение препаратов, используемых в ходе аборта. При проведении однофакторного анализа достоверного влияния предикторов на динамику функциональной активности тромбоцитов с АДФ и адреналином выявлено не было. Однако, по результатам многофакторного анализа, наследственная склонность к кровотечениям увеличивала вероятность гиперагрегации с АДФ к 4-м суткам фармаборта
в 8 раз (ОШ=8,85, 95% ДИ 1,23–63,87; р=0,031) по сравнению с отсутствием данного предиктора, в то же время значимого влияния предикторов на усиление агрегационной активности тромбоцитов с адреналином выявлено не было. Это может быть связано с тем, что при кровотечениях наиболее информативно изменение агрегационной активности тромбоцитов с АДФ.
Также были выявлены определенные закономерности в изменении ряда показателей коагуляционного звена системы гемостаза. Так, тромбиновое время в динамике фармаборта оставалось неизменным. Тем не менее при оценке таких показателей коагуляционного гемостаза, как ПТИ, МНО и АЧТВ выявлено достоверное усиление в пределах физиологической нормы прокоагулянтного потенциала крови в динамике фармаборта, по данным показателя МНО. Однако при проведении попарных сравнений
между группами статистически значимых различий (р для тренда =0,036) выявлено не было. Укорочение АЧТВ и возрастание ПТИ к 3–4-м суткам прерывания беременности было незначимым (p>0,05). Значимого влияния изучаемых предикторов на повышение уровня ПТИ по результатам однофакторного анализа выявлено не было, однако при проведении многофакторного анализа длительность кровотечения 7–14 дней повышает вероятность увеличения уровня ПТИ в 9 раз (ОШ=9,91, 95% ДИ 1,27–77,30; р=0,029) по сравнению с длительностью кровотечения до 7 дней.
Увеличение ПТИ и снижение МНО в нашем исследовании может свидетельствовать о повышении свертывающих свойств крови по внешнему пути, активация которого могла происходить при выбросе тканевого тромбопластина вследствие гипоксии и децидуального некроза, развивающихся на фоне спазма спиральных артерий при блокировании прогестагеновых рецепторов и приводящих к повреждению эндотелия сосудов с последующим развитием кровотечения [5, 11]. Изменение концентрации фибриногена в крови может наблюдаться при различных состояниях, но в первую очередь при изменении в системе гемостаза и острых воспалениях [2–4]. В нашем исследовании уровень фибриногена плазмы крови достоверно (р<0,017) снижался в динамике к 3–4-м и 10-м суткам фармаборта, не выходя за пределы нормальных значений. Снижение концентрации фибриногена в крови у женщин с медикаментозным прерыванием беременности можно объяснить кровопотерей в ходе аборта (потребление фибриногена в процессе формирования кровяного сгустка). Проведенный логистический регрессионный анализ показал, что мизопростол в дозе 600 мг и менее уменьшает вероятность снижения уровня фибриногена на 20% к 4-м суткам фармаборта; в 3 раза (ОШ=0,33, 95% ДИ 0,10–1,17; р=0,087) по сравнению с более высокими дозами мизопростола при проведении однофакторного анализа и в 8 раз (ОШ=8,24, 95% ДИ 1,34–50,76) – после коррекции, причем многофакторный анализ выявил достоверное влияние данного предиктора (р=0,023). Значимого влияния предикторов на снижение уровня фибриногена на 20% к 10-м суткам фармаборта по результатам как однофакторного, так и многофакторного анализов выявлено не было.
Сходные изменения выявлены и в динамике активности фактора VIII, которая достоверно (р<0,017) снижалась в пределах физиологической нормы к 10-м суткам фармаборта в среднем на 12,82% от исходного значения и повышалась в среднем на 7,93% от 3–4-х к 10-м суткам. По результатам логистического регрессионного анализа, значимого влияния предикторов на снижение активности фактора VIII к 10-м суткам фармаборта не выявлено.
В динамике фармакологического прерывания беременности отмечается тенденция к снижению в пределах нормальных значений уровня фактора Виллебранда (р для тренда =0,037). Причем длительность кровотечения 7–14 дней повышает в 4 раза (ОШ=4,61, 95% ДИ 1,01–21,07; р=0,049) вероятность снижения уровня фактора Виллебранда по сравнению с длительностью кровотечения до 7 дней, по результатам однофакторного анализа, и в 6 раз (ОШ=6,96, 95% ДИ 0,95–50,81; р=0,056) – после коррекции.
При медикаментозном аборте была выявлена незначимая тенденция к снижению активности протеина С к 3–4-м суткам фармаборта от исходного уровня и достоверное (р<0,017) его повышение в пределах физиологической нормы от 3–4-х к 10-м суткам. В то же время достоверных различий в динамике активности основного физиологического антикоагулянта антитромбина III выявлено не было.
Важная роль в поддержании крови в жидком состоянии принадлежит процессу фибринолиза, главным компонентом которого является фермент плазмин, находящийся в крови в виде неактивного плазминогена. Основным внешним активатором плазминогена является активатор тканевого типа, синтезируемый в сосудистом эндотелии при любом повреждении сосуда, также он может выделяться под влиянием лекарственных препаратов [2, 4]. При медикаментозном аборте отмечалась незначимая
тенденция к замедлению активности эуглобулинового лизиса (р=0,252). При этом уровень плазминогена имел тенденцию (р=0,081) к снижению в пределах физиологической нормы к 3–4-м сут-
кам фармаборта от исходного уровня.
Активность α2-антиплазмина также достоверно (р<0,017) снижается к 3–4-м суткам фармаборта в среднем на 10,22% ниже исходного уровня с последующим повышением в среднем на 15,18% от 3–4-х к 10-м суткам, не выходя за пределы нормальных значений. α -антиплазмин синтезируется в печени, являясь основным ингибитором плазмина в крови. В нашем исследовании значимого влияния предикторов на снижение активности α2-антиплазмина (более чем на 5%) к 4-м суткам фармаборта (n=55), по результатам как однофакторного, так и многофакторного анализов, выявлено не было. При оценке влияния предикторов на повышение активности α2-антиплазмина от 3–4-х к 10-м суткам фармаборта по данным однофакторного анализа было выявлено, что длительность кровотечения
7–14 дней уменьшала в 7 раз (ОШ=0,13, 95% ДИ 0,02–0,71; р=0,018) вероятность повышения активности α2-антиплазмина (более чем на 5%) от 3–4-х к 10-м суткам фармаборта по сравнению
с длительностью кровотечения до 7 дней. Однако после коррекции выявлено влияние других предикторов. Так, наследуемая склонность к кровотечениям уменьшала вероятность повышения
активности α2-антиплазмина к 10-м суткам фармаборта в 2 раза (ОШ=0,16, 95% ДИ 0,02–1,17;
р=0,071) по сравнению с отсутствием данного предиктора. По данным многофакторного анализа, смешанный (вагинальный+пероральный) путь введения мизопростола уменьшал вероятность повышения активности α -антиплазмина от 3–4-х к 10-м суткам фармаборта в 12 раз (ОШ=0,08, 95% ДИ 0,01–1,35; р=0,081) по сравнению только с пероральным приемом.
Следующие изменения выявлены в динамике уровня конечного продукта свертывания крови и фибринолиза – Д-димера: к 3–4-м суткам фармакологического прерывания беременности отмечается его достоверное (р<0,017) увеличение на 19,23% от исходного уровня с последующим снижением на 29,03% к 10-м суткам фармаборта в пределах границ референтных значений. Повышение уровня Д-димера происходит при активации фибринолиза, что может происходить при беременности, токсическом воздействии на печень, воспалении, кровопотере.
Таким образом, результаты проведенного гемостазиологического исследования свидетельствуют о том, что фармакологический аборт в ранние сроки беременности оказывает щадящее влияние на гемостаз, приводя к изменениям в пределах границ референтных значений ряда гемостазиологических параметров в динамике. Резервные возможности системы гемостаза при этом сохраняются.
