В России отмечается неуклонный рост числа гинекологических заболеваний практически по всем нозологическим формам [1]. Успехи в лечении патологии органов репродуктивной системы связывают с внедрением эндоскопической хирургии, а оперативное вмешательство рассматривают как безопасную лечебную процедуру, обеспечивающую пациентке полное выздоровление [2]. Однако, в вопросе реабилитации женщин после гинекологических операций гораздо более значима проблема отдалённых результатов хирургического вмешательства [2].
Частота операций на яичниках в репродуктивном периоде достигает 1/4 всех вмешательств в гинекологии [3]. Операции на гонадах закономерно приводят к повреждению фолликулярного аппарата и угнетают функцию яичников [4]. В то же время, состояние женских гонад после оперативного лечения различной гинекологической патологии без прямого повреждения яичников (гистерэктомия, миомэктомия, сальпингэктомия) до сих пор является предметом дискуссий [5].
Несмотря на незначительную тенденцию снижения органоуносящих операций в гинекологических стационарах, гистерэктомия остаётся наиболее частым хирургическим вмешательством у женщин позднего репродуктивного возраста в большинстве стран мира. Количество произведенных операций на 100 тыс. населения в Германии составляет 236, в Австралии – 165, в США – 143, в Канаде – 108, в Великобритании – 42 [6]. В России доля гистерэктомий в структуре гинекологических операций достигает 38% [7]. Неотъемлемым объемом операции нередко выступает билатеральная сальпингэктомия, необходимость выполнения которой до настоящего времени основывалась на клиническом опыте и не имела доказательной базы.
Согласно современным представлениям, существует три основные стратегии профилактической сальпингэктомии. Операция проводится для снижения риска серозного рака яичников у носительниц мутации BRCA [8], с целью профилактики патологии придатков матки в дальнейшем [9]. Оба варианта являются симультанными вмешательствами для гистерэктомии. Профилактическая сальпингэктомия также выполняется в группе пациенток с приобретенной патологией маточных труб для увеличения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий.
Сохранение тканей яичников может предотвратить появление симптомов менопаузы [10]. Влияние гистерэктомии на овариальный резерв остаётся спорным [5]. В литературе описаны как перманентные эффекты операции [11] и преходящее снижение овариального резерва [12], так и отсутствие влияния гистерэктомии на функцию яичников [13]. Одной из гипотез повреждающего действия гистерэктомии на овариальный резерв является нарушение обратных рецепторных связей после удаления миометрия и эндометрия, предполагая паракринный эффект матки [14]. Другим механизмом воздействия на овариальный резерв может быть циркуляторная ишемия яичников, возникающая в ответ на выключение кровоснабжения гонад по восходящей ветви маточной артерии [15], перерастяжение и тромбоз яичниковых сосудов воронко-тазовой связки [16].
Профилактическая сальпингэктомия и рак яичников
Удаление придатков матки в пременопаузе является единственной доступной стратегией снижения риска серозного рака яичников [8] у женщин группы высокого риска (при генетической нестабильности). У молодых пациенток удаление яичников с профилактической целью не всегда может быть оправданным. Неповрежденные гонады во время гистерэктомии являются гарантом эффективной профилактики снижения минеральной плотности костной ткани, долгосрочных рисков расстройств сексуальной, когнитивной и сердечно-сосудистой функций, а также частоты фатальных и не смертельных коронарных заболеваний сердца [17].
В 2001 году канадскими [18] и голландскими [19] патологами в области гинекологической онкологии впервые показаны «диспластические» изменения эпителия дистальных отделов маточных труб у женщин-носительниц BRCA 1/2. С 2007 года, наряду с гипотезой потери контроля опухолевого супрессора в развитии рака яичников, равноправной теорией является доказательство происхождения рака из дистального отдела маточных труб с наибольшим потенциалом злокачественной трансформации фимбриальных отделов [20]. S. Salvador и соавт. впервые в 2009 году предложено выполнение профилактической сальпингэктомии [21].
При высоком риске развития рака яичников (II патогенетический вариант) проведение профилактической сальпингэктомии может быть предложено молодым пациенткам в качестве операции, откладывающей проведение овариоэктомии до менопаузального возраста [8, 22]. Однако данный подход требует доказательной базы [23]. В 2011 году в Centre Oscar Lambret (Франция) профессором E. Leblanc и его коллегами инициировано проведение интервенционного исследования «радикальная фимбриэктомия для молодых женщин-носительниц мутации BRCA» (идентификатор NCT01608074, поиск на clinicaltrials.gov). В исследовании принимают участие пациентки с реализованной репродуктивной функцией в возрасте старше 35 лет, концентрацией ФСГ<20 МЕ/л и высоким риском развития рака яичников. Срок проведения исследования ограничен июнем 2019 года. Несмотря на вероятность формирования вторичной недостаточности яичников у пациенток с высоким риском рака гонад профилактическое удаление маточных труб выглядит перспективным.
При низком риске развития рака яичников (I патогенетический вариант) овариоэктомия также может быть заменена профилактической сальпингэктомией [17]. В Италии (университет Græcia University of Catanzaro) профессором F. Zullo и его коллегами с февраля 2014 по декабрь 2015 года инициировано интервенционное исследование для пациенток в возрасте 35-50 лет с низким онкологическим риском для гонад «Влияние профилактической сальпингэктомии во время тотальной лапароскопической гистерэктомии на овариальный резерв, как метода предотвращения рака яичников» (идентификатор NCT02086344, поиск на clinicaltrials.gov).
Кровоснабжение яичников после гистерэктомии осуществляется через воронко-тазовую связку. Морфо-функциональное состояние гонад после операции во многом определяется исходным преобладающим типом кровоснабжения. Хирургия области тесной анатомической ассоциации кровоснабжения и иннервации придатков матки (анастомоза яичниковой артерии и трубной ветви маточной артерии на стыке мезосальпинкса и мезоварума вблизи ворот яичника) может поставить под угрозу полноценное кровоснабжение яичников и иметь потенциально неблагоприятные эффекты на функцию гонад [24]. Однако вопрос о влиянии профилактической сальпингэктомии на состояние овариального резерва остается дискутабельным [17].
В настоящее время становится понятным, что для пациенток с риском спорадического рака яичников долгосрочные исследования эффективности стратегии профилактической сальпингэктомии отсутствуют. В то же время при удалении маточных труб сохраняется риск вторичной недостаточности гонад, последствия которого в результате дефицита эстрогенов могут превышать пользу от снижения заболеваемости раком яичников.
Профилактическая сальпингэктомия и послеоперационные осложнения
M. Morelli и соавт. (2013) показано отсутствие увеличения количества периоперационных осложнений симультанной сальпингэктомии. Итальянские авторы указывают на отсутствие каких-либо известных преимуществ сохранения маточных труб при гистерэктомии [17]. Сохранение маточных труб при гистерэктомии, кроме онкологических рисков может приводить к осложнениям в послеоперационном периоде [9, 24].
A.N. Morse и соавт. (2006) в исследовании случай-контроль показали увеличение частоты формирования гидросальпинксов после гистерэктомии у пациенток, которым ранее проведена стерилизация маточных труб [25]. При этом пожизненный риск хирургического вмешательства в связи с гидросальпинксом составляет 7,8% [25]. Согласно данным I. Repasy и соавт. (2009), у каждой третьей пациентки после гистерэктомии в интактных маточных трубах формируется хроническое воспаление и их дистальная окклюзия [24]. По мнению авторов, профилактическая сальпингэктомия может предотвратить формирование гидросальпинксов, но в то же время привести к более ранней кистозной дегенерации яичников, возникающей на 3 года раньше, чем после изолированной гистерэктомии. Частота лихорадки неясного генеза после удаления матки по данным литературы составляет 2–38% [26]. F. Ghezzi и соавт. (2009) в исследовании случай-контроль показали значимо (p=0,01, точный критерий Фишера) более низкую инфекционную заболеваемость после профилактической сальпингэктомии (3/137; 2,2%) против таковой при изолированной тотальной лапароскопической гистерэктомии (14/145; 9,6%) [26]. Уровень доказательности трех представленных исследований – IIa.
Ещё одним, редким, часто не диагностированным осложнением гистерэктомии является пролапс маточных труб. L. Ouldamer и соавт. (2013) проведен систематический обзор 28 статей по базам MEDLINE и EMBASE с 1980 по 2010 гг., посвященный данной проблеме [27]. Авторами показано, что средний возраст пациенток с пролапсом маточных труб ниже такового при гистерэктомии (40 лет), является предрасполагающим фактором его развития, так как раннее возобновление половой жизни после операции предшествует полному заживлению влагалищного свода. Клиническая картина развивается через 1,5–12 месяцев после операции (в среднем через 4 месяца). Основные симптомы заболевания (боли в животе, диспареуния, кровянистые выделения из половых путей после коитуса, патологические бели) имеют 96% женщин. Каждой четвертой-пятой пациентке требуется повторное хирургическое вмешательство в связи с пролапсом маточных труб [27].
Профилактическая сальпингэктомия при бесплодии
Методом выбора лечения нарушенной репродуктивной функции у пациенток с окклюзией маточных труб могут быть вспомогательные репродуктивные технологии. Экссудат в маточной трубе при дистальной окклюзии (гидросальпинксе) является эмбриотоксичным, снижает имплантационный потенциал [28]. Низкая фертильность при окклюзии маточных труб явилась предпосылкой для выполнения сальпингэктомии. При наличии достоверных критериев воспалительных заболеваний органов малого таза по данным сонографии операция выполняется по основным показаниям (гидросальпинкс). При окклюзии маточных труб и отсутствии достоверных критериев воспалительных заболеваний органов малого таза методами визуализации (как правило, проксимальная окклюзия) может быть проведена профилактическая операция (сальпингэктомия). Однако единой точки зрения на исходы вспомогательных репродуктивных технологий при проксимальной окклюзии маточных труб в настоящее время нет [29].
Первое многоцентровое рандомизированное контролируемое проспективное исследование (уровень доказательности IIа) проведено в Скандинавии A. Strandell и соавт. (1999) [30]. Согласно дизайну исследования, пациенты с гидросальпинксом были рандомизированы в группы: «лапароскопическая сальпингэктомия до экстракорпорального оплодотворения» или «отсутствие вмешательства до применения вспомогательных репродуктивных технологий». Анализ подгрупп (U-критерием Манна–Уитни) выявил значимые различия у пациенток с двусторонними гидросальпинксами после сальпингэктомии в частоте имплантации (25,6 против 12,3%, p=0,038) и клинических показателях беременности (45,7 против 22,5%, p=0,029).
N.P. Johnson и соавт. (2001, 2004) написаны кохрановские обзоры, рекомендующие проведение сальпингэктомии до экстракорпорального оплодотворения у пациенток с гидросальпинксом [31]. Вместе с тем, вопрос о влиянии гидросальпинкса на функцию яичников остается открытым. Многие исследования показали, что не существует никакого влияния операции на гонады [32], некоторые работы не дали однозначного ответа на этот вопрос [33], а другие указали на определенное снижение функции яичников после сальпингэктомии [29].
В 2010 году N.P. Johnson и соавт. уже представлен кохрановский обзор, обсуждающий возможность альтернативы сальпингэктомии – хирургической трубной окклюзии для улучшения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий [31].
Современными функциональными методами лечения дистальной окклюзии маточных труб могут быть также названы органосохраняющие вмешательства (сальпингонеостомия) и дренирование гидросальпинкса до или во время трансвагинальной пункции фолликулов [28, 34]. Решающую роль в выборе метода лечения при гидросальпинксе – радикальном или органосохраняющем, играют методы визуализации: сонография и сальпингоскопия [28]. Функциональный подход, вероятно, исключает непреднамеренное воздействие на яичники, но в то же время увеличивает риски рецидива гидросальпинксов (следовательно, повторного оперативного вмешательства) и эктопической беременности в неполноценной маточной трубе.
Профилактическая сальпингэктомия и овариальный резерв
Представленный выше литературный материал, так или иначе, отражает дискуссию относительно влияния профилактической сальпингэктомии на овариальный резерв вне зависимости от цели проведения.
Ключевыми функциональными методами оценки состояния яичников в настоящее время являются базальные концентрации фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов, подсчёт количества антральных фолликулов во время сонографии. Поиск в базах данных Medline и preMedline с использованием поисковой системы PubMed по ключевым словам: «salpingectomy» и «ovarian reserve» (или «FSH», «AMH», «AFC») выявил наличие 25 статей, 20 из которых удовлетворяющие цели обзора, были отобраны. Пятнадцать источников опубликованы в последние пять лет. Четыре исследования проведены на лабораторных животных. Объемы выборок клинических исследований, как правило, не превышают 50 человек на группу, а уровень доказательности не выше IIb. Исследования описывают отрицательное воздействие сальпингэктомии на овариальный резерв [35–41], косвенные доказательства снижения функции яичников [42] и данные об отсутствии влияния операции на женские гонады [17, 43–48]. В двух работах нет прямого доказательства воздействия сальпингэктомии на овариальный резерв, что обозначено авторами как отсутствие влияния на яичники [49, 50].
Первые публикации о вероятном отрицательном воздействии сальпингэктомии на овариальный резерв появились 9 лет назад. Китайскими исследователями X.H. Meng и Y.M. Zhu (2006) показано, что сальпингэктомия не имеет явного эффекта на результат экстракорпорального оплодотворения и концентрацию гонадотропинов, однако снижает ответ яичников на индукцию суперовуляции [49]. T.A. Gelbaya и соавт. (2006) [36], K. Nakagawa и соавт. (2008) [38] установлены значимо более высокие концентрации фолликулостимулирующего гормона и небольшое количество ооцитов, получаемых при пункции фолликулов после лапароскопической сальпингэктомии. Однако частота наступления беременности не зависит от проведения сальпингэктомии. Согласно полученным данным сальпингэктомия, возможно, оказывает транзиторный неблагоприятный эффект на функцию яичников. Исследование фолликулостимулирующего гормона проведено только в 3-месячный интервал после операции. M. Sezik и соавт. (2007) установлено, что удаление маточных труб во время гистерэктомии нарушает кровоснабжение яичников и не влияет на секрецию фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов и объем яичников уже через 6 месяцев после операции [39].
Когортными исследованиями (уровень доказательности IIb), проведенными в США [44], Израиле [46], Турции [45] показано, что сальпингокелифоэктомия существенно не влияет на овариальный резерв и результаты вспомогательных репродуктивных технологий в дальнейшем. Сывороточные концентрации фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола, число антральных фолликулов и объем яичников после оперативного лечения оказываются статистически неотличимыми от таковых у здоровых женщин или пациенток после консервативного лечения внематочной беременности метотрексатом. Доказательность проведенных исследований ограничена малым объемом выборок, нерепрезентативными группами. В исследованиях не учтено влияние возраста на функцию гонад, объединены пациентки с радикальными и органосохраняющими операциями на маточных трубах. Ретроспективный анализ 76 циклов вспомогательных репродуктивных технологий до и после сальпингокелифоэктомии, проведенный в Институте репродуктивной и стволовой клеточной инженерии (Чанша, Китай) [47], показал, что сальпингэктомия требует увеличения дозы гонадотропинов в протоколах стимуляции суперовуляции.
Q.H. Yi и соавт. (2012) проведено рандомизированное контролируемое исследование (уровень доказательности Ib) влияния симультанной сальпингэктомии на овариальный резерв [48]. Авторами показано значимое повышение фолликулостимулирующего гормона через 6 и 12 месяцев после гистерэктомии в сочетании с сальпингэктомией, выполняемых по поводу доброкачественных заболеваний матки. Однако через 4 года вклад сальпингэктомии в изменение овариального резерва нивелируется, вероятно, вследствие возрастной инволюции яичников в обеих группах.
В целом, полученные литературные и собственные результаты исследований позволяют заключить, что фолликулостимулирующий гормон не может являться надежным (изолированным) критерием оценки овариального резерва. Концентрация антимюллерова гормона не зависит от фазы менструального цикла, что может гарантировать более точную оценку функции репродуктивной системы.
Значимо более низкие концентрации гормона установлены у пациенток с бесплодием и перенесенной сальпингэктомией в Китае [41] и Дании [37].
В обеих работах средние значения антимюллерова гормона на 30% ниже таковых у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия без сальпингэктомии, однако, находятся в референтных значениях нормально функционирующих яичников. Этим, вероятно, обусловлена одинаковая частота беременности после вспомогательных репродуктивных технологий вне зависимости от проведения сальпингэктомии. В Центре клинической репродукции Нанкинского медицинского университета (Китай) [50] статистически значимого влияния сальпингэктомии на концентрацию антимюллерова гормона перед экстракорпоральным оплодотворением не выявлено. Однако большей части пациенток выполнялась только односторонняя сальпингэктомия.
Два года назад группой итальянских исследователей проведён ретроспективный анализ 158 случаев хирургического вмешательства с удалением матки в сочетании или без двухсторонней сальпингэктомии [17]. Через 3 месяца после операции показано отсутствие статистической значимости в концентрации фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов, среднего диаметра яичников, пиковой систолической скорости кровотока и количества антральных фолликулов. Аналогичные результаты получены A.D. Findley и соавт. (2013) в Университете Северной Каролины (США) [43]. Авторы исследования сравнивают концентрацию антимюллерова гормона после операции между группами пациентов с гистерэктомией и сочетанием гистерэктомии с сальпингэктомией, приходят к выводу об отсутствии влияния на овариальный резерв. Статистического анализа «до» и «после» профилактической сальпингэктомии не проведено, однако показана динамика снижения средних значений антимюллерова гормона (2,26 нг/мл перед операцией) до (1,03 нг/мл через 1,5 месяца и 1,86 нг/мл через 3 месяца после операции). Следует также указать на то, что приближение значений антимюллерова гормона к референтным значениям после операции не может являться абсолютным критерием нормальной функции яичников, наоборот, может быть свидетельством формирования патологии гонад. Однако данная гипотеза требует подтверждения в масштабных обсервационных исследованиях.
В университете Фират (Элазыг, Турция) изучено влияние сальпингэктомии на овариальный резерв на экспериментальном материале [35, 40]. R. Atilgan и соавт. (2015) проведен морфо-количественный анализ основных генеративных элементов яичников после односторонней сальпингэктомии [35]. Через месяц после операции показано снижение количества вторичных растущих фолликулов, увеличение числа желтых тел и атретических фолликулов, снижение пролиферации и усиление апоптоза в фолликулярном эпителии растущих фолликулов на стороне хирургического вмешательства по сравнению с контролем. Основными механизмами нарушения функции яичников являются ишемия и реперфузионное повреждение. В университетах Эрзинджан и Мугла (Турция) P. Ulug и G. Oner (2014) в эксперименте на животных также показано снижение количества примордиальных фолликулов и концентрации антимюллерова гормона после сальпингэктомии [40]. Через 6 месяцев после операции обнаруживается сниженная васкуляризация желтых тел, увеличение фиброза в яичниках и образование фолликулярных кист [40].
Таким образом, новые открытия в молекулярной биологии процесса овариального канцерогенеза и репродукции позволили предложить научно обоснованный метод профилактики серозного рака яичников и увеличить эффективность вспомогательных репродуктивных технологий. Активное внедрение симультанной сальпингэктомии в клиническую практику также может предотвратить повторные операции на органах малого таза после гистерэктомии, обусловленные воспалительными заболеваниями. Однако ставить окончательную точку, определяющую метод как новый стандарт профилактики рано. После сальпингэктомии сохраняется риск формирования вторичной недостаточности яичников; последствия дефицита эстрогенов могут превышать пользу от снижения заболеваемости раком яичников, профилактики воспалительных заболеваний органов малого таза. Отсутствуют долгосрочные исследования последствий предлагаемого метода у пациенток с инфертильностью. Разносторонние выводы относительно влияния сальпингэктомии на овариальный резерв обусловлены различной методологией дизайна исследований и малым объемом выборок. Большинство исследований приводят только состояние функционального овариального резерва, демонстрируют транзиторное снижение функции яичников или его отсутствие, не могут являться доказательным критериями оценки в полной мере. Тем не менее, анализ литературы по данной тематике предлагает сделать вывод о том, что яичник имеет определённый потенциал («запас прочности») противодействию неблагоприятным факторам. Непреднамеренная хирургическая агрессия на органы малого таза без прямого повреждения гонад (сальпингэктомия) оказывает критическое влияние на овариальный резерв у пациенток с исходным снижением функции яичников.
