Миома матки относится к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний, при этом хирургическое лечение до сих пор остается наиболее эффективным. В гинекологии репродуктивного возраста сохранение матки становится важнейшей задачей. Вероятность рецидива миомы матки после консервативной миомэктомии составляет 45–55% в течение 5 лет [10, 11], что определяет необходимость адьювантной послеоперационной терапии [5]. Наиболее широко из медикаментозных препаратов в составе комплексного лечения используются аналоги гонадотропин–рилизинг–гормонов. Несмотря на достаточную эффективность, их применение ограничено из-за выраженности побочных эффектов, которые влияют на качество жизни пациенток [4]. С учетом современной концепции патогенеза лейомиомы матки как гормонозависимого заболевания с доминирующим влиянием прогестерона для профилактики рецидива опухоли после операции целесообразно применение антипрогестинов, в частности мифепристона. Действие этих препаратов основано на конкурентной блокаде рецепторов прогестерона, их преимуществами являются хорошая переносимость, удобство применения и быстрота восстановления менструальной функции [3, 8].
Цель настоящего исследования ‒ сравнительная оценка эффективности и переносимости антипрогестинов и агонистов гонадотропин–рилизинг– гормонов (аГнРГ) в адъювантной терапии после консервативной миомэктомии.
В исследование было включено 69 пациенток репродуктивного возраста с миомой матки, которым произведена энуклеация миоматозныхузловлапаротомным, лапароскопическим или трансцервикальным доступами. Возраст больных варьировал от 19 до 42 лет, средний возраст составил 34,64±4,4 года. Показаниями к операции являлись большие раз-меры опухоли (40,6%), бесплодие при миоме матки (24,6%), болевой синдром и синдромы сдавления смежных органов (7,2%), геморрагический синдром (7,2%), субсерозная миома на ножке (8,7%), субмукозная миома матки (21,7%), миома матки с явлениями некроза узла в анамнезе (4,3%). В большинстве случаев (84%) произведена лапаротомная консервативная миомэктомия с тщательным сопоставлением раневых поверхностей на матке. При наличии условий — единичные субсерозные узлы на ножке, субсерозноинтерстициальные узлы с небольшим интерстициальным компонентом — выполняли лапароскопическую миомэктомию с наложением эндоскопических швов (5,7%). Субмукозные и субмукозно-интерстициальные узлы удаляли путем гистерорезектоскопии (21,7%). Количество удаленных миоматозных узлов варьировало от 1 до 12, в среднем составило 2,6±2, максимальный размер доминантного узла — 15 см.
В зависимости от адъювантной терапии пациентки были разделены на 3 группы. 1-ю группу составили 23 женщины, которым после хирургического лечения назначали препарат антипрогестинового ряда мифепристон в дозе 50 мг ежедневно в течение 4 мес. Во 2-й группе (23 пациентки) применяли аГнРГ: трипторелин или лейпрорелин по 3,75 мг в виде внутримышечных инъекций 1 раз в 28 дней в течение 6 мес. Группа сравнения (3-я) (23 пациентки) была набрана по принципу «копипара» из пациенток, которым назначали адъювантную терапию с применением комбинированных оральных контрацептивов (ОК), содержащих дезогестрел, в течение минимум 6 мес. Характеристика больных представлена в табл.1.
В течение 2 лет после операции пациенткам каждые 3 мес проводили трансвагинальную эхографию в 3D-режиме и допплеровское исследование. Визуализацию органов малого таза проводили на аппарате Aloka SSD-650 с помощью трансвагинального датчика с частотой 5 Мгц. Определяли объем матки по формуле вытянутого эллипсоида:
(V1,·V2,·V3)·0,52,
где V1, V2, V3— длина, ширина и переднезадний размер матки, 0,52 — коэффициент, полученный экспериментальным путем. Факт рецидива миомы констатировали при появлении как минимум одного миоматозного узла более чем 1 см в диаметре [10]. С целью оценки переносимости и побочных эффектов проводили ежемесячное анкетирование пациенток.
Для статистической обработки результатов использовали критерий Стьюдента, χ2 Пирсона, кривые Каплана–Майера, логранговый критерий, программу Statistica 6.
Группы больных, включенных в исследование, были сопоставимы по полу, возрасту, объему матки и количеству миоматозных узлов (см. табл. 1). Достоверных различий по приведенным показателям в группах не обнаружено (p>0,05).
Через 1 мес после операции объем матки, по данным ультразвукового исследования, уменьшился в одинаковой степени во всех трех группах в сред-нем на 14±2%. Через 4 мес дальнейшее уменьшение объемов матки наблюдалось только в 1-й и 2-й группах, в среднем на 28±1,6 и 29±2,2% соответственно (p<0,05) (рис. 1). В группе сравнения после завершения лечения объем матки оставался на уровне первого месяца после операции.
В течение всего курса адъювантной терапии проводилось ежемесячное анкетирование пациенток по разработанному опроснику с учетом возможных побочных эффектов каждой группы препаратов (табл. 2). Со второго месяца терапии аГнРГ симптомы эстрогенного дефицита различной степе-ни выраженности имелись у 78% пациенток. 56,5% женщин отмечали приливы более 10 раз в сутки, дискомфорт при половой жизни, учащенное мочеиспускание. Женщины, принимавшие мифепристон, указывали на хорошую переносимость препарата, побочные эффекты в виде периодических головных болей, тошноты, приливов до 1–2 раз в сутки были зарегистрированы у 4 (17,3%) из 23 пациенток. Все 4 пациентки находились в возрасте от 39 до 42 лет, в то время как пациентки молодого возраста вообще не отмечали никаких побочных явлений, связанных с лечением.
В 1-й группе у 4 (17,4%) пациенток после курса терапии мифепристоном по данным УЗИ было обнаружено утолщение эндометрия более 16 мм. Основываясь на данных литературы, согласно которым препарат вызывает эстрогензависимые изменения в эндометрии [9], не ассоциированные с гиперплазией [6, 7], пациенток оставили под наблюдением до очередной менструации. В течение последующих циклов никаких ультразвуковых признаков изменений в эндометрии не обнаружено.
Контроль эффективности адъювантной терапии проводили в течение 12–24 мес. Кумулятивная частота рецидива миомы в зависимости от вида терапии представлена на рис.2.
Как видно на рис. 2, кумулятивный процент рецидива в 1-й и 2-й группах был достоверно ниже, чем в 3-й группе (р Log-Rank = 0,02) в течение всего периода наблюдения. Появление новых миоматозных узлов, по данным ультразвукового исследования, обнаружено у 2 (8,6%) из 23 женщин как в 1-й, так и во 2-й группе. Вновь выявленные образования определялись через 12, 22 и 14, 24 мес после операции соответственно. В 3-й группе новые миоматозные узлы обнаружены у 7 (30,4%), в среднем через 6,5 мес после операции (р Log-Rank = 0,03). Маточная беременность самостоятельно наступила у 2 пациенток из 1-й группы и 3 — из 2-й группы. Из них в 4 случаях беременность завершилась родами путем кесарева сечения. В 1 случае произошел самопроизвольный выкидыш на сроке 14 нед. В контрольной группе случаев наступления беременности не было.
Среди пациенток, принимавших после операции ОК, вновь возникшие миоматозные узлы обнаружены у 7 (30,4%), из них у 3 (13 %) в течение года после лечения возобновился геморрагический синдром. Одна пациентка была направлена на повторное оперативное лечение в связи с большими размерами опухоли (соответственно 13 нед беременности).
Всего за двухлетний период наблюдения вновь возникшие миоматозные узлы выявлены у 12 (17,3%) из 69 оперированных женщин. У всех них до операции определялась множественная миома матки с преимущественно интерстициальным расположением миоматозных узлов. В 10 из 12 случаев при гистологическом исследовании макропрепарата определялась пролиферирующая миома. При этом у пациенток, получавших адъювантную терапию аГнРГ или антипрогестинами, миоматозные узлы были достоверно меньшего диаметра и возникали через достоверно более длительный интервал времени (p<0,05). Таким образом, адъювантная терапия, хотя и не предотвращает полностью развитие рецидивов, но существенно снижает их частоту и увеличивает длительность ремиссии, представляя пациенткам возможность реализации репродуктивной функции.
Клинический эффект мифепристона связан с инактивацией рецептора прогестерона. Синтетический стероид с антипрогестагенными свойствами обладает способностью к сильной связи с прогестероновыми рецепторами, а также слабой антиглюкокортикоидной и антиандрогенной активностью [8]. Блокада рецептора прогестерона тормозит гормональную стимуляцию роста опухоли, снижает митотическую активность миометрия, обусловленную действием прогестерона [2]. Другим возможным механизмом регрессии миомы матки под влиянием мифепристона является прямое антиангиогенное действие. Антипрогестин приводит к существенному уменьшению как содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), так и экспрессии мРНК СЭФР в тканях миоматозных узлов [1]. Препарат оказывает минимальное влияние на гипофизарно-яичниковую систему, что объясняет его хорошую переносимость.
Основной целью консервативно-пластических операций при миоме матки является восстановление фертильности. Высокая частота рецидива миомы после хирургического лечения снижает вероятность наступления беременности. Органосберегающее лечение миомы матки должно быть комплексным, сочетающим своевременное и бережное оперативное вмешательство и послеоперационную адъювантную терапию. Применение гинестрила (мифепристона 50 мг) в течение 4 мес после операции или аГнРГ в течение 6 мес достоверно снижает частоту рецидивов миомы матки. Объективной оценкой эффективности является отсутствие рецидивов, обратное развитие неудаленных узлов, уменьшение объемов матки и тенденция к нормализации кровотока в маточных артериях. С учетом лучшей переносимости и быстроты восстановления менструальной функции мифепристон является препаратом выбора для профилактики рецидивов после консервативной миомэктомии у женщин, планирующих беременность.
