Ожирение является значимым фактором риска развития осложнений беременности и неблагопритных перинатальных исходов [2, 5, 6]. По данным статистики, частота ожирения среди беременных в мире колеблется от 12 до 28 % и не имеет тенденции к снижению [1, 3, 4]. Ожирение считают независимым фактором риска развития фетоплацентарной недостаточности и гипертензивных расстройств во время беременности [2, 3, 5, 8]. Согласно результатам 13 когортных многоцентровых исследований, охвативших 1,4 млн женщин, риск развития преэклампсии у пациенток с ожирением удваивается при
увеличении индекса массы тела (ИМТ) на каждые 5–7 кг/м2, а риск развития задержки роста плода
(ЗРП) увеличивается в 1,5 раза [4]. Механизм развития данных осложнений до конца не изучен.
Считают, что у пациенток с ожирением в патогенезе значительную роль играет инсулинорезистентность и развитие эндотелиальной дисфункции на фоне дислипидемии [2, 4, 8].
В связи с этим целью настоящего исследования явилось определение особенностей течения III триместра беременности и родов у женщин с ожирением.
Материал и методы исследования
Проведено проспективное когортное исследование, охватившее 100 наблюдений за период с 2009 по 2011 г. Критериями включения пациенток были ИМТ≥30 кг/м2, III триместр одноплодной беременности, отсутствие сахарного диабета и хронической болезни почек. По степени ожирения беременные были разделены на три группы: 1-я группа – с I степенью ожирения (ИМТ 30–34,9, n=60), 2-я – со II степенью ожирения (ИМТ 35–39,9, n=28) и 3-я – с ожирением III степени (ИМТ 40 и более, n=12).
После формирования выборочной совокупности, пациенткам проводили комплексное клинико-лабораторное обследование, включавшее оценку липидного спектра крови (уровней триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности – ЛПВП), гормонального фона (тиреотропного гормона – ТТГ, свободного тироксина – Т4, лептина, плацентарного лактогена, альдостерона, инсулина), оценку функции почек (микроальбуминурия,
креатинин), оценку углеводного обмена и инсулинорезистентности (глюкоза крови, глюкозо-толерантный тест с 75 г глюкозы – ГТТ). После родов выполнено морфологическое и иммуногистохимическое исследование плацент и оценка экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и его рецепторов в плаценте. Исследование проводилось во 2-м патологоанатомическом отделении ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова.
Результаты исследования и обсуждение
Беременные были в возрасте от 22 до 41 года (в среднем 30±4,4 года). У женщин с ожирением III степени (3-я группа) чаще встречались следующие заболевания: артериальная гипертензия – в 4 раза, нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу – в 1,5 раза, варикозное расширение вен нижних конечностей – в 3 раза, хронический бронхит – в 2 раза, мочекаменная болезнь – в 7 раз чаще, чем при I степени ожирения.
Менструальный цикл у большинства пациенток был регулярным и нормопонирующим (51,66, 92,85 и 75% соответственно). Дисфункция яичников отмечалась у 16,66, 3,57 и 8,33% женщин соответственно. С достоверно большей частотой нерегулярный и постпонирующий менструальный цикл в анамнезе отмечен у женщин с I степенью ожирения (р≤0,05).
Наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями у обследованных пациенток всех групп были эктопия шейки матки (40, 50 и 41,66%) и кандидозный вагинит (15, 17,85 и 50%). С достоверно большей частотой (р≤0,05) в группе женщин с ожирением III степени диагностированы миома матки (16,66%) и вторичное бесплодие (16,66%). Предыдущая беременность закончилась медикаментозным абортом у каждой шестой пациентки 1-й группы, у каждой седьмой – 2-й группы и у каждой пятой – 3-й группы.
Физиологические роды в анамнезе отмечены у 45,71% женщин с ожирением I степени, у 66,66% женщин с ожирением II степени и у 20% пациенток с ожирением III степени. У пациенток с ожирением III степени в 4 раза чаще рождались дети с массой более 4000 г.
Настоящая беременность протекала с различными осложнениями. В табл. 1 представлены особенности течения данной беременности у пациенток сформированных групп.
Таблица 1. Особенности течения III триместра беременности.
В III триместре преэклампсия была выявлена в 35, 39,28 и 41,66% случаев соответственно группам, что не имело статистически значимых различий. Частота ЗРП прогрессивно увеличивалась по мере увеличения степени ожирения с 6,66% в 1-й группе до 25% при ожирении III степени (р≤0,05), частота инфекций мочевыводящих путей увеличивалась с 8,33 до 25% (р≤0,05), гестационного сахарного диабета – с 1,66 до 25% (р≤0,05). Угроза преждевременных родов выявлялась с равной частотой в группах пациенток с I и III степенями ожирения (31,66%), а в группе с ожирением II степени составляла 21,42%.
На рис. 1 представлена динамика развития осложнений беременности у пациенток в зависимости от степени ожирения.
По мере прогрессирования беременности проведено комплексное лабораторное обследование,
включающее оценку показателей липидного спектра крови, гормонального фона, функции почек и состояния углеводного обмена (табл. 2).
Таблица 2. Результаты лабораторного обследования пациенток.
У всех пациенток с ожирением были выявлены признаки метаболического синдрома (гипертриглицеридемия, снижение ЛПВП, микроальбуминурия, гиперинсулинемия). Пропорционально
увеличению степени ожирения отмечалось достоверное увеличение продукции альдостерона и лептина и снижение плацентарного лактогена (р≤0,05). Кроме того, снижалась выделительная функция почек, о которой судили по уменьшению выделения креатинина и появлению микроальбуминурии.
По результатам проведения ГТТ с 75 г глюкозы в 1-й группе выявлен 1 случай гестационного диабета, во 2-й группе – 2 случая, в 3-й группе – 3 случая. У двух женщин 2-й группы и двух 3-й группы был диагностирован компенсированный гипотиреоз и назначена заместительная терапия левотироксином в суточной дозе 2–3 мкг/кг.
Настоящая беременность закончилась своевременными родами у 85,0 75,0 и 66,66% женщин соответственно группам. Преждевременные и запоздалые роды чаще встречались в группе женщин с ожирением III степени (р≤0,05). Путем операции кесарева сечения родоразрешены 20,0 25,0 и 33,33% женщин соответственно группа:. из них в 1-й группе в связи с наличием рубца на матке (n=9), смешанным ягодичным положением плода (n=2), отсутствием готовности организма к родам и формированием крупного плода (n=1). Показанием к кесареву сечению во 2-й группе были рубец на матке (n=3), смешанное ягодичное предлежание крупного плода (n=2), преэклампсия тяжелой степени (n=2). В 3-й группе кесарево сечение было проведено в связи с наличием рубца на матке (n=4), в 2 случаях сочетающегося с преэклампсией тяжелой степени.
Анализ частоты развития осложнений родов у женщин с ожирением показал, что при ожирении III степени дородовое излитие околоплодных вод, первичная и вторичная слабость родовой деятельности диагностированы почти в 2,5 раза чаще, чем у женщин с ожирением I степени (р≤0,05). Дистоция плечиков отмечена в двух случаях у пациенток 2-й и 3-й групп.
Все дети родились живыми. В 1-й группе масса тела новорожденных была от 2750 до 4265 г (3356±260 г), рост — от 46 до 52 см (50±1 см), оценка по шкале Апгар — от 7/8 до 8/9 баллов. Во 2-й группе масса тела новорожденных составила от 2400 до 4600 г (3800±250 г), рост от 43 до 54 см (52±1,5 см), оценка по шкале Апгар — от 6/7 до 8/9 баллов. В 3-й группе масса тела новорожденных была от 2740 до 4830 г (3980±120 г), рост — от 46 до 55 см (51±2 см), оценка по шкале Апгар — от 6/7 до 8/9 баллов. Особенности перинатальных исходов представлены в табл. 3.
Таблица 3. Состояние новорожденных у пациенток с ожирением.
Анализ перинатальных исходов показал, что женщины с ожирением III степени имеют бóльший риск развития не только осложнений беременности, но и неблагоприятных перинатальных исходов. У пациенток с ожирением III степени по сравнению с женщинами 1-й группы в 3,5 раза чаще диагностирована хроническая внутриутробная гипоксия плода, в 6 раз чаще развивалась аспирация околоплодными водами, в 10 раз чаще было выявлено гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы плода, что послужило поводом для перевода новорожденных во вспомогательные учреждения (р≤0,05).
Полученные нами данные согласуются с результатами зарубежных исследований. E. Villamorм и S. Cnattingius [8] исследовали влияние избыточной массы тела и ожирения на исходы беременности у 200 тыс. женщин с одноплодной беременностью и доказали, что риск развития преэклампсии, гипертензии, связанной с беременностью, гестационного диабета, рождения крупного или гигантского плода, мертворождения и оперативных родов у этих пациенток достоверно выше по сравнению с контрольной группой.
После родов все плаценты пациенток с ожирением направляли на морфологическое исследование. При микроскопическом изучении плацент, независимо от степени ожирения, было выявлено расширение межворсинчатого пространства и выраженный отек ворсин (рис. 2 а, б, см. на вклейке).
В 64,3% плацент отмечалось отставание созревания ворсинчатого дерева от срока на 2–4 нед. В структуре плаценты выявлялись стволовые, промежуточные и терминальные ворсины, однако основную массу ворсинчатого дерева составляли зрелые промежуточные ворсины крупного диаметра с небольшим числом капилляров. Синцитио-капиллярные мембраны были утолщены, синцитиальные узелки – малочисленные. Описанные изменения максимально были выражены в плацентах от пациенток с III степенью ожирения и свидетельствовали о преобладании процессов ангиогенеза без ветвления сосудов на фоне тяжелой гипоксии.
При морфометрическом анализе препаратов плацент установлено уменьшение удельной площади ворсинчатого дерева и увеличение размеров межворсинчатого пространства. Минимальные значения удельной площади всех ворсинчатых элементов (51,1±3,9%) наблюдались при ожирении III степени, что на 34,7% меньше нормативных показателей (р<0,05). Средние значения площади сечения одной ворсины у пациенток, страдающих ожирением I степени были на 7,7% больше контрольного уровня, а при ожирении II и III степеней ниже контроля соответственно на 7,4 и 19,3%. Число кровеносных капилляров в структуре терминальных и зрелых промежуточных ворсин варьировалось от 3 до 8 и в среднем превышало норму. Максимальное число капилляров (5,2) в структуре одной ворсины отмечалось при ожирении III степени. Минимальные значения площади и периметра установлены у
женщин, страдающих ожирением II степени: на 43,1 и 21,2% соответственно меньше контрольных цифр (р<0,05). У женщин, страдающих ожирением I и II степеней, показатель васкуляризации ворсин был меньше контрольного уровня на 34,5 и 38,4% соответственно (р<0,05). При ожирении III степени он был меньше контроля на 10,2%.
При помощи иммуногистохимического метода выявлены особенности пролиферации эндотелиальных клеток капилляров и синцитиотрофобласта терминальных ворсин плацент у женщин с ожирением различной степени выраженности. Индекс пролиферации, установленный по положительной экспрессии Ki-67, эндотелиоцитов капилляров ворсин в норме составляет 11,8%, а клеток синцитиотрофобласта – 4,7%. Максимальные значения индекса пролиферации эндотелиальных клеток, превышающие нормативные показатели в 2,66 раза (р<0,05), отмечаются у женщин, страдающих ожирением I степени. При ожирении II степени он превышает нормальный уровень на 42,4% (р<0,05), а при III степени ожирения индекс пролиферации ниже нормы на 44,1% (р<0,05). В свою очередь у всех беременных, страдающих ожирением, наблюдаются повышенные по сравнению с нормой значения индекса пролиферации синциотрофобласта: на 85,1 и 83,0% при ожирении I и II степеней (р<0,05) и на 6,6% при ожирении III степени (р>0,05).
Методом иммуногистохимиии выявлены особенности распределения VEGF в структурах плаценты. В элементах синцитиотрофобласта терминальных ворсин отмечается снижение уровня экспрессии VEGF: при ожирении I и II степеней – на 6,4%, а при ожирении III степени – на 25,1%. В базальной пластинке и вневорсинчатом трофобласте наблюдается повышение интенсивности реакции. В эндотелиоцитах стволовых ворсин установлено прогрессирующее снижение уровня экспрессии с увеличением степени ожирения, а в эндотелии капилляров терминальных ворсин, напротив, увеличение интенсивности реакции при ожирении I и II степеней. Наряду с этим в мезенхимальных клетках стволовых и терминальных ворсин отмечается повышение уровня экспрессии VEGF. Наиболее выраженный подъем (в 3 раза) активности VEGF зафиксирован нами в гладкомышечных клетках стенки сосудов стволовых ворсин при ожирении II и III степеней.
При иммуногистохимическом исследовании рецепторов VEGF в ткани плацент беременных с ожирением, обращает на себя внимание снижение интенсивности реакции рецептора VEGFR-1 в эндотелиальных клетках стволовых, зрелых промежуточных и терминальных ворсин. При ожирении III степени уровень экспрессии VEGFR-1 на 50 и 44,4% ниже контрольного уровня (р<0,05) в эндотелиоцитах стволовых и терминальных ворсин соответственно. Одновременно с этим в эндотелии сосудов ворсин наблюдается повышение интенсивности реакции рецептора VEGFR-2: на 19,8–49,7% в стволовых и 278,8–354,5% в терминальных ворсинах по сравнению с нормой. Экспрессия рецептора VEGFR-3 повышена в эндотелиоцитах стволовых ворсин, но снижена в эндотелии капилляров терминальных ворсин при ожирении II и III степеней.
Интенсивность реакции VEGFR-1 в синцитиотрофобласте превышает норму при ожирении II степени, VEGFR-2 – при ожирении III степени и VEGFR-3 – у всех беременных, страдающих ожирением. Своеобразные изменения экспрессии рецепторов VEGF зарегистрированы в гладкомышечных клетках сосудов и мезенхимальных элементах различных типов ворсин. Интенсивность реакции VEGFR-2 в гладкомышечных клетках стенок сосудов стволовых ворсин выше, а VEGFR-3 – ниже нормы во всех наблюдениях с ожирением. Экспрессия же рецептора VEGFR- 1 выше нормы на 90 и 25% соответственно при ожирении I и II степеней (рис. 2 в, г, см. на вклейке) и отсутствует при ожирении III степени.
В свою очередь интенсивность реакции с рецептором VEGFR-2 повышена в мезенхимальных клетках стенок как стволовых, так и терминальных ворсин в плацентах женщин с ожирением. Экспрессия же рецепторов VEGFR-1 и VEGFR-3 понижается в мезенхимальных элементах стволовых ворсин и повышается в терминальных ворсинах. В клетках вневорсинчатого трофобласта выявлено повышение экспрессии рецепторов VEGFR-2 и разнонаправленные изменения VEGFR-1 и VEGFR-3.
Несмотря на то что при ожирении создаются условия для развития преплацентарной гипоксии, гистологическое изучение препаратов показало преобладание ангиогенеза без ветвления сосудов. Подобные изменения, видимо, обусловлены влиянием факторов и механизмов, препятствующих связыванию VEGF с его рецептором и соответственно подавляющих процессы ангиогенеза с ветвлением, характерные для гипоксического состояния. По мнению T.M. Mayhew и соавт. [7], такими факторами могут быть высокие концентрации липидов и глюкозы крови, способствующие закрытию или маскировке рецепторов.
Таким образом, ожирение является неблагоприятным фоном для развития беременности. Анализ перинатальных исходов показал, что женщины с ожирением III степени имеют бóльший риск развития не только осложнений беременности, но и неблагоприятных перинатальных исходов.
Лабораторное обследование выявило, что у всех женщин вне зависимости от степени ожирения
развился метаболический синдром. Почечная заинтересованность прогрессивно возрастала
по мере увеличения массы тела, а гестационный сахарный диабет выявлялся в каждом четвертом
случае при ожирении III степени.
Результаты иммуногистохимического исследования продемонстрировали, что в плацентах женщин с ожирением преобладает ангиогенез без ветвления сосудов и отмечается более выраженная экспрессия VEGF в эндотелии капилляров ворсин и вневорсинчатом трофобласте и его рецептора
VEGFR-2 во всех изученных структурах.
Выявленные нами особенности иммуногистохимического распределения экспрессии VEGF и его рецепторов в ткани плаценты женщин, страдающих ожирением, в определенной мере отражают
процессы компенсации и нарушения функционирования системы мать-плацента-плод в условиях
гиперлипидемии и гипоксии.
В плацентах женщин с ожирением обнаружены распространенные расстройства маточно-плацентарного кровообращения, дистрофические изменения всех структурных элементов плаценты, что приводит к увеличению площади афункциональной паренхимы плаценты и к снижению компенсаторно-приспособительных реакций по таким показателям, как площадь терминальных ворсин, капилляров и синцитиокапиллярных мембран. Установленные морфологические изменения свидетельствуют о развитии хронической плацентарной недостаточности, протекающей в субкомпенсированной форме.
