К сожалению, с точки зрения проблем дефицита железа (ДЖ) и анемии Россия до настоящего времени отнесена к странам со значительными проблемами общественного здравоохранения. В данную категорию попадают регионы с выявленной частотой анемии в популяции более 20%. Сложившаяся ситуация требует обязательной разработки и внедрения национальной программы скрининга, дальнейшей профилактики и лечения данной патологии у лиц, находящихся в зоне риска [1, 2]. Учитывая отсутствие в настоящее время общегосударственных подходов в решении данной проблемы, в августе 2020 г. был проведен Экспертный совет с участием терапевтов, акушеров-гинекологов, гематологов и специалистов других областей «Актуальные вопросы железодефицита в Российской Федерации» и выпущена резолюция, определяющая дальнейшие направления развития медицины в сторону оптимизации раннего выявления и профилактики этих состояний [3]. В данной резолюции акцентировано внимание на том, что, рассматривая проблему ДЖ, необходимо прежде всего уделять внимание наиболее подверженной этой патологии группе – женщинам репродуктивного возраста. Причем данная категория населения должна рассматриваться не изолированно, а в совокупности с общим населением, так как именно она определяет глобальную проблему ДЖ, значимо влияет на всю социально-экономическую жизнь страны, определяет рождаемость и здоровье следующего поколения.
Глобальные причины развития дефицита железа у женщин репродуктивного возраста
Наиболее часто анемия и ДЖ выявляются у детей и женщин репродуктивного возраста. Основными причинами анемии, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), являются алиментарный фактор и бедность, то есть недостаточное потребление наиболее доступных форм железа, которыми богата исключительно животная пища [2]. На самом деле данный фактор имеет определяющее значение именно в группах населения, имеющих максимальные потребности в данном элементе. Если у детей – это повышенный расход железа в связи с быстрым ростом, то у женщин – значимая потеря железа с менструациями и беременность. Даже при наличии нормальной менструальной функции годовой объем кровопотери может превышать 1000 мл, или 500 мг железа. Даная ситуация определяет зависимость женского пола от правильного питания, регулярного потребления мясной пищи, что требует ежедневно в 2,5 раза большего количества экзогенного железа, чем у здоровых крепких мужчин [2, 4–6]. В современном мире и экономические, и социальные вопросы, влияющие на образ жизни и питания, к сожалению, не позволят в ближайшее время обеспечить всех женщин необходимыми продуктами в должном объеме. Мало того, как любые нарушения со стороны органов женской репродуктивной системы, будь то воспалительные процессы, подавляющие обмен железа, пролиферативные или дисгормональные заболевания, увеличивающие потери железа, так и любые заболевания органов желудочно-кишечного тракта, снижающие всасывание железа, могут сместить баланс в сторону дефицита данного элемента, сделать невозможной нормализацию его содержания в организме даже при условии правильного питания и образа жизни. Та же проблема касается и беременности. Несмотря на физиологический характер данного состояния, учитывая имеющийся своевременно не диагностированный «скрытый» ДЖ, оно очень часто приводит к выраженной нехватке железа, развитию железодефицитной анемии (ЖДА) со всеми вытекающими последствиями.
Последствия дефицита железа
Железо входит в состав гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталаз, пероксидаз и многих других гемовых белков. Первые участвуют в транспорте кислорода и углекислого газа во всем организме, накапливают кислород в мышцах, обеспечивая возможность их непрерывной работы, адекватного функционирования миокарда. Следующие позволяют осуществлять эффективный синтез молекул аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриях всех клеток.
При ДЖ последовательно изменяется энергетический обмен, при котором страдают наиболее энергопотребные быстро делящиеся ткани, нарушается целостность кожи и слизистых оболочек, снижается их барьерная функция, происходит нарушение образования эндометрия, придатков кожи, падает местный иммунитет. Нарушается продукция многих молекул (белков и гормонов), что приводит к снижению активности специфического иммунитета, развитию дисгормональных процессов, сдвигам функции щитовидной железы, подавлению выработки половых гормонов, нарушению репродуктивной функции, резкому снижению либидо и, в конечном итоге, рождаемости [7, 8].
Дефицит кислородной емкости мышц реализуется в развитии выраженной мышечной слабости, а у пожилых пациентов – в нарушении работы сердечной мышцы, слабости сфинктеров (непроизвольное мочеиспускание и т.д.).
Наконец, на последней стадии ДЖ, элемента становится недостаточно для образования гемоглобина, формируется ЖДА, снижение концентрации гемоглобина приводит к системной гипоксии и сдвигу функционирования всех жизненно важных органов вплоть до нарушения работы мозга и острой сердечной недостаточности [7, 9, 10]. В метаанализе 20 клинических исследований (97 699 пациентов), опубликованном в 2009 г., документирована статистически достоверная ассоциация анемии с низкой фракцией выброса и толерантностью к физической нагрузке, высоким риском летальных исходов при хронической сердечной недостаточности, что подтверждено и в других системных анализах [11, 12].
Отдельная проблема ДЖ и анемии связана с их негативным влиянием на течение беременности и развитие плода. Данные состояния могут приводить к преждевременному старению плаценты, гипоплазии плода, развитию непоправимых нарушений умственного и психического развития детей, увеличивают риск инфекционных послеродовых осложнений, материнской и младенческой смертности [8, 13–15].
Таким образом, ДЖ имеет значительные последствия для организма. Анемия и ДЖ снижают трудоспособность, качество жизни, нарушают репродуктивную функцию, вызывают изменения в течении беременности и развитии плода, снижают иммунную защиту, увеличивают проявления любых коморбидных заболеваний, что при условии высокой частоты в популяции негативно влияет не только на здравоохранение в целом, но и на социально-экономические показатели, рождаемость, материнскую и младенческую смертность, в частности.
Современные представление об обмене железа и его регуляции, способах коррекции
XXI век в гематологии многие называют «железным веком», так как именно в это время, начиная с 2001 г., стали известны многие механизмы, регулирующие обмен этого элемента в организме.
Всасывание пищевого железа в кровь происходит в основном в двенадцатиперстной кишке. Трехвалентное железо, содержащееся в больших количествах в растительной пище, имеет крайне незначительную возможность проникать в клетки кишечника. Для этого ему необходимо пройти процесс восстановления до двухвалентного состояния при участии фермента редуктазы на мембране энтероцита, что требует обязательной затраты энергии (молекулы АТФ). Этот процесс имеет значительные ограничения и не способен обеспечить адекватное поступление железа в организм, особенно в условиях ДЖ и нарушения продукции АТФ.
Двухвалентное железо является единственной формой, беспрепятственно проникающей через энтероциты в организм человека. Этот процесс обеспечивается специальным ферментом – двухвалентным металлотранспортером (ДМТ-белком), причем он работает без затраты энергии. Двухвалентная форма железа является крайне нестабильной и недолговечной. Она образуется при расщеплении гемсодержащих белков (гемоглобина, миоглобина) в просвете желудка, а при смене кислой среды желудка на щелочную тонкого кишечника немедленно окисляется до трехвалентной формы. В связи с этим именно начальные отделы тонкого кишечника обеспечивают всасывание этой формы, пока она находится в легкодоступной двухвалентной форме, а степень всасывания зависит от концентрации элемента в просвете кишечника. Именно с этими особенностями связана разработка наиболее эффективных лекарственных форм, содержащих двухвалентное железо (глюконат, сульфат или фумарат) [9]. Есть отечественные работы, подтверждающие большую эффективность именно двухвалентного железа над трехвалентным [16].
Пройдя через клетки кишечника, железо поступает в кровь, причем регуляция высвобождения из энтероцитов осуществляется с помощью белка ферропортина. На выходе из клетки оно должно сменить свою валентность и превратиться в более безопасную для транспортировки и хранения в организме трехвалентную форму. Для этого существует несколько белков окислителей: мембранный белок гефестин и циркулирующий в крови церулоплазмин. После выхода железа в кровь и смены его валентности оно связывается с трансферрином и транспортируется в клетки-мишени, в которые поступает по мере их потребности через трансферриновые рецепторы [8, 9].
Надо заметить, что в подавляющем количестве белки, участвующие во всасывании железа в клетки кишечника и поступлении его в кровь, являются металлопротеиназами, содержащими медь и марганец. Так, ДМТ-белок содержит марганец, ферроредуктаза, гефестин и церулоплазмин – медь. Даже такой важный фермент, как супероксиддисмутаза, связывающий свободные радикалы кислорода, образующиеся при внутриклеточном окислении двухвалентного железа, также включает марганец. Таким образом, для адекватного всасывания и метаболизма железа жизненно необходимо полноценное содержание именно этих микроэлементов в организме. Понимание данной проблемы привело к появлению уникального SMART препарата Тотема, содержащего двухвалентную форму глюконата железа, а также глюконат меди и марганца, что позволяет обеспечивать непревзойденное всасывание. В Тотема – низкодозированное железо 50 мг в 1 ампуле и 100 мг – суточная доза для лечения ЖДА легкой степени тяжести, которое снижает лекарственную нагрузку. Тотема – это жидкая форма выпуска, которая обеспечивает лучшую переносимость и увеличивает площадь всасывания. В Тотема содержится органическая соль – глюконат, что обеспечивает лучшую переносимость железа.
Процесс поступления железа в кровь регулируется гормоноподобным белком гепцидином, образующимся в печени. При контакте гепцидина с ферропортином последний интернализуется в клетку энтероцита и прекращает свою работу, что останавливает поступление железа в организм. Подобные механизмы регуляции обмена железа имеются не только в клетках кишечника, но и в клетках селезенки и печени – основных органах, участвующих в его метаболизме. Гепцидин, открытый в 2001 г., вырабатывается в ответ на высокую концентрацию железа и воспаление, тем самым являясь отрицательным регулятором всасывания и поступления железа в кровь [9, 17, 18].
Наличие гепцидина в организме определяет «дозозависимый парадокс», характерный для железосодержащих лекарственных средств: с увеличением дозы от 40 до 400 мг количество всасываемого железа уменьшается с 30–35% до 5–7% [19]. Представляют интерес данные, опубликованные Jacobs et al., по исследованию биодоступности железа из препаратов, содержащих разное количество элементарного железа, где было показано, что биодоступность препаратов солей двухвалентного железа с содержанием элементарного железа 50 мг была 33%, т.е. организм усваивал примерно 15 мг железа. При увеличении содержания элементарного железа до 100 мг биодоступность солей железа снижалась до 11%, т.е. организм усваивал 11 мг железа [20]. Аналогичная закономерность была отмечена и для препаратов трехвалентного железа – чем выше было содержание элементарного железа, тем меньше становилась биодоступность. Парадокс ситуации состоит в том, что с меньшей дозой препарата в организм пациента поступает больше железа [21].
При наличии воспаления, различных системных заболеваний, опухоли и инфекции железо не поступает в кровь, накапливается в энтероцитах, вызывает их повреждение и развитие таких побочных эффектов, как боли в эпигастрии, тошнота, рвота, эрозии и язвы слизистой оболочки желудка и кишечника, запоры и поносы. Мало того, в таких ситуациях лечение не приводит к приросту гемоглобина, купированию симптомов сидеропении и анемии, то есть делает лечение не только неэффективным, но и небезопасным. Понимая данную проблему, необходимо постоянно соблюдать баланс клинической эффективности и адекватной переносимости лечения ЖДА. Данный баланс возможен при использовании препаратов с наиболее адекватной дозой железа, наличием микроэлементов, активирующих всасывание, и жидкой формы лекарственного препарата. Жидкая лекарственная форма препарата, с одной стороны, имеет лучшую всасываемость благодаря равномерному распределению по слизистой и большей поверхности всасывания, с другой стороны, препятствует повышенному раздражению слизистой, т.к. создаются меньшие локальные концентрации железа, поэтому жидкие препараты железа лучше переносятся, чем таблетированные формы [9, 22].
Состояние проблемы дефицита железа и анемии в России
Основное бремя ДЖ в России лежит на самых социально значимых слоях населения – это женщины и дети. К сожалению, практически отсутствуют эпидемиологические работы по состоянию ДЖ в России у женщин репродуктивного возраста. Есть данные о 38% случаев анемии у гинекологических больных в Москве. Статистика, как правило, касается только беременных женщин, как обязательно подлежащих скринингу и учету. Распространенность анемии у беременных в России составляет в среднем 36,6% завершивших беременность (по данным МЗ РФ, 2018) с наиболее высокими показателями в Сибирском (37,3%), Приволжском (38,2%) и Северо-Кавказском (44,2%) федеральных округах [13]. По другим опубликованным данным, частота анемии у беременных в некоторых регионах Московской области может достигать 48%, средняя частота по Рязани – 36% [8, 23].
В этой связи следует помнить, что, по данным ВОЗ, при наличии анемии у 30–40% населения ДЖ в данной популяции может достигать 70–100% [24], а это значит, что требуется «тотальная» профилактика ДЖ в популяции женщин репродуктивного возраста в России. В этой ситуации необходимы, как уже было сказано, разработка государственной программы и выбор стратегии не только дотации железа населению, но и оптимальных диагностических алгоритмов.
Диагностика дефицита железа
ДЖ имеет большое количество негативных последствий для организма, поэтому требует как можно более раннего выявления.
По классическим представлениям имеется три основных стадии ДЖ: предлатентный ДЖ, когда нет значимого снижения запасов данного элемента, но увеличивается потребность в его поступлении, латентный ДЖ (ЛДЖ), связанный с абсолютным его дефицитом, и ЖДА, когда имеет место нарушение кроветворения и развивается анемия. Как было сказано выше, уже на стадии ЛДЖ часто имеет место выраженная клиническая картина заболевания, что требует незамедлительно лекарственной терапии [1, 2, 9].
По последним данным ВОЗ, ДЖ устанавливается при снижении содержания ферритина сыворотки (ФС) менее 30 мкг/л при наличии анемии или менее 15 мкг/л при нормальном гемоглобине. Соответственно, данные количественные показатели можно использовать для диагностики ЖДА и ЛДЖ, после чего требуются выявление и устранение причины развития ДЖ и назначение лекарственных препаратов железа. Для беременности нормальные цифры ФС определены как 15 мкг/л в I триместре, в другие сроки необходимо учитывать наличие факторов воспаления, которые могут повышать параметры данного показателя. Если есть воспалительные процессы, сопровождающиеся повышением С-реактивного белка, то ЛДЖ констатируется при ФС менее 70 мкг/л, а ЖДА – при ФС менее 100 мкг/л [25].
В России имеется дополнительная возможность устанавливать ДЖ на более ранних этапах. В «Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению железодефицитной анемии, 2015, 2021 гг.» есть понятие «группы риска» по развитию ДЖ, т.е. это состояние предрасположенности, которое появляется задолго до развития настоящего ДЖ. Действительно, если врач видит повышенную кровопотерю менструальной или другой природы, нарушение поступления железа в организм (например, вегетарианство) или ранее был установлен диагноз ЖДА, то данную пациентку он может отнести к категории больных с ДЖ и уже на данном этапе принять меры по устранению (профилактике) дальнейшего развития ДЖ. На данной стадии требуется использовать малые дозы железа в течение короткого времени, что позволит избежать любых побочных эффектов и максимально эффективно предотвратить как сам ДЖ, так и его последствия для организма матери и плода [26–28]. Популяризация данного направления в работе акушеров-гинекологов по борьбе с анемией видится нам наиболее перспективной и оправданной в условиях крайне высокого распространения ДЖ и анемии именно среди женщин репродуктивного возраста.
Лечебные мероприятия при дефиците железа
Коррекция ДЖ связана со своевременным выявлением, устранением причины его развития и назначением лекарственных препаратов железа. К последним относят те средства, которые содержат двухвалентную форму элемента [9, 26, 29]. Прием таких препаратов должен быть однократным при ЛДЖ или двух-/трехкратным при лечении ЖДА.
Продолжительность лечения ЛДЖ должна составлять от 6 недель и продолжаться до полной нормализации ФС. Лечение ЖДА – гораздо более длительный процесс. В этом случае использование пероральных препаратов должно проводиться до полной нормализации гемоглобина и еще 2–3 месяца до полного устранения ДЖ [27, 28]. Обычно длительность лечения ЖДА составляет 4–5 месяцев. В этих случаях требуется использовать максимальные дозы лекарств, что часто приводит к развитию побочных эффектов в виде тошноты, рвоты, диареи и т.д. Чтобы уменьшить данные проявления, нужно использовать так называемую трапециевидную схему. То есть начинать лечение с приема разовой дозы в сутки, проводить его 3–5 дней до полной адаптации и хорошей переносимости препарата, затем увеличивать кратность до 2–3 раз в день, проводить такое лечение до устранения анемии, затем опять снизить количество препарата до минимально эффективного [28].
Для лекарственных препаратов, содержащих железо, стандартной лечебной разовой дозой считается доза элементарного железа 100 мг, суточной – от 200 до 300 мг [9, 30]. Однако есть средства и с большей доказанной эффективностью, что позволяет использовать разовую дозу в 50 мг, а суточную всего в 100 мг железа и при этом добиваться полного устранения ДЖ всего за 3 месяца [22].
Применяя препарат Тотема у женщин с ЖДА в дозе 50 мг элементарного железа 2 раза в день, нам удалось получить более выраженный клинический эффект, чем при использовании стандартной дозы сульфата железа в дозе 100 мг дважды в день [31]. После 3 месяцев лечения с использованием Тотемы был получен достоверно больший прирост ФС – 20±11,5 мкг/л (р<0,05) по сравнению с более высокими дозами сульфата железа (12,6±3,9 мкг/л). При этом количество побочных эффектов для пациентов без заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (в нашем случае это были гинекологические больные с и без гиперполименореи) составило всего 2–3% в зависимости от исследуемой группы [31, 32]. Похожие результаты получены при использовании Тотемы у беременных с ЖДА в других исследованиях. На фоне терапии беременных женщин с ЖДА препаратом Тотема в дозе 100 мг/сут (2 ампулы в сутки) в течение одного месяца прирост гемоглобина составил 21%, через 3 месяца не только достигнута нормализация уровня гемоглобина, но и полное восстановление ФС. А именно повышение уровня ферритина в 7 раз по сравнению с началом терапии. При этом, как и в нашем исследовании, не было отмечено выраженных побочных эффектов, и все пациентки сумели закончить полный курс лечения. Для предотвращения рецидива ЖДА препарат должен применяться не менее 3 месяцев [32].
Высокий лечебный эффект Тотемы связан с несколькими особенностями – это жидкая форма, улучшающая распределение препарата по слизистой кишечника, и наличие в составе меди и марганца, которые играют важную роль в метаболизме железа и входят в активные центры супероксиддисмутаз. Наличие меди и марганца в препарате Тотема не только увеличивает биодоступность железа, что позволяет снизить эффективную профилактическую дозу до 50 мг, а лечебную дозу до 100–200 мг. Уникальный состав продукта также нормализует усвоение железа тканями и блокирует образование свободных радикалов как за счет быстрой элиминации двухвалентных ионов железа с помощью церулоплазмина (медь-зависимая феррооксидаза), так и за счет активации антиоксидантной защиты (в составе супероксиддисмутаз) [33].
Таким образом, современные пероральные препараты железа, обладающие высокой эффективностью и переносимостью, в амбулаторной практике являются препаратами выбора при лечении железодефицитных состояний и анемии.
Использование внутривенных препаратов железа должно быть обосновано только при тяжелой ЖДА, когда требуется госпитализация и стационарное лечение больной, при этом надо помнить о необходимости обязательного определения ФС до начала лечения, использовании только расчетной дозы и кратности введения согласно инструкции к препарату.
Учитывая сложности в диагностике и лечении ДЖ, особенно последней его стадии – ЖДА, когда речь идет не только о здоровье матери, но и будущего ребенка, необходимо и крайне важно использовать все имеющиеся возможности по предотвращению развития ДЖ. По мнению специалистов ВОЗ, только такой подход способен значимо снизить негативные последствия ДЖ для населения и государства в целом.
Возможные пути решения проблемы ДЖ: раннее выявление и своевременная адекватная профилактика, активное внедрение программ «менеджмента крови пациента».
Таким образом, есть несколько нерешенных проблем ДЖ, характерных для России. Большое количество женщин живут в условиях ДЖ, что приводит к огромному количеству негативных последствий для общественного здравоохранения и рождаемости в стране. Крайне высокая частота ДЖ именно у беременных женщин, когда это влияет не только на здоровье матери, но и на процесс органогенеза и формирования нервной системы плода, негативно сказывается и на исходе беременности, и на здоровье будущего ребенка. Наконец, частое наличие у больных крайней степени выраженности ДЖ – ЖДА требует использования большого количества лекарственных средств, длительного лечения, контроля его эффективности, что в отсутствие доступных современных препаратов также вызывает огромное количество проблем.
Все вышеизложенное требует создания междисциплинарных алгоритмов и государственных национальных программ по борьбе с ДЖ, основными аспектами которых должны стать своевременная диагностика (скрининг) и профилактика ДЖ. В качестве диагностических мероприятий рекомендуется использовать возможности наиболее раннего выявления ДЖ, т.е. определение групп риска, с одной стороны, и увеличение доступности скринингового использования показателя ФС как наиболее точного маркера ДЖ – с другой. В первом варианте не требуется дополнительного финансирования, но часть нагрузки ложится на врача, во втором – необходимо рассчитывать на некоторое увеличение затрат на обследование больных. Но во всех вариантах, а лучше в их сочетании, данные подходы позволят сократить количество больных женщин с ДЖ, а значит, улучшить ситуацию со здоровьем и рождаемостью в нашей стране.
Так как лечение ДЖ и особенно ЖДА – это длительный процесс, сопряженный с рядом издержек, наиболее правильным, на наш взгляд, представляется проведение профилактических мероприятий – выявление ДЖ на максимально ранних стадиях и назначение коротких курсов препаратов железа в малых дозах, что сделает их применение максимально безопасным и эффективным. Так, по рекомендациям ВОЗ, для первичной профилактики можно использовать 30–60 мг элементарного железа в день в течение 3 месяцев каждый год или 60 мг железа 1 раз в неделю в течение 3 месяцев каждые полгода, если в популяции имеет место высокая частота анемии [26, 29]. Данные схемы можно использовать и для вторичной профилактики, когда выявлены потенциальные носители ДЖ. Если учитывать все требования к препаратам железа, на наш взгляд, оптимальным выбором будет препарат Тотема, который позволяет применять его по 1 ампуле в неделю в течение 3 месяцев в группах риска по развитию ДЖ, по 1 ампуле в день 4–6 недель при доказанном ЛДЖ, по 1 ампуле 2 раза в день в течение 3 месяцев при доказанной ЖДА. Такие свойства препарата, как двухвалентное железо в составе, жидкая форма, наличие активных синергистов всасывания (медь и марганец), оптимальная доза железа (50 мг в ампуле), делают его максимально адаптированным к использованию в качестве как профилактического, так и лечебного средства при любых формах ДЖ [33].
Заключение
Проблема ДЖ в России является тяжелой и нерешенной. Но на сегодняшний день есть возможности для решения данного вопроса. Во-первых, появилось адекватное представление о состоянии ДЖ, во-вторых, медицинское сообщество пришло к заключению о необходимости решать этот вопрос, в-третьих, уже предпринимаются попытки на междисциплинарном уровне представить возможные варианты решений, в-четвертых, есть алгоритмы ранней диагностики ДЖ даже без определения ФС, позиция врачебного сообщества о более широком внедрении лабораторных методов скрининга ДЖ, наконец, в широком доступе находятся современные лекарственные препараты и алгоритмы их использования, позволяющие в минимальные сроки максимально разрешить проблему железодефицита. Таким образом, есть вероятность, что в ближайшее время будет решен вопрос о снижении заболеваемости ДЖ в нашей стране.
