Самопроизвольный аборт (выкидыш) – самопроизвольное прерывание беременности до достижения плодом жизнеспособного гестационного срока. В соответствии с определением ВОЗ, выкидышем является самопроизвольное изгнание или экстракция эмбриона (плода) массой до 500 г, что соответствует гестационному возрасту менее 22 недель беременности.
Самопроизвольный выкидыш – самое частое осложнение беременности, его частота составляет от 10 до 20% всех клинически диагностированных беременностей.
Патогенетические факторы весьма многообразны и включают нарушения оплодотворения, имплантации, дифференциации органов и тканей при росте плода, дисфункцию Т-клеток и других компонентов иммунной системы. РПБ могут быть связаны также с хромосомными аномалиями, инфекциями, приемом некоторых лекарственных препаратов или алкоголя. Также в качестве возможных причин рассматриваются стресс и факторы, связанные со здоровьем матери (аномалии строения матки, генетически обусловленные нарушения фолатного метаболизма, эндокринные нарушения, анамнез преждевременных родов, кесарева сечения, гестационного диабета, мертворождения, возраст и индекс массы тела) [1, 2].
Клинико-эпидемиологические исследования позволяют вскрыть многочисленные факторы, ассоциированные с повышенным риском потери беременности. Например, применение методов метрического анализа больших данных к клинически однородной выборке женщин 18–35 лет (n=623, 3922 показателя) позволило выявить комплексные взаимодействия между невынашиванием, анамнестическими, биохимическими показателями и недостаточным потреблением витаминов, макро- и микроэлементов, в том числе c низкой частотой применения витаминно-минеральных комплексов (ВМК) [3, 4].
В этом исследовании для пациенток с РПБ было установлено более низкое потребление витаминов D, А, Е, витаминов группы В и фолатов, калия, магния, кальция, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и микроэлементов Fe, Zn, Cu, Mn и Se. Недостаточное потребление микронутриентов подтверждено результатами лабораторных анализов крови. В целом метрический анализ данных, собранных в исследовании [4], указал на комплекс взаимосвязей между ранними потерями беременности и такими показателями пациенток, как:
- повышенные значения АД;
- нарушения функции почек (общий белок и креатинин в крови, альбумин в моче);
- уровни гормонов (фолликулостимулирующего, лютеинизирующего);
- наличие вредных привычек (курение активное/пассивное, алкоголь);
- психические расстройства (депрессия, суицидальные настроения, паника);
- патологии, ассоциированные с хроническим воспалением (астма, хронический бронхит, патологии печени и др.);
- маркеры воспаления и других нарушений (повышенные уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гомоцистеина, ферритина, лейкоцитов) и свертывания крови (общее количество и процент тромбоцитов);
- показатели липидного профиля крови;
- нарушения углеводного обмена (повышенные уровни глюкозы, инсулина, HbA1c в крови);
- концентрации токсических «тяжелых» металлов в крови и в моче (ртуть, свинец, кадмий);
- микронутриентные дефициты (уровни железа, кальция, магния, калия в крови, уровни в крови различных форм фолатов, витаминов А, В12, D, общее потребление витаминов A, B1, B2, PP, B6, B9, B12, C, D, E, омега-3 ПНЖК, микроэлементов цинка, меди, магния и др.) и анемия.
Результаты клинико-эпидемиологического исследования [4], подтверждаемые результатами значительного массива независимых клинических исследований (более 8100 исследований, зарегистрированных в PUBMED), позволяют утверждать, что тромбофилии, нарушение регуляции АД и хроническое воспаление являются одними из центральных механизмов РПБ. Факторами риска РПБ являются повышение уровней провоспалительных цитокинов (TNFα, IFNγ, IL-1b и др.) в крови и смещение пропорций между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами в сторону воспаления (отношение TNFα IL-10 и др.) [5].
Перспективным направлением долговременной профилактики ранних потерь является компенсация сочетанных микронутриентных дефицитов, полигиповитаминозов и полидисмикроэлементозов. В многочисленных клинических и эпидемиологических исследованиях были продемонстрированы эффекты ряда витаминов в отношении торможения патофизиологических процессов, приводящих к тромбофилиям и к усилению воспаления [6]. Поэтому восполнение дефицитов микронутриентов является патофизиологическим подходом к снижению риска РПБ. Дефициты витаминов и микроэлементов в масштабах популяций являются насущной проблемой различных разделов медицины (см. ресурс www.trace-elements.ru) [7].
Актуальность проблемы компенсации микронутриентных дефицитов обусловлена результатами крупномасштабных клинико-эпидемиологических исследований, проводимых как в России, так и за рубежом [6, 8, 9]. Результаты этих исследований указывают на преобладание микронутриентных дефицитов и на их взаимосвязи с многочисленными хроническими патологиями. Например, анализ когорты женщин репродуктивного возраста (20–45 лет, n=2141) из России и стран Западной Европы подтвердил преобладание микронутриентных дефицитов: в среднем по выборке обеспеченность каждым из 12 исследованных витаминов составляла 50% выборки. Одновременно всеми исследованными микронутриентами было обеспечено менее 10% участниц. Недостаточности витаминов В6, В9, Е, магния, кальция были достоверно ассоциированы с нарушениями липидного профиля крови, повышенным риском гипергомоцистеинемии, нарушениями барьерной функции кожи, эндометриозом, ожирением и нарушениями иммунитета [8].
В настоящей работе представлены результаты анализа исследований взаимосвязей между обеспеченностью различными микронутриентами и РПБ. По запросу «(habitual abortion OR recurrent pregnancy loss OR recurrent abortion OR recurrent miscarriage) AND (vitamin OR vitamins OR magnesium OR zinc OR folate OR folic OR iron OR selenium OR copper OR calcium OR pyridoxine OR cyanocobalamin OR thiamine OR riboflavin OR niacin OR myoinositol OR D-chiroinositol OR PUFA OR polyunsaturated OR biotin OR coenzyme Q10)» в базе данных PUBMED было найдено 397 публикаций. Этот массив публикаций анализировался с использованием топологического [10] и метрического [11] подходов к анализу данных [12].
Поскольку среди публикаций по микронутриентам повышен процент текстов, носящих манипулятивный характер [13], массив из 397 публикаций был проверен системой ANTIFAKE (www.antifake-news.ru).
В результате были идентифицированы 23 публикации с отрицательными значениями бета-балла (см. описание процедуры расчета в работе [13]), т.е. публикации, в которых манипулятивный контент преобладал над содержательным. Данные исследования отличались многочисленными нарушениями основ фармакологии и вследствие очевидно низкого научного качества были исключены из дальнейшего рассмотрения.
Далее последовательно рассмотрены результаты фундаментальных и клинических исследований взаимосвязей между РПБ и обеспеченностью витаминами D, Е, В12, фолатами, железом, селеном, цинком, магнием и омега-3 ПНЖК. В заключение рассмотрены результаты применения многокомпонентных ВМК с целью профилактики рецидивов РПБ.
Витамин D и ранние потери беременности
Витамин D влияет на дифференциацию, рост популяций лимфоцитов и экспрессию провоспалительных цитокинов, в т.ч. обусловленную бактериальными липополисахаридами (ЛПС). В-клетки, Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки могут синтезировать активный витамин D3 и участвуют в процессах, происходящих при оплодотворении, имплантации и поддержании беременности. Поэтому недостаточный уровень 25(OH)D3 (25-гидроксивитамина D3) в крови ассоциирован с нарушениями имплантации эмбриона, РПБ, а также с преэклампсией [14]. Рецепторы витамина D имеются в тканях яичников, матки, эндометрия и плаценты. Во время беременности витамин D выполняет множество задач, отличных от поддержания кальциевого гомеостаза, – оказывает воздействия, сходные по направленности с эффектами прогестерона. Эти влияния распространяются как на иммунные клетки, так и на клетки трофобласта, создавая необходимые условия для успешного протекания беременности [15].
Восполнение недостаточности витамина D3 увеличивает количество регуляторных Т-лимфоцитов (Tрег) у женщин с необъяснимой РПБ. Процент Tрег-лимфоцитов у пациенток с РПБ (n=20) был значительно ниже (2,42±0,27), чем в контроле (3,41±0,29; p=0,01). Обработка мононуклеарных клеток периферической крови кальцитриолом значительно увеличивала процент Tрег-лимфоцитов в крови (1,23±0,03) по сравнению с исходным уровнем (1,00±0,03; p=0,01) [16].
Витамин D повышает соотношение лимфоцитов Tрег:Th17, которое снижено при РПБ. Через 2 месяца приема витамина D3 установлено значительное повышение соотношения Tрег:Th17 по сравнению с пациентками, не получавшими витамин D3 [17].
Витамин D3 играет ключевую роль в децидуализации и имплантации плаценты, поэтому сниженная концентрация 25(OH)D3 в сыворотке крови (менее 30 нг/мл) является предиктором риска преэклампсии. Беременные с тяжелым дефицитом витамина D3 (25(OH)D3 <10 нг/мл; n=164) на сроке 6–12 недель гестации были включены в исследование и рандомизированы для приема дотаций витамина D3 400 МЕ/сут (группа 1) или 4000 МЕ/сут (группа 2). Средние концентрации 25(OH)D3 у беременных были значительно увеличены в группе 2 (с 6,4±2 нг/мл до 29±11 нг/мл) по сравнению с группой 1 (с 7,0±3 нг/мл до 14±8 нг/мл) (p<0,001). В группе 2 отмечено меньшее число случаев преэклампсии в течение периода исследования (8,6% против 1,2%; p<0,05). Общее количество случаев внутриутробной задержки развития плода было также меньше во 2-й группе (9,6%) по сравнению с 1-й группой (22,2%) (p=0,027) [18]. Таким образом, повышение обеспеченности витамином D3 является важным фактором профилактики не только ранних потерь беременности, но и преэклампсии.
В связи с описанными выше данными, а также наличием ассоциаций между дефицитом витамина D и неблагоприятными исходами беременности [19, 20] следует отметить целесообразность назначения витамина D. В группах высокого риска гиповитаминоза витамина D на протяжении всей беременности следует применять витамин D в составе витаминно-минеральных комплексов (ВМК) или монопрепаратов в дозе от 10 мкг (400 МЕ) до 40 мкг (2000 МЕ) в день. При низком риске гиповитаминоза витамина D для покрытия увеличенных потребностей целесообразно использовать адаптированные для беременных поливитаминные комплексы, содержащие, помимо прочих микронутриентов, витамин D в пределах 50–100% суточных потребностей [21].
Витамин Е и ранние потери беременности
Одним из важных свойств витамина Е является его антитромботическое действие. Например, в крупномасштабном «Исследовании здоровья женщин» (Women's Health Study, n=26 779) прием витамина Е (300 МЕ/сут) снижал риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ). В течение всего периода наблюдения (в среднем 10,2 года) ВТЭ отмечена у 482 женщин: 213 в группе витамина Е и 269 в группе плацебо, что соответствует снижению риска патологии на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66–0,94; p=0,010). Лечение витамином Е женщин с наследственными дефектами генов, кодирующих факторы коагуляции крови (F5 «Лейден», F2 20210A и др.), приводило к снижению риска ВТЭ на 49% (ОР 0,51; 95% ДИ 0,30–0,87; p=0,014) [22].
У женщин с РПБ (n=35) в анамнезе установлено статистически значимое (p<0,05) снижение концентраций в сыворотке витамина E, цинка, меди и значительное повышение в крови концентраций свинца и кадмия по сравнению с контролем (n=34). Уровни глутатиона, витаминов A, E, бета-каротина были значительно ниже у женщин с РПБ, чем в контроле. Наоборот, уровни перекисного окисления липидов, щелочной фосфатазы и глюкозы в плазме крови были достоверно выше при РПБ, чем в контроле [23].
Показано влияние витамина Е и малых доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) на кровоток маточной артерии у женщин с РПБ, индексом пульсации матки (ИП) >2,5 и более чем двумя случаями РПБ в анамнезе (n=99). У женщин, получавших витамин Е и АСК, отмечено наименьшее среднее значение ИП маточной артерии по сравнению с женщинами, получавшими только АСК (p<0,001) [24].
В настоящее время не рекомендуется назначение монопрепаратов витамина E во время беременности, особенно в больших дозах; физиологическая потребность во время беременности составляет 17 мг ток. экв./сут [25, 26]. Для удовлетворения увеличенных потребностей возможно применение витамина E в составе ВМК для беременных.
Дефицит фолатов и ранние потери беременности
Фолаты и их синергисты, в частности витамины В6 и В12, необходимы для синтеза нуклеиновых кислот и обеспечения эпигенетических процессов, деления и миграции клеток, предупрежения накопления токсичного гомоцистеина. Общеизвестно, что недостаточность фолатов и витамина В12 во время беременности остается важной причиной формирования врожденных пороков развития плода, низкой массы тела при рождении, преэклампсии и других неблагоприятных последствий для здоровья матери [6]. В частности, недостаточность фолатов ассоциирована с РПБ [27]. Неблагоприятные варианты генетического полиморфизма ферментов фолатного метаболизма являются предикторами «необъяснимой» РПБ (вариант MTHFR 677T – фактор риска, вариант MTR 2756G – защитный фактор и др.) [28].
Повышенные уровни гомоцистеина и сниженные уровни фолатов в крови являются факторами риска РПБ (n=123). Повышенный уровень гомоцистеина натощак, более 18,3 мкмоль/л, был фактором риска повторной потери беременности на ранних сроках (OР 3,6; 95% ДИ 1,2–12,7). Концентрации фолатов в сыворотке менее 8,4 нмоль/л также соответствовали повышенному риску РПБ (ОШ 2,1; 95% ДИ 0,9–4,8 [29]. Метаанализ подтвердил, что ассоциированная с дефицитом фолатов гипергомоцистеинемия соответствует трехкратно повышенному риску РПБ (ОШ 2,7; 95% ДИ 1,4–5,2) [30]. В другом метаанализе 8 исследований показано, что гипергомоцистеинемия ассоциирована с повышенным риском отслойки плаценты (ОШ 5,3; 95% ДИ 1,8–15,9), приводящей к спонтанному прерыванию беременности [31].
Дотации фолатов и пиридоксина в составе комплексной фармакотерапии способствуют эффективной профилактике РПБ у пациенток с предрасположенностью к тромбофилии. При обследовании 351 пациентки с РПБ только у 29 женщин (8%) не было найдено выраженных нарушений свертывания крови. Среди остальных 322 обследованных у 12% были установлены нарушения свертываемости крови (дисфункция тромбоцитов, дефицит фактора XIII, дефицит протеина S, генетический вариант фактора V, дефицит антитромбина, дефицит гепарин-кофактора II, дефицит протеина C). У 195 пациенток (60%) диагностирован антифосфолипидный синдром, а у 64 женщин (20%) выявлен синдром так называемых «липких» тромбоцитов. Все пациентки получали малые дозы АСК, низкомолекулярные гепарины, фолиевую кислоту (5000 мкг/сут) и пиридоксин (50 мг/сут). В результате такой терапии только у 2 пациенток случился очередной выкидыш. У всех остальных обследованных беременность завершилась родами в срок. Во время беременности и после родов не было отмечено тромбозов, а сами роды прошли без осложнений [32].
Помимо возможных благоприятных эффектов в отношении профилактики РПБ и неблагоприятных исходов и течения беременности [33–37], фолаты в обязательном порядке должны быть рекомендованы для профилактики возникновения дефектов нервной трубки (ДНТ) и других врожденных пороков развития (ВПР). Предпочтительно назначение фолатов в дозе 400–800 мкг/сут в составе ВМК за 1–3 месяца до наступления беременности [34, 35]. В группах повышенного риска формирования фолатзависимых ВПР рекомендуется дополнительный прием монопрепаратов фолиевой кислоты в усиленных дозировках, подразумевающий, что в дополнение к ВМК с 400–800 мкг фолатов будет организована дотация фолиевой кислоты в составе монопрепаратов для достижения в сумме дозировок в 1000–5000 мкг/сут. К группам повышенного риска относятся женщины, имеющие фолатзависимые пороки, в том числе ДНТ в семейном анамнезе, диабет I или II типа, принимающие лекарственные препараты с антифолатным действием, а также женщины, страдающие мальабсорбцией [36].
Добавление других витаминов группы B, аскорбиновой кислоты к фолатам способствует полноценной реализации фолатного метаболизма. Применение ВМК, содержащих железо и фолиевую кислоту, способствует снижению рисков рождения с детей с низким весом, отставанием от гестационного возраста, снижению частоты преждевременных родов [37].
Витамин В12 и ранние потери беременности
Низкий уровень витамина B12 – фактор риска очень ранних потерь беременности (до 6 недель). Обследование женщин с низким уровнем сывороточного витамина B12 (n=100) показало, что у 87,5% обследованных отмечены РПБ в анамнезе [38]. Средний уровень витамина B12 был значительно снижен у пациенток с РПБ (197 пг/мл) по сравнению с контролем (300 пг/мл; p=0,004). Самый низкий средний уровень витамина B12 в сыворотке крови (172 пг/мл) наблюдался у пациенток с первым эпизодом РПБ [39].
В группе пациенток с РПБ (n=30) были изучены корреляции между концентрациями гомоцистеина, фолатов и витамина B12 в крови. Средняя концентрация витамина B12 в сыворотке крови пациенток с РПБ составила всего 178 пг/мл и была значительно ниже, чем в контроле (269 пг/мл, p<0,001). Выявлена отрицательная корреляция между уровнем фолатов и гомоцистеина (r=-0,54; p<0,01). Вместе с нарастанием числа эпизодов потерь беременности средние концентрации гомоцистеина нарастали, а фолатов – снижались [40].
Витамин A и ранние потери беременности
У женщин с привычным невынашиванием беременности отмечается сниженный уровень витамина A в крови по сравнению с контрольной группой [41].
Хотя в настоящий момент не получено надежных доказательств влияния дополнительного приема витамина A на предупреждение ранних потерь беременности, значение данного микронутриента во время беременности нельзя недооценивать [42]. Витамин A необходим для развития и поддержания нормального функционирования зрительного аппарата, скелета, репродуктивной системы, барьерных тканей [43]. Витамин A также необходим для развития дыхательной системы и противоинфекционной защиты [44]. Таким образом, потребность в витамине A во время беременности возрастает. Применения монопрепаратов витамина A или комплексов с высоким его содержанием следует избегать из-за возможности проявления тератогенных эффектов высоких доз. Физиологическая потребность в витамине A у беременной женщины составляет 900–1000 мкг/сут (3000–3333 МЕ/сут), а верхний допустимый уровень потребления – 3000 мкг/сут (10 000 МЕ/сут).
Увеличенную потребность можно покрыть с помощью применения ВМК, разработанных специально для беременных, содержащих безопасную дозировку витамина A [21, 44].
Железо и ранние потери беременности
Уровень ферритина в сыворотке крови женщин с РПБ обратно пропорционален общему числу потерь беременностей на ранних сроках. Сравнительное исследование женщин с РПБ (n=84) и женщин без репродуктивных потерь (n=150) показало, что для РПБ характерно более низкое содержание ферритина (39,9 мкг/л, контроль – 62,2 мкг/л). Сниженные уровни ферритина сопровождались более высокой распространенностью дефицита железа, определяемого как ферритин <30 мкг/л (35,7% при РПБ, контроль – 13,7%). Поэтому женщинам с РПБ и со сниженными уровнями ферритина могут быть полезны дотации железа [45].
Профилактический прием железа в дозах до 60 мг в день также способствует снижению риска ряда осложнений беременности (ранних преждевременных родов (до 34-й недели), анемии, послеродовых инфекций, низкого веса при рождении) и не связан со значимыми рисками побочных эффектов [46].
Селен и ранние потери беременности
Установлено снижение содержания селена в волосах в группе пациенток с РПБ (0,14 мкг/г) по сравнению с контролем (0,34 мкг/г) [47]. Средние уровни селена в эритроцитах у пациенток с РПБ составили 119,55±32,94 нг/мл (55–170 нг/мл), что было значимо ниже по сравнению с контрольной группой (150,85±37,63 нг/мл, диапазон 87–225 нг/мл, p<0,01) [48].
С фундаментальной точки зрения, селен необходим для биосинтеза 25 селеноцистеинсодержащих селенобелков человека, включая глутатионпероксидазы, дейодиназы и тиоредоксинредуктазы [49]. При дефиците селена резко снижается синтез глутатиона и йодсодержащих тиреоидных гормонов [50]. Как известно, дисфункция щитовидной железы является одним из факторов риска РПБ [51]. Поэтому восполнение недостаточности селена у беременных важно для снижения риска невынашивания.
Цинк и ранние потери беременности
Цинк стимулирует функцию и рост Т-лимфоцитов и является одним из важнейших микронутриентов для поддержания врожденного и приобретенного противовирусного иммунитета [52]. В исследовании женщин установлены обратные взаимосвязи между уровнями цинка в сыворотке крови и воспалительными маркерами: интерлейкином (ИЛ)-6 (p=0,0236), фактором некроза опухоли-α (ФНО-α) (р=0,0017), С-реактивным белком (р=0,0301) [53]. Достаточная обеспеченность цинком способствует снижению воспаления и выведению токсических металлов у пациенток с РПБ в анамнезе (n=35). У пациенток с РПБ установлено статистически значимое (p<0,05) снижение цинка, меди и витамина E и достоверное по сравнению с контролем повышение концентраций свинца и кадмия в сыворотке крови [23].
Магний и ранние потери беременности
Дефицит магния способствует развитию провоспалительных реакций и нарушению обмена сахаров, что повышает риск РПБ [54]. Например, недостаточное потребление магния (<250 мг/сут), приводящее к его недостаточности (уровень магния в сыворотке крови <0,75 ммоль/л), ассоциировано с повышенной концентрацией С-реактивного белка в крови [49]. Достаточное потребление магния с пищей и ВМК снижает риск развития сахарного диабета 2-го типа за счет преодоления инсулинорезистентности и хронического воспаления [55].
Омега-3 ПНЖК и ранние потери беременности
У пациенток с РПБ отмечены нарушения липидограммы крови и концентраций жирных кислот. Например, у пациенток с РПБ уровни насыщенных жирных кислот в крови значительно выше (16,8±6,7 мг/100 мл), чем в контроле (8,6±3,7 мг/100 мл; р<0,01) [56]. Более низкое соотношение между омега-3 и омега-6 ПНЖК (докозагексаеновая кислота : арахидоновая кислота) ассоциировано с более высоким уровнем сывороточного ИЛ-8, нарушениями сна и абнормальным укорочением срока беременности [57]. Более высокое потребление омега-3 ПНЖК с пищей было ассоциировано с более низким риском рецидива ВТЭ. При обследовании 595 пациенток установлено 98 рецидивов ВТЭ и 227 летальных исходов за время наблюдения. Обратные корреляции установлены между более высоким потреблением омега-3 ПНЖК и риском ВТЭ (ОР 0,45; 95% ДИ 0,20–1,01) и тромбоза глубоких вен (ОР 0,49; 95% ДИ 0,24–0,97) [58].
Для улучшения омега-3-статуса и снижения связанных с ним рисков беременной пациентке может быть рекомендован прием омега-3 ПНЖК в составе ВМК или комплексов с антиоксидантами. Назначение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в дозировках 200–3000 мг в день может снижать риск преждевременных родов и других осложнений беременности [59, 60].
Многокомпонентные ВМК и ранние потери беременности
Использование многокомпонентных ВМК у пациенток с РПБ оправдано вследствие широкого распространения полигиповитаминозов, которые затрагивают до 70–80% беременных и кормящих женщин [61]. Например, изучение ролей микронутриентов у женщин с привычным невынашиванием (n=39) показало, что для РПБ были характерны сниженные уровни антиоксидантов, 25(OH D3, химических элементов Se, Zn, Cu, Mg, K и повышенное соотношение Ca:Mg в крови [62]. В исследовании выборки женщин репродуктивного возраста (n=623, 18–35 лет, 3922 показателя) были установлены ассоциации между РПБ и более низким потреблением витаминов D, А, Е, витаминов группы В и фолатов, калия, магния, кальция, омега-3 ПНЖК и микроэлементов Fe, Zn, Cu, Mn и Se [4].
Дотации многокомпонентных ВМК способствуют снижению риска потери беременности вследствие отслоения плаценты и/или преэклампсии. Например, метаанализ 17 исследований показал, что у женщин, получавших ВМК во время беременности, риск развития преэклампсии был ниже (ОР 0,68; 95% ДИ 0,54–0,85), а шансы формирования многоплодной беременности, наоборот, выше (ОР 1,38; 95% ДИ 1,12–1,70) [63].
Прием омега-3 ПНЖК, витамина D3 и комплекса витаминов группы B в течение 10 недель нормализовал повышенные концентрации цитокинов у пациенток с РПБ (n=150). Соотношение ФНОα:ИЛ-10 снизилось от 71,6 до 21,0 (p<0,0001), а соотношение γ-интерферон:ИЛ-10 – от 24,5 до 12,5 (p<0,0001). Улучшенные соотношения были достигнуты в первую очередь за счет увеличения экспрессии ИЛ-10 (p=0,0007), но также за счет умеренного снижения стимулированной экспрессии ФНОα (p=0,008) [5], что соответствует снижению риска невынашивания.
Показана эффективность сочетанной терапии АСК, преднизолоном и многокомпонентным ВМК («Элевит Пронаталь») при лечении «необъяснимых» случаев РПБ (n=106). АСК (100 мг/сут)+преднизолон (5 мг/сут)+ВМК принимались в течение 3 месяцев до зачатия. Затем доза АСК была снижена до 75 мг/сут, и терапия продолжалась еще 3 месяца. Результаты сравнивались с контрольной терапией (n=65; 400 мкг/сут фолиевой кислоты). Критерием успешности лечения являлось достижение 12-й недели беременности с эмбрионом без ранних пороков развития, определяемым сердцем и с толщиной затылочной кости менее 0,25 см. Частоты наступления беременности достоверно не отличались между группами (ВМК – 89,6%, контроль – 92,3%, p=0,343). В то же время частота успешного лечения была достоверно выше в группе участниц, получавших «тройную терапию» с ВМК (86%, контроль – 53%, p<0,001). Иначе говоря, применение «тройной терапии» приводило к снижению числа неуспешных беременностей у женщин РПБ от 47% (только фолиевая кислота) до 14% (тройная терапия) [64, 65].
Отметим, что дотации определенных витаминов и микроэлементов мужчинам из супружеских пар, в которых наблюдалось невынашивание, также способствуют профилактике РПБ. Например, дотации витамина E и цинка улучшают параметры хроматина сперматозоидов и уменьшают фрагментацию ДНК сперматозоидов от мужчин из пар с РПБ [61]. Витамин С влияет на профиль экспрессии генов, кодирующих белки протамины в составе сперматозоидов у партнеров-мужчин из пар с РПБ. Существенные различия были обнаружены в морфологии и апоптозе сперматозоидов до и после приема витамина С [66]. Таким образом, дотации витаминов-антиоксидантов (токоферола, аскорбиновой кислоты) и цинка, улучшая репродуктивное здоровье мужчин, могут вносить существенный вклад в профилактику РПБ.
Принимая во внимание полиэтиологичность РПБ, а также наличие клинических и экспериментальных данных, указывающих на их возможную связь с дефицитом многих микронутриентов, в группах высокого риска гиповитаминозов для снижения перинатальных рисков рекомендуется использовать адаптированные для беременных поливитаминные комплексы с усиленными дозировками фолиевой кислоты, витамина D, железа и других микронутриентов. При низком риске гиповитаминозов для покрытия увеличенных потребностей в микронутриентах рекомендуется использовать адаптированные для беременных поливитаминные комплексы, содержащие, помимо прочих микронутриентов, фолаты, йод, железо и витамин D в пределах 50–100% суточных потребностей [21].
Ввиду важности проблемы РПБ в 2021 г. инициировано международное проспективное наблюдательное исследование по оценке частоты осложнений и исходов беременности у женщин, применяющих различные режимы витаминной поддержки в период прегравидарной подготовки и в течение беременности (исследование UNONA). Целью исследования, в том числе, является получение новых данных о частоте РПБ среди женщин, принимающих либо только фолаты, либо мультивитаминные комплексы [21].
Заключение
РПБ могут формироваться вследствие различных причин. Важным модифицируемым фактором риска РПБ является питание, несбалансированное по макро- и микронутриентам. Поскольку дефициты одного и более микронутриентов встречаются у 90% россиянок репродуктивного возраста, а также за счет наличия синергетического действия микронутриентов, наиболее рациональной профилактикой РПБ представляется использование многокомпонентных ВМК, способствующих компенсации суточных потребностей в различных микронутриентах. В работе представлены результаты фундаментальных и клинических исследований взаимосвязей между РПБ и обеспеченностью витаминами D, Е, В12, фолатами, железом, селеном, цинком, магнием и омега-3 ПНЖК, а также результаты применения многокомпонентных ВМК с целью профилактики их дефицита.
