Крупные клинико-эпидемиологические исследования показывают взаимосвязь между дефицитом магния (низкий уровень магния в плазме крови и в эритроцитах) и хроническими патологиями [1, 2]. С другой стороны, фундаментальные исследования показывают необходимость иона Mg2+ для поддержания физиологического течения беременности.
Специфические магний-связывающие белки участвуют в поддержании функции мышечной ткани (в том числе миокардиоцитов), сохранении структуры соединительной ткани, энергетическом метаболизме, внутриклеточном транспорте, цикле деления клетки и репарации ДНК, что существенно важно для поддержания физиологического течения беременности [3].
Российскими исследователями накоплен уникальный опыт по кардиологическим применениям препарата магнерот. Мета-анализ клинических исследований показал достоверные ассоциации между приемом препарата магнерот и снижением риска гипомагниемии (P=2,5×10-46), непереносимости физической нагрузки (P=0,0004), синдрома сосудистых нарушений (P=2,4×10-21), головной боли утром (P=1,6×10-8), головной боли напряжения (P=5,4×10-10), головокружений (P=0,0004), пролапсом митрального клапана (ОР 0,05, 95% ДИ 0,03–0,09, P=1,2×10-25), наджелудочковыми и желудочковыми экстрасистолами (P<0,02), пароксизмальной наджелудочковой тахикардией (P=0,0002) и гипертонией (P=0,0027) [4].
Положительные эффекты от включения препарата магнерот в терапию пациентов кардиологического профиля важны и для поддержания здоровья беременных, имеющих в том числе нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы. В настоящей работе представлены результаты мета-анализа исследований, в которых были изучены клинические эффекты от использования препарата магнерот в акушерстве и гинекологии.
Материал и методы исследования
Виды исследований: все опубликованные и продолжающиеся рандомизированные клинические исследования эффективности и безопасности использования оротата магния (препарат магнерот).
Участники: пациентки акушерско-гинекологических отделений.
Терапевтическое вмешательство: Прием магнерота в дозах 1500–3000 мг/сут оротата магния.
Критерии оценки эффективности терапии (исходы): Регистрировалось наличие у пациентов таких состояний, как выраженная гипомагниемия (Mg в плазме крови <0,75 ммоль/л или Mg в эритроцитах <1,65 ммоль/л), непереносимость физической нагрузки, такие показатели здоровья и самочувствия пациенток, как слабость, астенический синдром, депрессия, эмоциональная лабильность (раздражительность), головная боль, мастодиния/масталгия, отеки, тахикардия, кардиалгии, респираторный синдром, нарушения терморегуляции, бессонница, повышенный тонус матки, преэклампсия, преждевременные роды, нарушения маточно-плацентарного кровотока, зрелость шейки матки, показатели артериального давления (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС). Для каждой группы в каждом из включенных исследований была собрана информация по 21 параметру.
Поиск исследований: базы данных публикаций по биомедицине MEDLINE (более 23 млн публикаций), EMBASE (более 27 млн публикаций), российский портал ELIBRARY (15 млн публикаций), базы данных РГБ (для нахождения авторефератов и полных текстов соответствующих диссертационных работ).
Сбор и анализ данных: В ходе сбора и систематизации данных анализируемых исследований из работ извлекалась информация о количестве, возрасте, поле, диагнозах пациентов в соответствующих группах, режиме приема препарата магнерот и информации о перечисленных выше критериев для оценки эффективности терапии. Произведена предобработка собираемые данных в соответствии с руководством [5]. Были использованы критерии оценки качества биомедицинских исследований, сформулированные в исследованиях I.Yu. Torshin (2007), О.А. Лиманова и соавт. (2014) [6, 7]. Оценка каждого исследования проводилась тремя экспертами-клиницистами, расхождения в оценке разрешались в ходе дискуссии. Когда возможно, были запрошены исходные таблицы данных, использованные для подготовки оригинальных публикаций, вошедших в мета-анализ. Все испытания, удовлетворяющие критериям включения [8–13], были включены в первоначальный анализ.
Основными критериями включения исследования в мета-анализ являлись: 1. Использование оротата магния; 2. Рандомизированный дизайн исследования; 3. Дозировки оротата магния не менее 1500 мг/сут; 4. Различия между группами «случай» и «контроль» заключалось только в использовании/неиспользовании препаратов магния, а не каких-либо других витаминно-минеральных комплексов, видов терапии и др. (за исключением тех случаев, когда привносимый эффект относится именно к приему оротата магния – например, повышение уровней магния в плазме крови и в эритроцитах и др.).
Мета-анализ был проведен с использованием модели фиксированных эффектов с использованием статистики χ2 в модификации Кохрана–Мантеля–Ханцеля [14]. Гетерогенность исследований оценивалась по критерию I2. Сводные статистические данные о дихотомических переменных представлены в виде относительного риска (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ); статистические данные для непрерывных переменных представлены в виде взвешенной разности средних с 95% доверительными интервалами по методу Вульфа. Корреляции непрерывных переменных оценивались посредством t-теста и корреляционного анализа. Расчеты производились с использованием авторского пакета программ MEDSTUDY, предназначенного для интеллектуального анализа биомедицинских данных [7].
Визуализация результатов мета-анализа проводилась с использованием специального апплета для электронных таблиц MS Excel.
Результаты и обсуждение
В результате поиска литературы по ключевым словам «магнерот» и «оротат магния» было найдено 85 публикаций по клиническим исследованиям оротата магния и препарата магнерот (81 – в отечественной медицинской литературе и 4 – в зарубежной); установлено наличие 12 публикаций по акушерству и гинекологии, в которых упоминается магнерот как компонент терапии. Сформулированным в методах критериям отбора соответствовало 6 исследований.
В мета-анализ вошли данные 6 рандомизированных исследований (табл. 1), которые суммарно включили 214 пациентов в группе «случай» (прием магнерота) и 192 в группе «контроль» (стандартная терапия или плацебо). В 5 исследованиях магнерот применялся во время беременности (на сроке 24±11 нед., с 13 до 35 нед.), в 1 исследовании – для терапии предменструального синдрома.
Средний возраст пациенток составил 26±3 года; пациентки принимали магнерот, в среднем, по 2000±775 мг/сут в течение 1,3±1,0 мес. Группы пациенток в данных исследованиях характеризовались широким спектром сердечнососудистой и коморбидной ей патологии: пролапс митрального клапана (ПМК), артериальная гипертензия (АГ), дисплазия соединительной ткани (ДСТ), диабет (СД1, СД2), синдром вегетативной дистонии (СВД), аритмии (АР), угроза прерывания беременности (УПБ).
Были проведены анализы ассоциаций между приемом магнерота и риском 20 патологических состояний. Установлены достоверные ассоциации (табл. 2) между приемом препарата и снижением риска таких состояний как повышенный тонус матки (ОР 0,32, 95% ДИ 0,19–0,54, Р=0,00019), ощущение слабости и астенический синдром (ОР 0,33, 95% ДИ 0,17–0,60, Р=0,0051) и головная боль (ОР 0,24, 95% ДИ 0,14–0,41, Р=3,3×10-6). Мета-анализ показал, что прием магнерота ассоциирован со снижением систолического артериального давления (АД) в среднем, на -7,05±3,5 мм рт. ст. в сторону нормы (Р=0,012), диастолического АД – на -4,85±3,5 мм рт. ст. (Р=0,005) и повышенной частоты сердечных сокращений – на -10±5 уд/мин (Р=0,029).
В вошедших в мета-анализ исследованиях не было зарегистрировано побочных эффектов связанных с применением препарата. Пациенты отмечали хорошую переносимость препарата на фоне тех или иных положительных эффектов воздействия оротата магния на состояние сердца и сосудов. Усредненные показатели курсового приема препарата магнерот в эффективной и безопасной терапии различных сердечнососудистых патологических состояний приведены в табл. 3.
Все подтвержденные в результате мета-анализа эффекты (табл. 2) наблюдались при приеме приблизительно одинаковых доз магнерота (2250±866 мг/сут) в течение сравнительно короткого срока (1–2 месяца) так, что суммарная доза магнерота достигала 70–100 г на курс. Для сравнения, перечисленные выше кардиологические эффекты магнерота (снижение риска непереносимости физической нагрузки, синдрома сосудистых нарушений, пролапса митрального клапана, экстрасистол и тахикардии) достигались при приеме магнерота в среднем по 1878±823 мг/сут в течение 4,2±2,9 мес так, что средняя суммарная доза составляла 230–420 г магнерота [4].
Тем не менее, несмотря на сравнительно короткий срок приема магнерота в цитируемых исследованиях по акушерству, были достигнуты достоверно положительные результаты терапии. В частности, прием оротата магния был ассоциирован со снижением риска повышенного тонуса матки на 68% (ОР 0,32, 95% ДИ 0,19–0,54, Р=0,00019, рис. 1). На рис. 1 (далее на рис. 2, 3, 4, 5 и 7) горизонтальная линия отображает 95% доверительный интервал (95% ДИ), положение центрального квадрата – отношение рисков (шансов) (ОР), а размер квадрата показывает местонахождение 25–75% значений. Наблюдаемые эффекты тем сильнее, чем дальше от центральной линии расположены ОР и 95% значений. Известно, что повышенный тонус матки (патогномоничный признак дефицита магния [15]) часто сопутствует прерыванию беременности или является «предвестником» прерывания беременности.
Прием оратора магния ассоциирован со сниженным риском ощущения слабости на 67% (ОР 0,33, 95% ДИ 0,17–0,60, Р=0,0051, рис. 2). Роды требуют консолидации нервных и физических сил женщины. Дефицит магния, снижающий энергетический метаболизм клеток, способствует развитию слабости родовой деятельности.
Прием магнето ассоциирован со сниженным риском головной боли на 76% (ОР 0,24, 95% ДИ 0,14–0,41, Р=3,3×10-6, рис. 3). Наиболее часто головная боль у беременных ассоциирована с головной болью напряжения или с синдромом вегетативной дистонии (СВД, диагноз G90.9 по МКБ-10). СВД, ощущение слабости, астения ассоциированы со слабостью и дискоординацией родовой деятельности. В третьем триместре головная боль у беременной должна настораживать врача, так как часто сопутствует гипертонии беременных и преэклампсии.
Прием оратора магния ассоциирован с достоверным снижением повышенного систолического АД (сАД), в среднем на -7,05±3,5 мм рт. ст. в сторону нормы (Р=0,005, рис. 4).
Прием оратора магния ассоциирован с достоверным снижением повышенного диастоюлического АД (дАД), в среднем, на -4,85±3,5 мм рт. ст. в сторону нормы (Р=0,012, рис. 5). Таким образом, магнето в несколько большей степени нормализует повышенное систолическое давление (на -7,05±3,5 мм рт. ст.), чем диастолическое.
В ходе проведения мета-анализа был установлен достоверный дозозависимый эффект воздействия оратора магния на снижение диастоюлического АД (рис. 6). Аппроксимация зависимости между суммарной дозой магнето и снижением диастоюлического АД логарифмической кривой была достоверной (P=0,047, тест Стьюдента) и показала высокой значение коэффициента корреляции (r=+0,92). Для терапии, снижение повышенного диастоюлического АД является значительно более сложной задачей, чем снижение систолического АД. Поэтому вполне закономерно, что с увеличением суммарной дозы (что приводит к насыщению тканей организма ионами магния) снижение диастоюлического АД более выражено.
Прием оратора магния был достоверно ассоциирован со снижением повышенной частоты сердечных сокращений (ЧСС), в среднем на -10±5 уд/мин (Р=0,029, рис. 7). Повышенная ЧСС – один из «классических» признаков вегетативной дисфункции, возникающей на фоне дефицита магния.
Следует отметить, что описанные выше положительные терапевтические эффекты, ассоциированные с приемом магнето беременными (а именно, воздействие на повышенный тонус матки, ощущение слабости, головную боль, показатели АД и ЧСС) являлись наиболее исследованными. В то же время в отдельных исследованиях отмечалось позитивное воздействие магнето на риск преэклампсии, преждевременных родов, маточно-плацентарный кровоток, зрелость шейки матки, мастодинию/масталгию, отеки, кардиологии, респираторный синдром, депрессивные состояния, раздражительность, нарушения терморегуляции и сна. К сожалению, данные результаты были получены только в отдельных исследованиях, и выполнить мета-анализы по каждому из этих весьма важных показателей здоровья беременных было невозможно.
Заключение
В мета-анализ клинических исследований по использованию препарата магнето в акушерско-гинекологической практике вошли данные 6 рандомизированный исследований. Установлены достоверные ассоциации между приемом препарата и снижением риска таких состояний, как повышенный тонус матки на 68% (ОР 0,32, 95% ДИ 0,19–0,54, Р=0,00019), ощущения слабости на 67% (ОР 0,33, 95% ДИ 0,17–0,60, Р=0,0051) и головной боли на 76% (ОР 0,24, 95% ДИ 0,14–0,41, Р=3,3×10-6).
Мета-анализ показал, что прием магнето ассоциирован со снижением систолического артериального давления (АД) в сторону нормы в среднем на -7,05±3,5 мм рт. ст. (Р=0,005), диастоюлического АД – на -4,85±3,5 мм рт. ст. (Р=0,012) и со снижением тахикардии – на -10±5 уд/мин (Р=0,029). Установлены достоверные ассоциации между приемом препарата и снижением риска повышенного тонуса матки на 68% (ОР 0,32, 95% ДИ 0,19–0,54, Р=0,00019), ощущения слабости на 67% (ОР 0,33, 95% ДИ 0,17–0,60, Р=0,0051) и головной боли на 76% (ОР 0,24, 95% ДИ 0,14–0,41, Р=3,3×10-6).
Проведенный мета-анализ применения магнето в акушерской практике требует дальнейшего изучения влияния данного препарата на течение беременности. Для расшифровки течения беременности можно включить: процессы имплантации, плацентами, нарушение маточно-плацентарного кровотока, планетарная недостаточность, преэклапсия, преждевременные роды.
