Глюкоза крови является одним из компонентов внутренней среды организма, и концентрация ее в крови поддерживается на относительно постоянном уровне. Клод Бернар впервые установил происхождение глюкозы крови. Он доказал, что в печени глюкоза скапливается и превращается в гликоген, а при недостаточном содержании сахара в крови гликоген печени снова превращается в глюкозу. Он впервые высказал мысль о ферментативном характере расщепления углеводов, о наличии фермента, быстро разрушающего сахар крови до молочной кислоты, о том, что этот фермент встречается в мышцах, в печени, особенно же много его в эмбриональной ткани [1, 2].
В 1959 г. М. Корнблат [3] описал 8 детей, рожденных от матерей с гестозами, у которых клинические признаки (апноэ, цианоз, кома, судороги) были связаны с уменьшением концентрации глюкозы и были купированы внутривенной ее инфузией. Для понимания высокой встречаемости нарушений обмена глюкозы у новорожденных необходимо кратко остановиться на особенностях ее обмена у младенцев.
У плода примерно 50% всей энергетической потребности организма обеспечивает глюкоза, еще половину – аминокислоты и лактат. Она трансплацентарно попадает к плоду по градиенту концентрации, поэтому уровень глюкозы в плазме крови плода в норме составляет примерно 60–80% ее концентрации в плазме матери (беременной женщины). Потребление глюкозы плодом достаточно высокое и составляет приблизительно 7 г на 1 кг веса в сутки, или 5 мг/кг в минуту [4, 5]. При длительно сохраняющемся низком поступлении глюкозы ткани плода начинают продукцию глюкозы, сначала путем гликогенолиза, а затем и глюконеогенеза [6, 7].
Инсулин не проникает трансплацентарно, и поэтому его уровень у плода не зависит от уровня у матери. β-клетки поджелудочной железы плода только в последний триместр беременности становятся чувствительны к концентрации глюкозы.
В последние 30 лет появилась возможность, используя глюкозу, меченную радиоактивными изотопами, оценить ее продукцию у новорожденных. Так, S.C. Kalhan и соавт. [8, 9], исследуя образование глюкозы у детей начиная со вторых суток жизни, получили величины 4,3–8,5 мг/кг/мин. Другие исследователи приводят меньшие значения глюкогенеза (3,8–4,9 мг/кг/мин) [10].
Еще один интересный факт, доказанный в последнее десятилетие [6]: высокое потребление экзогенной глюкозы в третьем триместре беременности женщиной приводит к развитию гипокальциемии. Этот эффект связывают со стимуляцией глюкозой синтеза энтероглюкагона и гастрина, приводящих к высокой продукции кальцитонина, с последующим снижением концентрации кальция в крови [11].
Поддержание нормогликемии зависит от достаточного количества гликогена, зрелости механизмов глюконеогенеза и гликогенолиза, а также интегрированного эндокринного ответа. Большое значение в нем отводится катехоламинам, активирующим, совместно с глюкагоном, печеночную фосфорилазу, стимулирующую гликогенолиз [12, 13].
При полноценном энтеральном питании глюкоза путем глюконеогенеза происходит из аминокислот и глицерина, галактоза, образовавшаяся путем гидролиза лактозы в кишечнике, увеличивает синтез печеночного гликогена. Энтеральное питание также способствует образованию кишечных пептидов (инкретинов), стимулирующих секрецию инсулина. Инсулин тормозит образование глюкозы гепатоцитами, способствуя образованию гликогена.
Недоношенные дети имеют многочисленные причины для развития гипогликемии. Во-первых, у них меньше энергетические запасы (гликоген печени и жир). Во-вторых, у них выше концентрацая инсулина. В-третьих, у недоношенных новорожденных гораздо хуже развиты механизмы глюконеогенеза. Например, R. Hume и соавт. [14] установили низкую концентрацию микросомальной глюкозо-6-фосфатазы в печени у детей, родившихся на сроке гестации 24–36 недель. Кроме того, у недоношенных снижена концентрация других метаболических субстратов (жирных кислот) [15], а некоторые исследователи обнаружили у этой группы детей низкую концентрация глюкагона [16]. Вышеуказанные изменения еще более характерны для детей, «незрелых к сроку гестации» [10, 15]. Кроме недоношенности и незрелости к сроку гестации, имеется еще достаточно большое количество состояний неонатального периода, сопровождающихся гипогликемией. Наиболее частые причины – перенесенная асфиксия, сепсис, гипотермия, полицитемия, наличие сахарного диабета у матери и др. [17–20].
Определение
Критерием гипогликемии у новорожденных считается уровень глюкозы менее 2,6 ммоль/л в любые сутки жизни [21–23]. Противоречивость мнений, касающихся вопроса об уровне нормогликемии, связана, на наш взгляд, с использованием различных методов при определении «безопасного» уровня глюкозы. В основном указываются четыре метода, использованные разными исследователями: статистические, метаболические, нейрофизиологические и катамнестическая оценка нервно-психического развития.
До 80-х гг. прошлого века критерием гипогликемии служили данные, полученные М. Cornblath и S.H. Reisner и опубликованные в 1965 г. [24]. Они предложили считать гипогликемией уровень глюкозы у доношенных менее 1,67 ммоль/л (30 мг%) в первые 72 часа, а затем 2,2 ммоль/л (40 мг%), а у недоношенных детей при рождении – 1,1 ммоль/л (20 мг%). Затем в середине – конце 80-х, основываясь на данных A. Lucas [25], G. Srinivasan [26], L.J. Heck и A. Erenburg [27], гипогликемией стали считать уровень глюкозы менее 2,2 ммоль/л.
Указанные изменения произошли в силу целого ряда обстоятельств, в частности, в связи с использованием «бумажных полос» для определения концентрации глюкозы крови. «Порог чувствительности» указанных тестов начинается именно с концентрации 2,2 ммоль/л.
Примерно в то же время некоторые исследователи [15] предлагали определять гипогликемию, основываясь на метаболических показателях. Они исходили из того положения, что за уровень гипогликемии необходимо принимать такую концентрацию глюкозы, при которой в крови начинает увеличиваться концентрация альтернативных источников энергии (кетоновых тел, лактата и др.). Концентрации глюкозы, предложенные этими авторами, близки к тем, которые предлагали М. Cornblath и S.H. Reisner в 1965 г. (2,2 ммоль/л – 40 мг%) [24].
Следующие методы (нейрофизиологический и катамнестическая оценка нервно-психического развития) начали использовать с конца 80-х гг. Наиболее крупное исследование провел A. Lucas с соавт. в 1998 г. [28]. В результате работы авторы пришли к выводу, что безопасным уровнем глюкозы у новорожденных детей необходимо считать уровень более 2,6 ммоль/л.
При симптоматической гипогликемии у новорожденных и уровне глюкозы менее 2,6 ммоль/л лечение должно быть начато как можно быстрее, так как этот уровень коррелирует с возникновением неврологических нарушений.
Очень важно выделение «групп риска» или тех новорожденных, которым требуется мониторирование концентрации глюкозы крови. E. Hoseth и соавт. [29] определили уровень глюкозы у 223 здоровых доношенных детей в течение первых 96 ч жизни. Результаты их исследования представлены на рис. 1.
Как видно из рис. 1, средняя концентрация глюкозы крови в первые сутки составила 3,1 ммоль/л. Авторы не обнаружили достоверной разницы между мальчиками и девочкам, детьми, рожденными вагинально и путем операции кесарева сечения, от курящих и не курящих матерей и др.
При интерпретации полученных данных необходимо учитывать некоторые моменты, которые могут искажать истинный уровень глюкозы в крови: метод определения, место забора крови, сопутствующие состояния и др. Например, показано [30], что если цельная кровь, взятая для анализа, хранится при комнатной температуре, то концентрация глюкозы снижается на 7% в час, поэтому эритроциты должны быть максимально быстро отделены от сыворотки (центрифугирование). Артериальная кровь имеет более высокую концентрацию глюкозы, чем венозная. Если имеются нарушения микроциркуляции, то концентрация глюкозы в капиллярной крови может быть существенно изменена. Уровень глюкозы в плазме крови в среднем на 18% выше, чем в цельной крови, поэтому величина гематокрита существенно влияет на этот показатель. Особенно это актуально для новорожденных, учитывая их склонность к полицитемии [31].
S.M. Kayıran, B. Gürakan [32] показали, что дети, родившиеся путем операции кесарева сечения, имели значимо более низкий уровень глюкозы крови в первые четыре часа жизни по сравнению с детьми, родившимися вагинально. Интересно, что по их данным 5,6% «здоровых» детей имели уровень глюкозы менее 2,6 ммоль/л.
Гипербилирубинемия, повышение уровня мочевой кислоты и гемолиз также приводят к ложному занижению концентрации глюкозы, особенно если используются бумажные тесты [33]; при их использовании вероятность достоверных результатов – 75–85%. Поэтому предпочтительнее использовать биохимические методы.
На концентрацию глюкозы крови влияет время кормления. Если ребенок не получает адекватное энтеральное питание в первые 24 ч жизни, то «лабораторная» гипогликемия отмечается у 43% новорожденных.
R. Achoki и соавт. [34] в 2010 г. проанализировали 72 работы, посвященные гипогликемиям у детей и опубликованные с января 2005 г. по февраль 2009 г. При анализе научных исследований они выявили ряд интересных закономерностей: во-первых, большой диапазон колебаний уровня глюкозы крови у детей (от 1,8 до 6,2 ммоль/л); во-вторых, хотя и не определен нижний уровень концентрации глюкозы, вызывающий повреждающий эффект на центральную нервную систему, тем не менее имеется корреляция между низким уровнем глюкозы и летальностью (рис. 2).
В-третьих, даже при очень низком уровне глюкозы (менее 1,1 ммоль/л) у доношенных детей рано начатое грудное вскармливание, профилактика гипотермии (контакт «кожа к коже» матери и ребенка) позволяет достичь достаточного уровня глюкозы в первые 48 ч жизни без дополнительной фармакологической поддержки.
Подчеркнем, что для недоношенных детей, по мнению большинства исследователей, критерии гипогликемии иные. Чаще всего указывают уровень 2,0 ммоль/л (36 мг%) в первые 2–3 часа жизни и менее 2,6 ммоль/л (45 мг%) между 4-м и 24-м часом жизни [35, 36].
Диагностика
Глюкометр показывает большой диапазон в значениях по сравнению с лабораторными методами, особенно при низкой концентрации глюкозы, и не доказана надежность метода в подтверждении гипогликемии у новорожденных. Следовательно, этот метод следует рассматривать только как предварительный, и он не должен использоваться как основание диагноза.
«Глюкозооксидазный» (колориметрический метод) или «глюкозоэлектродный метод» (используется кровь – газоанализатор) – два широко используемых метода для анализа глюкозы в крови, они точны и надежны. При проверке важно помнить, что уровень в цельной крови на 10–15% меньше, чем в плазме образца. Необходимо помнить, что уровень глюкозы снижается от 14 до 18 мг/дл за час. Ценность определения глюкозы в артериальной крови выше, чем капиллярные значения, а капиллярные значения выше, чем венозные. Использование подкожных датчиков непрерывного контроля уровня глюкозы рекомендовано у детей с очень низким весом при рождении, чтобы избежать повторного взятия анализов.
Факторы риска развития гипогликемии у новорожденных:
- сахарный и гестационный диабет у матери;
- нарушение толерантности к глюкозе;
- преэклампсия, гипертоническая болезнь;
- применение наркотиков, β-блокаторов, оральных сахаропонижающих препаратов;
- инфузия глюкозы во время родов и др. [21, 35–41].
При обследовании 380 новорожденных, у которых в первые сутки развилась гипогликемия, обнаружили, что у 5,6% матерей имелся гестационный диабет, у 13,9% – гипертензия во время беременности, 4,5% применяли во время беременности антигипертензивные препараты, 56,6% женщин получали инфузию 5% глюкозы во время родов [40]. Авторы отмечают, что несмотря на рекомендации ВОЗ, только 28,9% женщин получали какую-либо пищу во время родов.
В последнее десятилетие начали обращать внимание на еще один аспект: влияние лекарственных препаратов (за исключением сахаропонижающих) на уровень глюкозы крови у новорожденных детей. M.H. Murad и соавт. [42] проанализировали 448 исследований с 1940 по 2007 г., в которых описаны 2696 эпизодов гипогликемии, связанные со 164 различными лекарственными средствами. Качество доказательств, подтверждающих связь между лекарствами и индуцированной ими гипогликемией, в основном низкое из-за методологических недостатков и неточностей. Наиболее часто гипогликемию вызывают фторхинолоны, пентамидин, хинин, β-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Кроме того, у новорожденных детей наиболее часто гипогликемию вызывает индометацин, назначенный для закрытия открытого артериального протока, и гепарин.
Недавно описаны случаи гипогликемии у новорожденных детей, родившихся от матерей, больных эпилепсией и получавших противоэпилептические препараты (вальпроевая кислота, фенитоин) во время беременности [43].
Рекомендации
У всех новорожденных из «групп риска» и больных детей должно проводиться наблюдение за уровнем глюкозы в крови. Здоровые доношенные дети без каких-либо факторов риска не должны контролироваться регулярно. Новорожденные из групп риска при отсутствии симптомов гипогликемии должны быть обследованы в течение двух часов после рождения и наблюдаться с интервалом в 4–6 часов при неконтролируемом энтеральном питании, либо инфузионной нагрузке. Максимальный риск развития гипогликемии – в первые 24 часа, но, как правило, сохраняется до 72 часов. У здоровых младенцев с бессимптомной гипогликемией первоначально грудное молоко (контролируемый объем) может быть дано с помощью ложки или через зондовое питание. Если грудное молоко недоступно, то может быть использована адаптированная молочная смесь. Уровень глюкозы в крови следует проверять за 30–60 мин до следующего кормления, чтобы подтвердить эугликемию. При сохраняющейся гипогликемии ниже 2,6 ммоль/л следует начать инфузионную терапию.
Частота
М. Корблант, определявший гипогликемию как концентрацию глюкозы крови менее 30 мг% (1,67 ммоль/л) в первые 72 часа жизни, обнаружил ее у 4,4‰ всех живорожденных. В 1971 г. L.O. Lubchenco и H. Bard [44], используя критерии Корбланта, выявили гипогликемию у 11,4% всех живорожденных новорожденных, у недоношенных – еще чаще (20,3%). Взяв за критерий уровень глюкозы 2,6 ммоль/л в первые 50 часов жизни, D.M. Anderson и соавт. [45] обнаружили гипогликемию у 38% всех новорожденных. Показано, что если ректальная температура у новорожденных ниже 35°С, то гипогликемия встречается у 57% из них. На наш взгляд, это очень важное исследование, показавшее, что гипогликемия, как правило, вторична, то есть сначала нарушается способность поддерживать температурный баланс и лишь потом – способность сохранять нормогликемию. А. Mejri и соавт., обследовав в 2010 г. 187 доношенных детей, родившихся с массой тела ниже 10-го перцентиля, обнаружили гипогликемию (глюкоза крови менее 2,6 ммоль/л) у 22% младенцев [15]. Исследователи отмечают, что у 56% детей зарегистрирован только один эпизод гипогликемии и у большинства из них снижение концентрации глюкозы отмечено в первые 12 часов жизни. В заключение работы авторы указывают, что, возможно, если брать пороговый уровень глюкозы равным 2,6 ммоль/л, то количество детей с диагнозом «неонатальная гипогликемия» будет неоправдано завышенным и указанная концентрация не позволит выявить детей с клинически значимой гипогликемией. Они также отмечают, что если использовать критерии L.O. Lubchenco и H. Bard, предложенные в 1971 г., то частота выявленных гипогликемий составит в данной группе детей 5,3%.
Клиника
К сожалению, каких-либо специфических симптомов гипогликемии не существует, и поскольку ее клинические проявления могут встречаться при других заболеваниях периода новорожденности, таких как асфиксия, сепсис, другие метаболические нарушения, то для постановки диагноза «неонатальная гипогликемия» используют так называемую триаду Whipple’s.
В нашей стране, как правило, используют триаду клинических симптомов, наиболее часто встречающихся у новорожденных детей при гипогликемии:
- первыми чаще появляются симптомы со стороны глаз (плавающие круговые движения глазных яблок, нистагм, снижение тонуса глазных мышц и исчезновение окулоцефального рефлекса);
- слабый высокочастотный пронзительный неэмоциональный крик, исчезновение коммуникабельности, слабость, срыгивания, анорексия;
- вялость, бедность движений или тремор, подергивания, повышенная возбудимость, раздражительность, повышенный рефлекс Моро.
К менее частым клиническим симптомам при гипогликемии относят:
- cиндром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (ритмический тремор постоянной амплитуды вокруг фиксированной оси), судороги, апноэ, общий или акроцианоз;
- нестабильность температуры тела, кома, тахикардия, тахипноэ, артериальная гипотензия, повышенное потоотделение, бледность кожных покровов.
Общепринято мнение, что у детей из групп риска первое определение глюкозы в крови должно быть сделано через 30 мин после рождения, а далее – каждые 3 ч в течение первых двух суток, в последующие трое суток – каждые 6 ч, а начиная с 5-х суток жизни – 2 раза в сутки. Связано это с тем, что чаще всего низкая концентрация глюкозы наблюдается в первые 3 суток.
Лечение
Если концентрация глюкозы крови у новорожденного ребенка ниже 2,6 ммоль/л, новорожденный должен получать питание. Если же он не может находиться на грудном вскармливании, то ему можно давать молоко (смесь) из бутылочки или через зонд. Измерение глюкозы крови должно быть повторено через 1 ч и перед следующим кормлением (через 3 ч). Если концентрация глюкозы менее 2,6 ммоль/л, то надо рассматривать вопрос о внутривенном ее введении. Если средства для внутривенного введения глюкозы отсутствуют или недоступны, то дополнительное питание нужно дать через зонд. Грудное вскармливание должно продолжаться.
Если у новорожденного отмечается персистирующая гипогликемия, необходимо установить причину данного состояния. Прежде всего, необходимо провести тщательную оценку клинического состояния новорожденного. Необходимо помнить, что неонатальная гипогликемия может быть проявлением наследственных синдромов, которые далеко не всегда дают развернутую клиническую картину в неонатальный период.
Если у ребенка имелся длительный эпизод гипогликемии, то он не может быть выписан домой без обследования и постановки диагноза, а также без достижения нормогликемических показателей, сохраняющихся по крайней мере в течение 72 ч [5].
Рекомендуемый алгоритм действий при диагностировании гипогликемии представлен на рис. 3.
Влияние гипогликемии на нервнопсихическое развитие
В настоящее время существуют определенные противоречия, касающиеся влияния гипогликемии на возникновение отдаленных психоневрологических расстройств, особенно это касается «бессимптомной гипогликемии».
M. Koivisto и соавт. [46] ретроспективно исследовали истории развития 151 ребенка в возрасте 4 лет, перенесшего неонатальную гипогликемию (которую определяли как снижение уровня глюкозы менее 1,67 ммоль/л). В заключение работы авторы отметили несущественное влияние бессимптомной гипогликемии на возникновении неврологических нарушений. В настоящее время нет исследований, демонстрирующих «категорическую» связь между наличием гипогликемии и последующим нервно-психическим развитием.
В июне 2006 г. N. Boluyt и соавт. [47] опубликовали обзорную работу, посвященную нервнопсихическому развитию детей, перенесших неонатальную гипогликемию. Они проанализировали все опубликованные работы, посвященные данной проблеме, с 1966 по 2006 гг. Из 5200 публикаций независимые эксперты, согласно общепринятым критериям достоверности (наличия группы сравнения, долговременного катамнеза и др.), отобрали всего 18 работ, охвативших 1583 ребенка, перенесших гипогликемию в неонатальный период. Анализируя данные работы, авторы приходят к заключению, что некоторые исследователи не обнаружили никаких различий между детьми, перенесшими и не перенесшими неонатальную гипогликемию, некоторые обнаружили эти различия. Более того, неизвестна продолжительность гипогликемии, влияющей на нервнопсихическое развитие, а также ее глубина. В заключение авторы указывают, что анализ данных работ не позволяет сделать какие-либо выводы, и необходимы дальнейшие масштабные исследования на эту тему. Казалось бы, такой простой вопрос, но как непросто он решается в мировой неонатальной практике.
Конечно, у конкретного ребенка, особенно с «бессимптомной гипогликемией», достаточно сложно с большой уверенностью говорить о повреждении мозга, тем более что установлены компенсаторные механизмы, препятствующие развитию повреждений ткани центральной нервной системы. Считают, что прежде всего к этим механизмам относится использование альтернативных субстратов энергии.
К защитным механизмам при гипогликемиях также относят увеличение объемной скорости мозгового кровотока. Особенно значительно она увеличивается у недоношенных при концентрации глюкозы менее 1,7 ммоль/л [48].
Будущее в развитии данной проблемы:
- создание неинвазивных методов по определению уровня гликемии у пациентов из групп риска;
- профилактика нарушений обмена гллюкозы у женщин во время беременности, что приведет к снижению неонатальных гипогликемий;
- профилактика невынашивания;
- уточнение пороговых значений гипогликемии и сроков ее длительности, вызывающих поражение центральной нервной системы у новорожденных.
