Experience with micronized progesterone in obstetric practice

Khodzhaeva Z.S., Klimenchenko N.I., Muminova K.T., Gorina K.A., Frankevich V.E.

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Objective. To evaluate the linked properties, efficacy, and safety profile of Prajisun in various complications of pregnancy.
Materials and methods. This prospective cohort study enrolled 49 women with a singlet pregnancy. The viscosity of progesterones was measured using a capillary viscometer (Fungilab) at various temperature conditions.
Results. The viscosity of the most commonly used progesterones (Prajisun, Iprojin, and Utrojestan) was comparable. Thirty-six (73.4%) pregnant women used a drug vaginally; 8 (16.4%) had a combination drug (vaginally and orally); 5 (10.2%) took orally. The duration of therapy in each group was 62.0±10.2, 42.7±5.4, and 37.0±3.9 days, respectively. The oral administration of a drug was associated with impaired vaginal microbiocenosis. Eight (16.3%) patients had transient adverse events that occurred during the first week of drug use and did not require discontinuation of therapy. Pregnancy was successfully prolonged to full-term in 95.9%. There were no adverse neonatal outcomes in any case.
Conclusion. Prajisun is an effective, safe, well-tolerated, and pathogenetically justified agent for luteal phase support in IVF cycles, for treatment of pregnant women with a threatened miscarriage, and for drug prevention of premature birth.

Keywords

micronized progesterone
luteal support
threatened abortion
retrochorial hematoma
threatened premature birth
short cervix
a high risk for premature birth
drug tolerance
compliance

Результаты медико-биологических исследований доказали многофакторность больших акушерских синдромов, к которым также относятся состояния, связанные с прерыванием беременности в различные сроки: привычный выкидыш, преждевременные роды [1–3]. Вместе с тем, несмотря на их полиэтиологичность, одной из врачебных стратегий с доказанной эффективностью является назначение препаратов микронизированного прогестерона целевой группе беременных.

Препарат «Праджисан» в качестве действующего вещества содержит натуральный микронизированный прогестерон. Используется для лечения различных акушерских и гинекологических патологий. Он был разработан в соответствии с требованиями Качественной производственной практики – GMP (good manufacturing practice) в 2000-е гг. И, если эффективность препарата была достаточно изучена [4–8], то комплаентность применения препарата «Праджисан» требует детализации.

Известно, что при вагинальном пути введения удается быстро создать необходимые концентрации прогестерона в матке. Ранее был описан механизм «первичного прохождения через матку», что объясняет преимущество таргетного воздействия при вагинальном применении, максимальной эффективности прогестерона при минимальных побочных эффектах [9, 10]. Оптимальный состав препарата «Праджисан» способствует максимальной биодоступности прогестерона при интравагинальном введении, а эффективная концентрация поддерживается более стабильно и продолжительно за счет оптимальной вязкости.

Поскольку переносимость препаратов при вагинальном применении зависит от связывания со слизистой влагалища за счет вспомогательных веществ, в первую очередь вида масла (арахисовое или растительное), то определенный интерес представляет исследование связывающих эффектов препаратов натурального прогестерона, в том числе и «Праджисана». Вязкость масла, а именно его способность к растеканию и «сцепленности» со слизистой влагалища, является важной характеристикой вагинальных препаратов. Существуют две связанные между собой величины, характеризующие вязкость жидкости, – это динамическая (абсолютная) и кинематическая вязкость (отношение динамической вязкости к плотности жидкости). Кинематическая вязкость может быть рассчитана как отношение динамической вязкости к плотности вещества (масла) и своим прохождением соответствует классическим методам измерения вязкости, таким как время вытекания заданного объема через калибровочное отверстие под действием силы тяжести.

Целью исследования явилось изучение «сцепленных свойств» препарата «Праджисан», а также его эффективности и профиля безопасности при различных акушерских состояниях.

Материалы и методы

Вязкость препаратов прогестерона измерялась с помощью капиллярного вискозиметра (Fungilab) при различных температурных режимах. Нами было проведено открытое проспективное когортное исследование по оценке эффективности и комплаентности препарата «Праджисан» у 49 беременных одним плодом. Показаниями к применению препарата являлись: лютеиновая поддержка в программе ЭКО (n=8), угрожающий выкидыш с кровяными выделениями (n=9), угрожающие преждевременные роды (n=10), ультразвуковые признаки укорочения шейки матки у «асимптомных» беременных (от 10 до 25 мм) в 18–236/7 недель беременности (n=7), преждевременные роды в анамнезе (n=8) или поздний выкидыш (n=7). Праджисан назначался ежедневно по 200–600 мг (в зависимости от клинической ситуации) с момента установления вышеперечисленных состояний. Длительность терапии определялась положительной клинической картиной или стабильной длиной «короткой» шейки матки у беременных с отягощенным акушерским анамнезом. Всем женщинам были проведены общеклинические и лабораторные исследования (ультразвуковое исследование, влагалищные и цервикальные мазки, клинические анализы крови, общий анализ мочи, определение глюкозы крови, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), термостабильной фракции щелочной фосфатазы (ТЩФ), общего и прямого билирубина, общего белка крови, параметров гемостаза (концентрация фибриногена, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время по Квику, международное нормализованное отношение, D-димер). Лабораторные анализы повторялись регулярно через 2 недели. Также были оценены эффективность и комплаентность препарата «Праджисан», проанализированы исходы беременности.

Результаты

176-1.jpg (38 KB)Показатели вязкости препаратов прогестерона представлены на рисунке.

Согласно полученным данным (рисунок), прослеживается тенденция к снижению вязкости при температуре 36,6°С и ≤37,2°С (которая может иметь место в I триместре беременности за счет гипертермического эффекта прогестерона) у всех препаратов прогестерона: у «Праджисана» – 39 и 36,5 мм²/с, у «Ипрожина» – 37,8 и 35,5 мм²/с и у «Утрожестана» – 35,5 и 33,7 мм²/с соответственно. Как видно, показатели вязкости у перечисленных препаратов прогестерона были практически сопоставимыми.

Средний возраст беременных составил 30,71±4,14, основной – 33,26±5,24 года.

Анамнестические сведения о перенесенных соматических заболеваниях, характере становления и особенностях менструальной функции были практически однородными. Все беременные жили в единой климатогеографической зоне. Заслуживали внимания данные акушерского и репродуктивного анамнеза, а также особенности течения беременности, послужившие показанием к назначению препарата «Праджисан».

Длительность терапии у беременных составила 62,0±10,2 дня при влагалищном применении, 42,7±5,4 дня при комбинированном применении и 37,0 ± 3,9 дня при пероральном применении препарата «Праджисан».

36 (73,4%) беременных применяли препарат вагинально, 8 (16,4%) – комбинированно (вагинально и перорально), 5 (10,2%) – перорально.

Поддержка лютеиновой фазы [11] препаратом «Праджисан», начатая с момента переноса бластоцисты, продолжилась при положительном анализе на β-субъединицу хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) и проведении расширенного комбинированного скрининга в 12–13 недель. При этом дозировки препарата варьировали от 600 мг в сутки на протяжении до 8 недель с постепенным снижением дозы до 200 мг в сутки к 12–13-й неделе беременности, затем препарат отменяли. Все беременные применяли препарат вагинально. Лабораторные анализы крови оставались в пределах нормативных значений. Женщины отмечали хорошую переносимость препарата.

У 9 беременных отмечался угрожающий выкидыш, в том числе у 6 беременных с ретрохориальной гематомой в 9–12 недель беременности с размерами до 4–5 см и нарушением микробиоценоза влагалища в виде дисбиотических процессов (отмечено меньшее видовое разнообразие лактобацилл и меньшая частота выделения отдельных представителей рода Lactobacillus: доминирование L. iners и редуцирование L. сrispatus (р=0,0440; ОШ 0,21; 95% ДИ 0,05–0,89), а также выявлены следующие статистически значимые виды условно-патогенных микроорганизмов (УПМ): Escherichia coli (E. coli), Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis), Enterococcus faecalis (E. faecalis), Enterobacteriaceae spp., Peptostreptococcus spp. (p<0,05). То есть вагинальные микробные сообщества (community state type, CST) отличались значительным разнообразием (CST IV–V), в связи с чем были назначены местная терапия (санация влагалища) в течение 7–10 дней и перевод на пероральный прием препарата «Праджисан». В контрольных мазках отмечалось снижение титра УПМ и доминирование лактобацилл с преобладанием L. сrispatus. Эхографические признаки ретрохориальной гематомы свидетельствовали об уменьшении ее размеров и перехода в стадию организации. Клинически отмечалась регрессия симптомов угрожающего выкидыша с отсутствием кровяных выделений. В 3 случаях было продолжено вагинальное применение препарата «Праджисан» с повышением дозы до 600 мг в сутки. Динамика основных лабораторных показателей в зависимости от режима применения препарата «Праджисан» у беременных с угрожающим выкидышем и ретрохориальной гематомой выявила следующие особенности при пероральном приеме: тенденцию к повышению печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) у 2 беременных (р<0,05); повышение концентрации Д-димера до 2000 нг/мл у 5 беременных с ретрохориальной гематомой больших размеров (5,0×4,0 см) в стадии организации, при отсутствии значимых изменений в плазменном звене гемостаза и количестве тромбоцитов.

36 (73,4%) беременных применяли препарат «Праджисан» вагинально по перечисленным ранее показаниям. Длительность применения составила 9–10 недель. Клинически у пациенток отмечались регрессия симптомов угрожающих преждевременных родов и/или стабильная длина эхографически «короткой» шейки матки, состояние психологического комфорта и уверенности в успешном завершении беременности.

В процессе динамического обследования 9/36 (25%) беременным потребовались переход на пероральный, а затем комбинированный прием препарата в связи с необходимостью местного лечения по поводу восстановления нормобиоценоза влагалища. Длительность этого режима терапии не превышала 6 недель. При этом в 2/9 случаев (22,2%) отмечалось статистически незначимое (p>0,05) повышение печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), которые до лечения составили 23,56±7,5 и 28,44±5,4 МЕ/л, а после лечения соответственно 34,56±7,5 МЕ/л (р=0,09) и 36,76±4,5 МЕ/л (р=0,12). Явления холестатической желтухи с повышением концентрации прямого билирубина до верхненормальных значений (5,5 мкмоль/л) и ферментов АЛТ и АСТ до 90 и 102 МЕ/л имели место в 1 случае (11,1%).

Беременность завершилась благополучными своевременными родами у 47/ 49 (95,9%) пациенток. В 2 случаях (4,1%) имели место поздние преждевременные роды в 36 недель и 5 дней и преждевременное излитие околоплодных вод в 33 недели и 5 дней с последующим благополучным родоразрешением в обоих случаях. В доношенном сроке новорожденные имели нормальные массо-ростовые показатели. Оценка состояния по шкале Апгар составила 7–9 баллов. Неблагоприятных неонатальных исходов не отмечалось ни в одном случае.

Таким образом, большинство пациенток – 41/49 (83,7%) не отмечали каких-либо нежелательных явлений и хорошо переносили препарат «Праджисан». В 8/49 случаев (16,3%) применения препарата отмечены невыраженные нежелательные явления, которые не требовали отмены терапии: незначительное головокружение по утрам – 1 (2,0%), зуд/жжение – 1 (2,0%); сонливость (при пероральном приеме) – 1 (2,0%); быстрая смена настроения (при пероральном приеме) – 2 (4,1%); вагинальное кровотечение – 1 (2,0%); холестатическая желтуха (при пероральном и последующем комбинированном приеме) – 1 (2,0%); запор (при пероральном и вагинальном применении) – 2 (4,1%). Стоит отметить, что все перечисленные нежелательные явления были преходящими и отмечались в течение первой недели приема препарата. У единственной беременной с холестатической желтухой, диагностированной на 4-й неделе лечения, препарат был отменен.

В настоящее время в связи с углубленным изучением эффектов пренатального программирования, течения внутриутробного детства с точки зрения применения лекарственных препаратов и их воздействия на состояние здоровья взрослого человека безопасность терапии беременных выходит на авансцену лечебных стратегий. Препараты микронизированного прогестерона имеют обширную доказательную базу в отношении эффективности по ряду терапевтических направлений и благоприятный профиль безопасности, подтвержденный многолетней клинической практикой [12–16], что в полной мере относится и к препарату «Праджисан».

Заключение

Таким образом, препарат «Праджисан» является эффективным, безопасным, хорошо переносимым и патогенетически обоснованным средством поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО, лечения беременных с угрозой прерывания на ранних и поздних сроках, а также медикаментозной профилактики преждевременных родов у беременных с отягощенным акушерским анамнезом.

References

  1. Romero R., Dey S.K., Fisher S.J. Preterm labor: One syndrome, many causes. Science. 2014; 345(6198): 760-5. https://dx.doi.org?https://dx.doi.org/10.1126/science.1251816.
  2. Romero R. Prenatal medicine: The child is the father of the man. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2009; 22(8): 636-9. https://dx.doi.org/10.1080/14767050902784171.
  3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil. Steril. 2012; 98(5): 1103-11. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.06.048.
  4. Haas D.M., Hathaway T.J., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage of unclear etiology. Cochrane Database Syst. Rev. 2019; (11): CD003511. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD003511.pub5.
  5. Coomarasamy A., Harb H.M., Devall A.J., Cheed V., Roberts T.E., Goranitis I. et al. Progesterone to prevent miscarriage in women with early pregnancy bleeding: the PRISM RCT. Health Technol. Assess. 2020; 24(33): 1-70. https://dx.doi.org/110.3310/hta24330.
  6. Мальцева Л.И., Никогосян Д.М. Эффективность микронизированного прогестерона для профилактики невынашивания беременности. Гинекология. 2015; 17(2): 56-9. [Maltseva L.I., Nikogosyan D.M. The effectiveness of micronized progesterone for the prevention of miscarriage. Gynecology. 2015; 17(2): 56-9. (in Russian)].
  7. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Побединская О.С., Зыков Е.В. Прогестерон и репродуктивные потери. Акушерство и гинекология. 2017; 8: 109-14. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.8.109-114. [Radzinsky V.E., Ordiyants I.M., Pobedinskaya O.S., Zykov E.V. Progesterone and reproductive losses. Obstetrics and Gynecology. 2017; 8: 109-14. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.8.109-114.
  8. Гончарова С.В., Башмакова Н.В. Потеря беременности: патогенетическая терапия и ее исходы у женщин группы высокого риска. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014; 13(3): 19-26. [Goncharova S.V., Bashmakova N.V. Pregnancy loss: pathogenetic therapy and its outcomes in high-risk women. Questions of gynecology, obstetrics and perinatology. 2014; 13(3): 19-26. (in Russian)].
  9. Bulletti C., de Ziegler D., Flamigni C., Giacomucci E., Polli V., Bolelli G., Franceschetti F. Targeted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect. Hum. Reprod. 1997; 12(5): 1073-9. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/12.5.1073.
  10. Joshi J.T. A review on micronization techniques. J. Pharm. Sci. Technol. 2011; 3(7): 651-81.
  11. ESHRE Guideline on Ovarian Stimulation for IVF/ICSI. 2017.
  12. Coomarasamy A., Williams H., Truchanowicz E., Seed P.T., Small R., Quenby S., Gupta P. et al. PROMISE: first-trimester progesterone therapy in women with a history of unexplained recurrent miscarriages - a randomised, double-blind, placebo-controlled, international multicentre trial and economic evaluation, Health Technol. Assess. 2016; 20(41): 1-92. https://dx.doi.org/10.3310/hta20410.
  13. Coomarasamy A., Devall A.J., Brosens J.J., Quenby S., Stephenson M.D., Sierra S. et al. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020; 223(2): 167-76. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2019.12.006.
  14. Ogwulu C.B.O., Goranitis I., Devall A.J., Cheed V., Gallos I.D., Middleton L.J. et al. The cost-effectiveness of progesterone in preventing miscarriages in women with early pregnancy bleeding: an economic evaluation based on the PRISM trial. BJOG. 2020; 127(6): 757-67. https://dx.doi.org/10.1111/1471-0528.16068.
  15. McNamara H.C., Wood R., Chalmers J., Marlow N., Norrie J., MacLennan G. et al. STOPPIT Baby Follow-up Study: the effect of prophylactic progesterone in twin pregnancy on childhood outcome. PLoS One. 2015; 10(4): e0122341. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0122341.
  16. Devall A.J., Papadopoulou A., Podesek M., Haas D.M., Price M.J., Coomarasamy A., Gallos I.D. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst. Rev. 2021; (4): CD013792. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD013792.pub2.

Received 13.07.2021

Accepted 16.07.2021

About the Authors

Zulfiya S. Khodzhaeva, MD, PhD, Professor, Deputy Director of Obstetrics Institute, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. E-mail: zkhodjaeva@mail.ru. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin str., 4.
Nataliya I. Klimenchenko, PhD, Senior Researcher of High Risk Pregnancy Department, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. E-mail: n_klimenchenko@oparina4.ru. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin str., 4.
Kamilla T. Muminova, PhD, Researcher of High Risk Pregnancy Department, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. E-mail: k_muminova@oparina4.ru. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin str., 4.
Kseniya A. Gorina, PhD, Researcher of High Risk Pregnancy Department, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. E-mail: k_gorina@oparina4.ru. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin str., 4.
Vladimir E. Frankevich, PhD, Doctor of Physical and Mathematical Sciences, Head of System Biology Department, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. E-mail: v_frankevich@oparina4.ru. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin str., 4.

For citation: Khodzhaeva Z.S., Klimenchenko N.I., Muminova K.T., Gorina K.A., Frankevich V.E. Experience with micronized progesterone in obstetric practice.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2021; 7: 174-178 (in Russian).
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.7.174-178

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.