Evaluation of the efficacy of antiviral therapy with Allokin-alpha in the combination treatment of patients with grade II HPV-associated cervical intraepithelial neoplasia

Kononova I.N., Dobrokhotova Yu.E., Kareva E.N., Shmakova N.A., Graban I.V., Ogurtsova T.A.

1) N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2) I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 3) “Angio Line” Medical Center, Yekaterinburg, Russia; 4) “Edelweiss” Medical Center, Yekaterinburg, Russia; 5) Yekaterinburg Clinical Perinatal Сenter, Yekaterinburg, Russia
Excisional neoplasia treatment performed during subcompensation of local immunity is not effective enough.
Preservation of a high HPV (human papillomavirus) viral load after excision and the frequent recurrence of grade II cervical intraepithelial neoplasia (CIN II) have actualized the study of the role of antiviral and immunomodulatory therapy in the combination treatment for the elimination of HPV in order to prevent recurrent cervical neoplasia.
Objectives:
1. To study the effect of Allokin-alpha on the elimination of HPV and the incidence of recurrent CIN II, to optimize the treatment of grade II neoplasia.
2. To evaluate the effect of Allokin-alpha on HPV viral load before excision.
3. To assess the feasibility of using Allokin-alpha in the combination treatment of HPV-associated CIN II, by comparing viral loads: before treatment; after therapy with the drug; after excision.
Materials and methods: An examination was made in 194 patients with HPV-associated CIN 2 verified morphopathologically and by PCR. Ninety-seven patients received immunomodulatory therapy with Allokin-alpha before excision. A control group consisted of 97 patients who underwent excision only.
Results: HPV viral loads were found to decrease by more than 2 orders of magnitude, namely, 141 times, before excision (from 5.7 lg to 3.55 lg) in 70.1% of patients who had received antiviral treatment. The use of Allokin-alpha in the combination treatment of CIN 2 increases the frequency of HPV elimination from 53.6% in the control group to 94.8% on the study one. The recurrence rate after 12 months reduced by 7.4 times in the study group compared to the control one.
Conclusion: The findings suggest that it is expedient to incorporate Allokin-alpha into the algorithms of treatment for HPV-associated CIN II at the stage of preparation for excision. Decreased viral load in patients after therapy with Allokin-alpha before excision indicates the independent efficacy of the drug against HPV.

Keywords

human papillomavirus вирус
CIN II
relapsing
immunomodulatory therapy
alloferon
Allokin-alpha

Вирус папилломы человека (ВПЧ) на данный момент является самым распространенным в мире из всех инфекций, передающихся половым путем, с пиком инфицирования в молодом репродуктивном возрасте [1]. Проблема ВПЧ-ассоциированных заболеваний является социально значимой, поскольку реализация онкогенного потенциала вируса с развитием злокачественных заболеваний различных локализаций составляет 11,5–12% всех онкозаболеваний в Российской Федерации [2]. Репродуктивно значимой проблема ВПЧ-ассоциированных неоплазий определяется влиянием ВПЧ на фертильность, период гестации с развитием фетоплацентарной недостаточности, невынашивания и недонашивания, возможностью вертикальной передачи вируса плоду с поражением нервной трубки, увеличенным риском в 200 раз развития папилломатоза гортани в постнатальном периоде [3]. Следует отметить значительный рост ВПЧ-ассоциированных неоплазий за последние годы на фоне пандемии и социально-стрессовых воздействий, особенно у женщин молодого репродуктивного возраста [4]. Персистенция большого количества вирусов (виром) в организме женщины способствует возникновению эндотелиальных и эндометриальных дисфункций, что ставит проблемы вирусных инфекций в ряд наиболее значимых на фоне неблагоприятной демографической ситуации в стране [5]. И ВПЧ в этом оркестре вирусов играет значительную роль за счет влияния на иммунный статус как на системном, так и на местном уровне [6]. Результатом вирусной агрессии становится изменение характера цервико-вагинального цитокинового профиля с угнетением синтеза интерферонов и провоспалительного компонента цитокинового спектра, торможением моноцитарно-макрофагального звена иммунного профиля, что приводит к иммортализации незрелых эпителиальных клеток с переходом в неоплазию [7]. На фоне локальной иммунологической толерантности ВПЧ становится триггером размножения условно-патогенной цервико-вагинальной микробиоты, изменения кислотности среды с различными клиническими проявлениями иммунопатологических реакций [8]. В то же время активация ВПЧ может происходить на фоне уже имеющегося нарушения иммунного ответа, возникшего в результате генетических полиморфизмов иммунокомпетентных клеток [9], а также постгеномных эпигенетических воздействий [10]. В результате стандартная оперативная терапия неоплазий, проводимая на фоне субкомпенсации или декомпенсации локального иммунитета, может спровоцировать на постоперативном этапе размножение ВПЧ, сохранившегося в области неиссеченных эндоцервикальных крипт, с реактивацией или рецидивированием неопластического процесса, появлением ближайших или отдаленных осложнений и последствий оперативного лечения [11].

Принятая в ВОЗ Глобальная стратегия борьбы с раком шейки матки (РШМ) предполагает к 2030 г. достичь следующих целевых показателей «90–70–90»:

  • 90% девочек должны быть вакцинированы против ВПЧ к 15 годам;
  • 70% женщин в возрасте 35 лет должны пройти высококачественный скрининг на ВПЧ (повторно в 45 лет);
  • 90% женщин, у которых диагностировано заболевание шейки матки, должны быть обеспечены лечением (лечение 90% женщин с предраковыми поражениями; ведение 90% пациенток с инвазивным раком) [12].

Недостаточно эффективные результаты стандартной оперативной терапии с развитием рецидивирования предракового процесса с частотой до 45% случаев и дальнейшей персистенцией ВПЧ у 60% пациенток на фоне различных иммунопатологических реакций на местном и системном уровне беспокоят мировое научное сообщество [13]. На этом фоне в Российской Федерации в Клинических протоколах и рекомендациях учтен негативный опыт традиционного лечения, и в комплексном лечении продуктивного компонента ВПЧ-инфекции при неоплазии в РФ рекомендована иммуномодулирующая терапия дииндолилметаном, инозин пранобексом и аллофероном (гистидил-глицил-валил-серил-глицил-гистидил-глицил-глутаминил-гистидил-глицил-валил-гистидил-глицин) [14, 15].

В ряде работ отечественных ученых уже была предложена схема иммуномодулирующей терапии [16, 17]. Однако, несмотря на многочисленные исследования, посвященные данной проблеме, классическая иммуномодулирующая терапия к значительному снижению рецидивирования HSIL не привела, поскольку ВПЧ обладает способностью ускользать от воздействия иммунокомпетентных клеток [18–20].

В этой связи применение аллоферона (цитокиноподобного 13-аминокислотного олигопептида) в виде препарата «Аллокин-альфа» представляется наиболее приемлемым благодаря активации препаратом уникального механизма распознавания вирусных антигенов в пораженных клетках.

Аллоферон 13 аминокислотный олигопептид изначально был выделен из иммунокомпетентных клеток гемолимфы насекомых:

  • активирует систему естественных киллеров и стимулирует распознавание и лизис дефектных клеток цитотоксическими лимфоцитами, вызывает индукцию синтеза эндогенных интерферонов, преимущественно ИНФ-γ, IL-1b(1) и активацию цитотоксических Т-клеток CD3+HLA-DR+ даже на фоне снижения абсолютного числа CD3+ CD8+ клеток, усиливая противоопухолевый ответ;
  • значительно повышает экспрессию активирующего рецептора 2В4 (CD244) в натуральных киллерах и их цитотоксичность за счет усиления экзоцитоза перфорина и гранзимов;
  • существенно поднимает концентрацию IL-1β и неспецифической эстеразы;
  • приводит к значимому снижению иммуносупрессивных белков TGF-β и FOXP3 и усиливает ангиогенез в опухоли;
  • повышает рост CD4 и приводит к коррекции иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 и эффективности презентации антигенов и способности распознавания антигенов T-лимфоцитами и натуральными киллерами;
  • регулирует экспрессию SLC6A14 и ингибирует поглощение глутамина опухолевыми клетками, существенно повышая их чувствительность к химиотерапии.

Действие аллоферона проявляется не системно, а локально – только в местах нахождения инфекционного агента или опухолевой ткани [21, 22].

Уникальность механизма действия препарата предопределила изучение влияния Аллокина-альфа на степень снижения вирусной нагрузки на предоперативном этапе у пациенток с ВПЧ-ассоциированными CIN II.

Цель исследования:

  • изучить влияние препарата «Аллокин-альфа» на элиминацию ВПЧ и частоту рецидивирования CIN II для оптимизации лечения неоплазий II степени;
  • oценить влияние Аллокина-альфа на вирусную нагрузку ВПЧ до проведения эксцизии;
  • oценить целесообразность использования Аллокина-альфа в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных CIN II путем сравнения вирусной нагрузки: до лечения, после терапии препаратом, после эксцизии.

Материалы и методы

Ретроспективное обсервационное аналитическое многоцентровое исследование проводилось с использованием баз данных за 2020–2021 гг. МЦ «Эдельвейс», МЦ «Ангио Лайн», амбулаторно-поликлинического отделения городского Перина­тального центра г. Екатеринбурга.

Количество ДНК ВПЧ определяли методом ПЦР в режиме реального времени с помощью набора реагентов «АмплиСенс ВПЧ ВКР скрин-титр-14-FL», согласно рекомендациям производителя – ФБУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора (Москва). Забор материала проводили в соответствии с методическими рекомендациями «Взятие, транспортировка, хранение клинического материала для ПЦР-диагностики», разработанными Центральным научно-исследовательским институтом эпидемиологии МЗ РФ и утвержденными МЗ РФ (Москва, 2009 г.). Конечный результат нормированной концентрации ДНК ВПЧ на количество клеток человека рассчитывали по формуле:

158-1.jpg (13 KB)

Вирусную нагрузку рассчитывали на 100 000 клеток человека, с интерпретацией полученных результатов: менее 3 lg на 105 клеток – низкая, клинически малозначимая концентрация; от 3 до 5 lg на 105 клеток – средняя, клинически значимая концентрация; свыше 5 lg на 105 клеток – высокая.

Результаты лабораторной диагностики: молекулярно-генетической (ПЦР на ВПЧ с определением генотипирования и вирусной нагрузки) до лечения, после медикаментозного этапа и после оперативного лечения, цитологического, гистологического исследования биоптатов шейки матки; инструментальной диагностики: расширенной кольпоскопии до и после эксцизионного лечения были взяты для изучения из индивидуальных карт 194 пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями II степени, развившимися на фоне папилломавирусных инфекций, отобранными в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения: гистологически и ПЦР верифицированная ВПЧ-ассоциированная цервикальная интраэпителиальная неоплазия II степени (ВПЧ-ассоциированная CIN II), сопутствующая оперативная терапия – радиохирургическая электроконизация; возраст 18–45 лет. Критерии исключения: беременность, лактация; сопутствующая декомпенсированная экстра­генитальная патология; ИМТ≥30; проводимая ранее противовирусная или иммуномодулирующая терапия в течение последнего года.

Все пациентки с CIN II были разделены на 2 группы. В первую группу (основную) вошли 97 пациенток, которым с 1-го дня после установления диагноза «ВПЧ-ассоциированная CIN II» перед проведением оперативных методов был назначен противовирусный, иммуномодулирующий препарат «Аллокин-альфа» по 1 мг п/к через сутки № 6. Следует отметить тот факт, что 69% пациенток (n=67) получили противовирусное лечение вместе с половыми партнерами. Во вторую группу (конт­роля) вошли 97 пациенток, которым после установления диагноза «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия II степени» (N87.1) была назначена традиционная терапия: оперативное лечение, отсроченное на 3 месяца по объективным причинам (самоизоляция в связи с пандемией, лечение дисбиоценоза влагалища и другие медицинские или личные обстоятельства).

Результаты и обсуждение

Группы пациенток, включенных в исследование (n=194), были сопоставимы по возрасту, паритету, наличию экстрагенитальных заболеваний, генотипированию ВПЧ. Средний возраст составил 33,6 года.

Предикторная составляющая ВПЧ-ассоци­ированных CIN II продемонстрировала наличие косвенных признаков снижения иммунологической толерантности на местном уровне у 78,9% пациенток (n=153), что проявлялось дисбиотическими процессами цервико-вагинального содержимого с доминированием анаэробной флоры у 24,8% (n=38) и смешанной флоры в сочетании анаэробной с аэробной составляющей в виде кишечной группы у 75,2% (n=115). Полученные данные продемонстрировали показанный ранее в результатах отечественных исследователей патоморфоз лидирующих возбудителей – доминирование анаэробной флоры над смешанной с присоединением кишечной группы (Е. coli), произошедший за последние годы на фоне вирусных агрессий и социально-стрессовых воздействий [23], что диктует необходимость смены парадигмы лечебных технологий с расширением спектра антибактериального воздействия при подготовке к оперативному лечению c последующей иммуномодуляцией. У пациенток с CIN II в настоящем исследовании была проведена коррекция дисбиотических изменений препаратами с широким спектром антибактериальной активности.

Необходимо отметить косвенные признаки иммунодефицитного состояния у обследованных пациенток с CIN II и на системном уровне, проявившиеся в виде частых ОРВИ у 56,7% пациенток (n=110), что также подчеркивает необходимость иммуномодулирующей поддержки при подготовке к оперативному лечению для восстановления естественного противовирусного иммунного ответа.

Изучение генотипирования ВПЧ у пациенток с CIN II, взятых в исследование, выявило доминирование 16 типа (рис. 1), что совпадало с результатами исследований в мировой практике [24, 25]. Однако наиболее распространенными другими генотипами явились 31, 33, 45, 58. Следует отметить, что 45 и 58 типы, по данным зарубежных исследователей, наиболее часто вызывают поражение эндоцервикса с развитием аденокарциномы, что осложняет как кольпоскопическую диагностику, так и оперативное лечение, поскольку возрастает риск сохранения вируса в неудаленных фрагментах крипт эндоцервикса с последующим рецидивированием процесса неоплазии, и диктует необходимость комплексного подхода к лечению у данных пациенток, включающего противовирусный компонент. Часто обнаруживаемые 31 и 33 генотипы являются родственными для 16 типа ВПЧ, поскольку входят в филогенетическую группу α9 со значительным канцерогенным потенциалом.

159-1.jpg (126 KB)

Коинфицирование несколькими типами выявлено наиболее часто (n=145), что составило 74,7% случаев, с наиболее значимо встречающимися сочетаниями 16+31, 16+58 типов ВПЧ.

При исследовании вирусной нагрузки (ВН) у изучаемой группы пациенток выявлено преобладание высокой ВН у 91,8% пациенток (всего 178 случаев: n=89 в основной группе и n=89 в группе контроля), остальные 8,2% женщин демонстрировали среднюю ВН (всего 16 случаев: n=8 в основной группе и n=8 в группе конт­роля), составившую в среднем 5,7 lg на 100 000 клеток. Высокая ВН чаще выявлялась при генотипировании 16, 18, 45 и 58 типами, что может свидетельствовать о высокой вирулентности данных типов.

Поскольку ВН является индикатором прогноза развития неоплазии, согласно заключению ряда исследователей [26], изучение данного параметра при оптимизации комплексной терапии явилось предопределяющим для исследования клинической эффективности применения аллоферона в виде Аллокина-альфа, который снижает вероятность развития рецидивов благодаря элиминации ВПЧ.

Анализ исследованной ВН ДНК ВПЧ через 3 месяца после медикаментозного предоперативного этапа препаратом «Аллокин-альфа» в дозе 1 мг п/к через день № 6 в основной группе пациенток (n=97) продемонстрировал значительное снижение ВН с высокого до среднего уровня на 2,15 lg, что составляет более чем 2 порядка, а именно в 141 раз (с 5,7 lg до 3,55 lg на 100 000 клеток) у 70,1% пациенток (n=68), в том числе с высокой до средней нагрузки – у 63,9% женщин (n=62), со средней до низкой нагрузки – у 6,2% пациенток (n=6).

В группе контроля аналогичное исследование ВН было проведено перед хирургическим этапом лечения (т.е. через 3 месяца после установления диагноза). Результаты анализа продемонстрировали повышение уровня ВН c 5,6 lg до 5,8 lg на 100 000 клеток. ВН выросла у 5,15% пациенток (n=5) со среднего до высокого уровня, а снижение ВН отмечалось лишь у 2,1% женщин (n=2), что значительно отличалось от аналогичного показателя основной группы (рис. 2).

Динамика ВН через 6 месяцев после лечения продемонстрировала значительные различия между группами. Так, в основной группе пациенток, получивших комплексную терапию с Аллокином-альфа на предоперационном этапе, у 94,8% пациенток (n=92) наступила полная элиминация ВПЧ (рис. 3). А у оставшихся 5,2% пациенток (n=5) ВН снизилась до низких значений – 1,3 lg на 100 000 клеток.

У пациенток контрольной группы, получивших только стандартное эксцизионное лечение, элиминация ВПЧ отмечалась лишь у 53,6% (n=52), что в 1,8 раза хуже данного показателя в основной группе. При этом у остальных 46,4% пациенток (n=45) снижение ВН произошло лишь до среднего уровня – 3,5 lg на 100 000 клеток.

Кольпоскопическое исследование, проведенное через 6 месяцев, в основной группе продемонстрировало нормализацию кольпоскопических изменений на экзоцервиксе в 100% случаев. В течение 12 месяцев у 2,1% пациенток (n=2) была выявлена цервикальная интраэпителиальная неоплазия I степени с ранее выявленными типами ВПЧ и ВПЧ другого генотипа, что не позволяет сделать однозначные выводы о рецидиве заболевания или о реинфекции. В данном исследовании эти женщины отнесены к категории пациенток с рецидивом заболевания.

В группе контроля через 6 месяцев у 15,5% пациенток (n=15) выявлялась картина легкой степени тяжести неоплазии c наличием ВПЧ аналогичных генотипов, в последующем через 12 месяцев картина неоплазии на экзоцервиксе была подтверждена с утяжелением неоплазии до средней степени (CIN II), что явилось более значимым в сравнении с группой, получавшей иммуномодуляцию Аллокином-альфа, и потребовало повторного лечения.

Таким образом, применение иммуномодулирующего противовирусного препарата «Аллокин-альфа» на до­­операционном этапе рекомендовано и патогенетически оправдано, поскольку охват широкого спектра воздействий позволил снизить рецидивирование неоплазии в 7,4 раза (с 15,5 до 2,1%) на фоне снижения ВН на дооперационном этапе, с высоким процентом последующей элиминации ВПЧ после комплексной терапии.

Выводы

1. Включение в комплексное лечение ВПЧ-ассо­циированных цервикальных интраэпителиальных неоплазий II степени противовирусного препарата «Аллокин-альфа» приводит к элиминации ВПЧ в 94,8% случаев, а также снижает вероятность рецидивирования предракового процесса в 7,4 раза по сравнению с контрольной группой, где элиминация наступила лишь у 53,6% пациенток.

2. Снижение ВН до эксцизии у пациенток основной группы, после терапии Аллокином-альфа, на фоне роста ВН в конт­рольной группе свидетельствует о самостоятельной эффективности препарата в отношении ВПЧ.

3. Полученные результаты диктуют целесообразность включения препарата «Аллокин-альфа» в алгоритмы комплексного лечения CIN II на пред­операционном этапе.

References

  1. World Health Organization. Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. Available at:https://www.who.int/publications/i/item/9789240014107
  2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., ред. Cостояние онкологической помощи населению России в 2020 году. М.: МНИОИ им.П.А. Герцена – филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России; 2021. 239с. [Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O., eds. State of oncological care to the population of Russia. Moscow; 2021. 239с. (in Russian)].
  3. Кононова И.Н. Папилломавирусная инфекция как репродуктивно значимая проблема: возможности иммунопрофилактики. Поликлиника. 2022; 1: 56-60. [Kononova I.N. Papillomavirus infection as a reproductively significant problem: possibilities of immunoprophylaxis. Polyclinic Journal. 2022; 1: 56-60. (in Russian)].
  4. Saslow D., Andrews K.S., Manassaram-Baptiste D., Smith R.A., Fontham E.T.H.; American Cancer Society Guideline Development Group. Human papillomavirus vaccination 2020 guideline update: American Cancer Society guideline adaptation. CA Cancer J. Clin. 2020; 70(4): 274-80.https://dx.doi.org/10.3322/caac.21616.
  5. Браткова В.В., Кочесоков А.К., Кочесокова М.К. Анализ демографической ситуации в современной России. Вестник экспертного совета. 2021; 1: 76-81. [Bratkova V., Kochesokov A., Kochesokova M. Analysis of the demographic situation in modern Russia. Bulletin of the Expert Council. 2021; 1: 76-81. (in Russian)].
  6. Кононова И.Н., Ворошилина Е.С. Особенности местного иммунитета при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Российский иммунологический журнал. 2014; 8(3)3: 809-11. [Kononova I.N., Voroshilina E.S. Features local immunity in cervical intraepithelial neoplasia associated with HPV infection. Russian Journal of Immunology. 2014; 8(3): 809-11.(in Russian)].
  7. Handisurya A., Lázár S., Papay P., Primas C., Haitel A., Horvat R. et al. Anogenital human papillomavirus prevalence is unaffected by therapeutic tumour necrosis factor-alpha inhibition. Acta Derm. Venereol. 2016; 96(4):494-8. https://dx.doi.org/10.2340/00.15555-2298.
  8. Zhou C., Tuong Z.K., Frazer I.H. Papillomavirus immune evasion strategies target the infected cell and the local immune system. Front. Oncol. 2019; 9: 682. https://dx.doi.org/10.3389/fonc.2019.00682.
  9. Сизов Д.А., Н.Ю. Рукина Н.Ю. Современные данные о видах иммунного ответа. Лечащий Врач. 2020; 11: 35-9. https://doi.org/10.26295/OS.2020.98.43.008. [Sizov D.A., Rukina N.Yu. Current condition of immune response types. Lechaschi Vrach. 2020; 11: 35-9. (in Russian)]. https://doi.org/10.26295/OS.2020.98.43.008.
  10. Fang J., Zhang H., Jin S. Epigenetics and cervical cancer: from pathogenesis to therapy. Tumor Biol. 2014; 35(6): 5083-93. https://dx.doi.org/10.1007/s13277-014-1737-z.
  11. Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е. Персистирующая папилломавирусная инфекция: цитокиновый баланс и подходы к терапии. Эффективная фармакотерапия. 2013; 18: 54-61. [Zuykova I.N., Shulzhenko A.Ye. Persistent human papillomavirus infection: cytokine dysbalance and treatment strategies. Effective pharmacotherapy. 2013; 18: 54-61.(in Russian)].
  12. WHO. Global strategy towards the elimination of cervical cancer as a public health problem. Available at: https://www.who.int/activities/a-global-strategy-for-elimination-of-cervical-cancer Accessed 2.06.2020.
  13. WHO. Cervical cancer prevention and control costing (C4P) tool. Available at: https://www.who.int/immunization/diseases/hpv/cervical_cancer_costing_tool/en/ Accessed 14.04.2022.
  14. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки. 2020. 59с. [Ministry ofHealth of the Russian Federation. Clinical guidelines. Cervical intraepithelial neoplasia, erosion and ectropion of the cervix. 2020. 59p. (in Russian)].
  15. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Доброка­чест­венные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака. Клинические рекомендации (протоколы диагностики и ведения больных. 2017. [Ministry of Health of the Russian Federation. Benign and precancerous diseases of the cervix from the perspective of cancer prevention: clinical guidelines (protocols for diagnosis and management of patients. 2017. (in Russian)].
  16. Кононова И.Н., Обоскалова Т.А., Ворошилина Е.С., Кузина Т.В. Комплексное лечение больных с ВПЧ-ассоциированной цервикальной интраэпителиальной неоплазией с использованием кавитированного раствора панавира. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(5):71-4.https://dx.doi.org/10.17116/rosakush201717571-74. [Kononova I.N., Oboskalova T.A., Voroshilina E.S., Kuzina T.V. Combination treatmentusing cavitated Panavir solution in patients with HPV-associated cervical intraepithelial neoplasia. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2017;17(5):71 4. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/rosakush201717571-74.
  17. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Шмакова Н.А., Карева Е.Н., Чистякова Г.Н. Значение локальной иммунокоррекции для оптимизации терапии цервикальных интраэпителиальных неоплазий высокой степени онкогенного риска. Гинекология. 2020; 22(6): 80-3. https://dx.doi.org/10.26442/20795696.2020.6.200463. [Kononova I.N., Dobrokhotova Yu.E., Shmakova N.A., Kareva E.N., Chistyakova G.N., The value of azoximer bromide for optimization of therapy of HPV-associated cervical precancerous diseases. Gynecology. 2020; 22(6):80-3. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26442/20795696.2020.6.200463.
  18. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Саранцев А.Н., Морозова К.В., Суворова В.А. Комплексный подход к лечению вирусиндуцированого истинного предрака шейки матки. Лечебное дело. 2016; 4:52-6. [Dobrohotova Yu.E., Venediktova M.G., Sarantsev A.N., Morozova K.V.,Suvorova V.A. An integrated approach to the treatment of virus-induced true cervical precancer. Medical Treatment Journal. 2016;4:52-6.(in Russian)].
  19. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Бебнева Т.Н., Карева Е.Н., Шмакова Н.А. Значение локальной противовирусной терапии ассоциированных с вирусом папилломы человека интраэпителиальных цервикальных неоплазий I степени во время беременности. Проблемы репродукции. 2020; 26(6): 108-13. https://dx.doi.org/10.17116/repro202026061108. [Kononova I.N.,Dobrokhotova Yu.E., Bebneva T.N., Kareva E.N., Shmakova N.A. The value of local antiviral therapy for HPV-associated grade I cervical intraepithelial neoplasias during pregnancy. Russian Journal of Human Reproduction. 2020;26(6):108 13. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/repro202026061108.
  20. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Гришин И.И., Саранцев А.Н., Морозова К.В., Луценко Н.Н. Эффективность комплексного подхода к лечению дисплазии эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне инфицирования вирусом папилломы человека. Фарматека. 2015; 3: 44-7. [Dobrokhotova Yu.E., Venediktova M.G., Grishin I.I.,Sarantsev A.N., Morozova K.V., Lutsenko N.N. Effectiveness of an integrated approach to the treatment of moderate and severe cervical epithelial dysplasia against the background of human papilloma virus infection. Pharmateca. 2015;3:44-7. (in Russian)].
  21. Menshenina A.P., Kit O.I., Moiseenko T.I., Frantsiyants E.M.,Zlatnik E.Yu., Verenikina E.V., Ushakova N.D., Goroshinskaya I.G., Shikhlyarova A.I. Combination treatment with plasmapheresis and non-specific immunotherapy for locally advanced cervical cancer. Journal of Critical Reviews. 2020; 7(12): 2235-41. https://dx.doi.org/10.31838/jcr.07.12.329.
  22. Bae S., Oh K., Kim H., Kim Y., Kim H.R., Hwang Y.I., Lee D.S., Kang J.S., Lee W.J. The effect of alloferon on the enhancement of NK cell cytotoxicity against cancer via the up-regulation of perforin/granzyme B secretion. Immunobiology. 2013; 218(8): 1026-33. https://dx.doi.org/10.1016/j.imbio.2012.12.002.
  23. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Карева Е.Н., Семиошина О.Е., Шмакова Н.А. Вульвовагиниты и их коррекция у пациенток с цервикальными ВПЧ-ассоциированными заболеваниями в свете учения о патоморфозе. Гинекология. 2021; 23(2): 177-83. https://dx.doi.org/10.26442/20795696.2021.2.200844. [Kononova I.N., Dobrokhotova Yu.E., Kareva E.N., Semioshina O.E., Shmakova N.A. Vulvovaginitis and their correction in patients with cervical HPV-associated diseases in the light of the doctrine of pathomorphosis. Gynecology. 2021;23(2):177-83. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26442/20795696.2021.2.200844.
  24. Кононова И.Н., Башмакова Н.В., Берзин С.А., Борисевич Г.А., Мартемьянова В.В., Кузнецова Ю.Н., Шмакова Ю.А. Эпидемиология папилломавирусной инфекции и сопряженных с ней онкозаболеваний репродуктивных органов в Свердловской области. Акушерство и гинекология. 2020; 1(Приложение): 74-80. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.1suppl.74-80. [Kononova I.N., Bashmakova N.V., Berzin S.A., Borisevich G.A., Martem’yanova V.V., Kuznetsova Yu.N., Shmakova Yu.A.Epidemiology of human papillomavirus infection and HPV-associated female genital cancers in the Sverdlovsk region. Obstetrics and Gynecology. 2020;1 (Suppl):74-80. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.1suppl.74-80.
  25. Шмакова Н.А., Чистякова Г.Н., Кононова И.Н., Ремизова И.И. Особенности генотипирования папилломавирусной инфекции у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями. Ульяновский медико-биологический журнал. 2020; 3: 104-11. https://dx.doi.org/10.34014/2227-1848-2020-3-104-11. [Shmakova N.A., Chistyakova G.N., Kononova I.N., Remizova I.I. Peculiarities of papillomavirus genotyping in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Ulyanovsk Medical and Biological Journal. 2020; 3: 104-11 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.34014/2227-1848-2020-3-104-11.
  26. Короленкова Л.И. Снижение вирусной нагрузки, определенной методом гибридного захвата, у больных тяжелыми интраэпителиальными неоплазиями шейки матки, как результат эффективной предэксцизионной терапии аллокином-альфа. Акушерство и гинекология. 2012; 4-2: 78-82. [Korolenkova L.I. Effective preexcision allokine-alpha therapy-induced reduction in the viral load determined by the hybrid capture assay in patients with severe cervical intraepithelial neoplasias. Obstetrics and Gynecology. 2012; 4-2: 78-82. (in Russian)].

Received 14.10.2022

Accepted 20.10.2022

About the Authors

Irina N. Kononova, Dr. Med. Sci., Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia,
+7(904)382-41-16, irkonmed@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3483-9464, 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russia.
Yuliya E. Dobrokhotova, Dr. Med. Sci., Professor, Honoured Doctor of the Russian Federation, Head of the Department of Obstetrics and Gynaecology, General Medicine Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, pr. dobrohotova@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2786-6181,
1 Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russia.
Elena N. Kareva, Dr. Med. Sci., Professor at the Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology named after Academician P.V. Sergeev, Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; Professor at the Department of Pharmacology of the Faculty of General Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, elenakareva@mail.ru, 1 Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russia.
Nadezhda A. Shmakova, obstetrician-gynecologist of the first category, MC «Angio Line», Yekaterinburg, +7(902)277-37-12, naschmakova@yandex.ru,
https://orcid.org/0000-0002-4797-3876
Irina V. Graban, obstetrician-gynecologist of the highest category, MC «Edelweiss», Yekaterinburg, а9229@yandex.ru
Tatiana A. Ogurtsova, obstetrician-gynecologist of the highest category, Yekaterinburg Сlinical Perinatal Сenter, Yekaterinburg, +7(343)304-63-32, mail@ekpc.ru,
https://orcid.org/0000-0001-6180-0288
Corresponding author: Irina N. Kononova, irkonmed@mail.ru

Authors’ contributions: All authors made significant contributions to concept development, conducting the investigation, and paper preparation. Kononova I.N. – study of literature sources, development of the design of the investigation, writing the article; Dobrokhotova Yu.E. – editing the article; Kareva E.N. – study of literature sources, substantiation of drug usage; Shmakova N.A., Graban I.V., Ogurtsova T.A. – material collection for the investigation, by distinguishing patients according to the inclusion and exclusion criteria.
Conflicts of interest. The authors declare that there are no conflicts of interest.
Funding: The investigation has not been sponsored.
Patient Consent for Publication: All patients provided informed consent for the publication of their data.
Authors’ Data Sharing Statement: The data supporting the findings of this study are available on request from the corresponding author after approval from the principal investigator.
For citation: Kononova I.N., Dobrokhotova Yu.E., Kareva E.N., Shmakova N.A.,
Graban I.V., Ogurtsova T.A. Evaluation of the efficacy of antiviral therapy
with Allokin-alpha in the combination treatment of patients with grade II
HPV-associated cervical intraepithelial neoplasia.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2022; 11: 155-162 (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.11.155-162

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.