Одной из самых распространенных причин обращения женщин к гинекологу являются заболевания, передаваемые половым путем (ЗППП). Из всех неблагоприятных воздействий, оказываемых ЗППП на здоровье человека, наиболее значимым является вред, наносимый репродуктивной системе и ее функции.
Среди ЗППП особое значение имеет папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий, возбудителем которой является вирус папилломы человека (ВПЧ), который относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus) и принадлежит к подгруппе А семейства Papovaviridae [1]. Трудно оценить ежегодные темпы распространения ВПЧ-инфекции, поскольку подавляющее большинство первичных случаев протекает бессимптомно или остается нераспознанными, что существенно затрудняет возможность прогнозирования течения ПВИ у каждой конкретной женщины [2].
ВПЧ рассматривается в качестве этиологического фактора плоскоклеточного рака шейки матки, вульвы и влагалища у женщин и онкологических заболеваний мочеполовых органов у мужчин. Эта инфекция нередко сочетается с другими инфекциями – бактериальным вагинозом, вирусом герпеса, хламидиозом, кандидозом, гонореей, что затрудняет ее диагностику. ВПЧ также может инициировать и поддерживать хронические воспалительные процессы нижнего отдела гениталий, так как при изменении структуры эпителия под воздействием вируса создаются предпосылки для манифестации бактериальных, протозойных, грибковых и других инфекций [3, 4]. Кроме этого вирус папилломы человека способен индуцировать экзофитные кондиломы и субклинические или эндофитные формы, при которых поражение эпителия не сопровождается наружными разрастаниями. ВПЧ является строго эпителиотропным, то есть поражает только эпителий кожи и слизистых оболочек гениталий и других органов (гортань, ротовая полость, глаза и др.) [5].
Особое значение данной инфекции придается ввиду высокой частоты ее распространения (рост числа инфицированных в мире за последнее десятилетие более чем в 10 раз), трудностей в диагностике (особенно ее латентной формы с отсутствием морфологических изменений в тканях) и высокого онкогенного риска (при развитии рака шейки матки, занимающего второе место среди злокачественных новообразований у женщин) [1, 6–8]. В этой связи имеет огромное значение развитие скрининговых программ, направленных на раннее выявление ВПЧ-ассоциированной патологии и своевременное лечение, целью которого является элиминация вируса папилломы человека (ВПЧ) и предотвращение рецидивов [2, 5, 9].
Различные исследования показали, что ассоциированные с ВПЧ плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки высокой степени (H-SIL) являются истинной неоплазией и при отсутствии лечения приводят к прогрессированию процесса и развитию рака. Однако известно, что достаточно долго происходит переход из одной стадии неопластического процесса шейки матки в другую. Данный факт означает, что при своевременном выявлении и лечении паппиломавирусных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений можно предупредить развитие онкологической патологии [7, 8, 10].
Основной путь передачи ВПЧ – контактный. Следует отметить, что использование барьерных методов контрацепции не является достаточной защитой от вируса, так как инфицирование может произойти при контакте с пораженной кожей губ, паховой или анальной области, что не может быть предотвращено при использовании презервативов.
Возраст человека имеет важное значение для развития ПВИ. Мишенью воздействия ВПЧ является метапластический эпителий в зоне трансформации шейки матки. У сексуально активных девушек-подростков имеет место биологическая незрелость эпителия шейки матки, о чем свидетельствует короткий интервал между менархе и началом половой жизни [1]. При этом развитие ПВИ совпадает с риском возникновения метапластических процессов. Длительное присутствие ВПЧ в эпителии шейки матки может сопровождаться его интеграцией в геном. При таких условиях полный процесс малигнизации может завершиться за 5–8 лет и наблюдаться даже у женщин молодого возраста. Наибольшая метапластическая активность наблюдается в пубертатном возрасте и при беременности, снижается после менопаузы [7, 11]. Установлено, что ПВИ наиболее распространена среди сексуально активных молодых женщин в возрасте от 18 до 30 лет. Высокая частота (до 66%) рака шейки матки (РШМ) у женщин старше 35 лет подтверждает инфицирование ВПЧ в молодом возрасте и медленное длительное развитие онкозаболевания. Персистенция инфекции более характерна для ВПЧ высокого риска и является важной составляющей в развитии РШМ [5, 12, 13].
Следует отметить тот факт, что возможна элиминация вируса, которая зависит от ряда факторов. К примеру, у молодых женщин в 50% наблюдений отмечается элиминация вируса в течение 1 года, у 85% – в течение 4–5 лет. Снижение скорости данного процесса наблюдается при наличии клинических проявлений ПВИ, инфицировании одновременно несколькими типами вирусов, а также при различных формах иммунодефицитных состояний [7, 14].
Большое значение имеет обследование женщины для выявления факторов риска ПВИ, диагностики сопутствующей патологии, усугубляющей течение инфекции, а также характера и глубины поражения тканей. Поэтому обследование пациенток осуществляют комплексно и поэтапно, с включением на первом этапе осмотра полового партнера, выявления других инфекций и дисбиоза влагалища, а при необходимости – их предварительного лечения.
Основной задачей диагностики папилломавирусной инфекции является раннее выявление предраковых изменений. В настоящее время с этой целью используются цитологический, кольпоскопический, гистологический методы (выявляют наличие характерных для папилломавирусной инфекции изменений эпителия, дисплазий, рака), молекулярно-биологические методы, позволяющие установить факт инфицирования и провести типирование ВПЧ [2, 6, 9].
В настоящее время для диагностики используют два основных теста – ПЦР и метод Digene-тест. Выявление ВПЧ при помощи ПЦР-диагностики не позволяет установить стадию инфекции, однако однозначно указывает на наличие или отсутствие инфекции. В связи с этим данный метод может использоваться только в совокупности с клиническими методами исследования. В то же время четкое определение принадлежности к группе риска с использованием молекулярных тестов позволяет сфокусировать внимание на отдельных пациентах и тем самым значительно повысить эффективность установления стадии инфекции клиническими методами.
Раннее выявление ВПЧ с помощью Digene-теста является в настоящее время обязательным при исследовании женщин с патологическими изменениями шейки матки при наличии у них факторов риска или при других признаках ПВИ. Этот метод позволяет обнаружить ВПЧ, провести его типирование и выявить в ткани его клинически значимую концентрацию, которая может служить прогностическим знаком, и определить тактику врача в каждой конкретной ситуации. Для ВПЧ Digene-теста можно использовать клеточный материал, собранный с помощью эндобраша, стекло с нанесенным материалом для цитологического исследования, а также образец биопсийного материала. Данный метод позволяет определить место вирусного генома в инфицированных клетках и топографическую локализацию вируса. Весомость этих методов возрастает при динамическом наблюдении для определения риска рецидива или прогрессирования заболевания. Чувствительность и специфичность значительно увеличиваются при комплексном использовании цитологического метода и ВПЧ-тестирования, особенно у больных с сомнительными цитологическими данными [1, 5, 6, 9].
Радикальной терапии ПВИ не существует, то есть нет этиотропных препаратов и методов, которые бы позволяли достичь полной эрадикации вируса из организма человека. Возможно проведение терапии лишь последствий действия вируса, то есть удаления кондиллом, первичных стадии раковых заболеваний (ткани с клеточными изменениями). В официальных руководствах лечения папилломавирусной инфекции пока включены в основном деструктивные методы – электротерапия, криотерапия, лазерная терапия, электрорадиохирургический метод, хирургический метод. Эффективность вышеуказанных методов лечения варьирует от 50 до 95% [2, 10, 14]. Но они могут сопровождаться рецидивами и даже резкой манифестацией процесса. Такой подход, не обеспечивая защиты от рецидива заболевания, зачастую является достаточно травматичным и вызывает нарушение анатомо-функциональной целостности шейки матки. Необходимо отметить, что стоимость деструктивного лечения высока. Кроме того, такое лечение не гарантирует исчезновения вируса [2, 15].
Следует сказать, что одним из ключевых моментов терапии ПВИ является преодоление персистенции вируса, механизм которой полностью не раскрыт. Однако большинство исследователей полагают, что как в развитии рецидивов, так и в персистенции вируса играет роль нарушение иммунологической реактивности. В связи с этим проводят комплексное лечение, сочетающее деструктивные методы и использование лекарственных средств, обладающих иммунотропным действием и противовирусным эффектом, или же только монотерапию в случае начальных повреждений эпителия шейки матки [4, 6, 10, 15].
Как было указано выше, наряду с деструкцией очагов поражения необходимо проведение длительных курсов антивирусной и иммуномодулирующей терапии, так как формирование дисплазий является прогностическим признаком возможной малигнизации клеток в очагах поражения и развития рака. В комплекс иммунотерапии следует включать препараты локального действия для стимуляции иммунитета в области очагов поражения и средства системного действия.
Отечественные авторы предлагают комбинированное деструктивное лечение папилломавирусных поражений шейки матки проводить на фоне приема иммунопрепаратов, снижающих активность вируса и повышающих иммунитет. Разумная иммунокоррекция повышает эффективность терапии и снижает вероятность рецидива [4, 6, 12, 16].
Наиболее широкое применение получили интерфероны и их индукторы, иммуномодуляторы. Эти препараты стимулируют неспецифический иммунитет, усиливают продукцию интерлейкинов.
К таким препаратам относится изопринозин – противовирусное средство (активное вещество – inosine pranobex), которое подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов за счет связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Кроме противовирусного действия, препарат обладает и иммуномодулирующими свойствами. Механизм действия препарата заключается в блокировании размножения вирусных частиц путем повреждения их генетического аппарата, стимуляции активности макрофагов, пролиферации лимфоцитов и образования цитокинов.
Изопринозин используется в мировой медицинской практике с начала 1970 г. Он зарегистрирован в 73 странах мира. Химически изопринозин представляет собой производное путина, поэтому метаболизируется по циклу, типичному для париковых нуклеотидов, с образованием мочевой кислоты, и выводится почками в течение 48 часов. Благодаря этому изопринозин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; однако при почечной недостаточности, подагре, мочекаменной болезни его использовать не рекомендуется.
Комплексное действие инозин пранобекса объясняет его успешное применение при различных, в том числе трудно поддающихся терапии инфекционных заболеваниях. В течение многих лет препарат успешно используют для лечения герпесвирусных инфекций, кори, эпидемического паразита, вирусных гепатитов, папилломавирусной инфекции, подсобного склерозирующего панэнцефалита [4, 5, 17, 18].
Препарат стимулирует биохимические процессы в макрофагах, увеличивает продукцию интерлейкинов, тем самым повышая синтез антител, усиливает пролиферация Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных клеток-киллеров. Стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность монолитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток. Эти свойства позволяют ему особенно эффективно действовать при манифестах формах инфекции ВПЧ, как правило, вызванных сочтенным действием социальных факторов, инфекций (заболеваний, передающихся половым путем), и изменений иммунного статуса.
Исследованием зарубежных авторов было убедительно доказано иммуномодулирующее действие изопринозина, которое выражалось в увеличении сывороточной концентрации γ-IFN, IL-2, IL-10 и TNF-α на фоне приема препарата здоровыми испытуемыми [19].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, изопринозин оказался эффективным при суеклиническом поражении ВПЧ вульвы [18]. В исследовании участвовали 55 женщин, разделенных на 2 группы, получавших либо изопринозин (по 1000 мг 3 р/сут), либо плацебо в течение 6 недель. В группе лечения отмечено статистически значимое уменьшение зуда вульвы, причем оно также сочеталось с морфологическим улучшением состояния эпителия вульвы (р=0,005), что сохранялось и через 4 месяца после начала лечения.
По данным отечественных авторов использование иммуномодулирующего и противовирусного препарата изопринозин в комплексном лечении хронического цервицита, ассоциированного с ВПЧ-инфекцией, способствует противовоспалительному эффекту (снижению общего числа лейкоцитов и числа жизнеспособных клеток, а также уменьшению лизосомальной активности нейтрофиловп по сравнению с ее уровнем до лечения) и приводит к полной элиминация ВПЧ в 82% случаев [20]. Другими авторами было показано, что эффективность комплексного лечения остроконечных кончиком с применением Изопринозина составила 93,6%, обыкновенных и плоских бородавок – 100%, ладонно-подошвенных бородавок – 83,4% [16].
А.Г. Кедровой и сова. [21] продемонстрированы преимущества применения инозин пранобекса у пациенток с ВПЧ-ассоциированными повреждениями эпителия шейки матки неясного геенна или низкой степени (LSIL, ASCUS) по сравнению с выжидательной тактикой. Кроме того, показано, что включение антивирусного иммуномодулирующего препарата изопринозин является обоснованным и перспективным в курсе лечения больных хроническими цервицитами и ватинами [4, 5, 10, 18].
Данные мета-анализа, проведенного в 2009 г., также подтвердили высокий эффект использования изопринозина на фоне традиционного метода лечения ассоциированных с ВПЧ патологиях слизистых оболочек и кожи урогенитальной и персональной локализации [22].
Благодаря двойному (противовирусному и иммуномодулирующему) действию изопринозин подавляет репликами различных типов ВПЧ, в том числе и высокоонкогенных, что обеспечивает его эффективность при любой клинической и субклинической форме ПВИ (остроконечные кондилома и CIN). При цервикальной интраэпителиальной неоплазм препарат оказывается эффективным и безопасным как на ранних стадиях, в том числе в качестве монтерами, так и на поздних – в составе комбинированной лекарственной и деструктивной терапии.
Таким образом, результаты отечественных и зарубежных исследований позволяют сделать заключение о том, что изопринозин можно считать эффективным препаратом для лечения поражений нижнего отдела гениального тракта, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией [10, 15–18, 20].
