Treatment for pointed condylomas: Clinical experience and promises

Gasanova G.F., Apolikhina I.A.

1Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia 2Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow 119991, Bolshaya Pirogovskaya str. 2 bld. 4, Russia
The paper is dedicated to papillomavirus infection (PVI), one of the most common sexually transmitted viral infections. It discusses approaches to treating PVI, provides evidence for the efficacy of inosine pranobex, an antiviral immunomodulator, used in the skin manifestations of PVI, which has been tested in numerous foreign and Russian trials.

Keywords

papillomavirus infection
human papillomavirus
pointed condylomas
immunomodulators
inosine pranobex

Папиломавирусная инфекция (ПВИ) приобретает все более важное значение среди заболеваний, передаваемых половым путем, и характеризуется резким ростом заболеваемости, высокой контагиозностью и значительным онкогенным потенциалом [1, 2]. Вирус папилломы человека (ВПЧ) передается преимущественно половым путем, вероятность заражения ВПЧ при половом контакте составляет до 60–67% [3], и факторы риска инфицирования ВПЧ могут быть схожими с таковыми для возбудителей других ИППП. Установлено, что к наиболее значимым факторам риска инфицирования женщин ВПЧ относятся раннее начало половой жизни, большое число половых партнеров (промискуитет) и низкий уровень информированности о ВПЧ и других инфекциях, возбудители которых передаются половым путем, курение, злоупотребление алкоголем, использование оральных контрацептивов более 12 лет, иммуносупрессия, наличие хронических воспалительных процессов, нарушений менструального цикла, а также беременность [4].

Наиболее значимым фактором риска инфицирования является возраст сексуального дебюта (коитархе). Известно, что половые связи, начатые в подростковом возрасте, длятся меньше, чем у взрослых, и характеризуются более частой сменой половых партнеров [5].

Частота инфицирования вирусом прямо пропорциональна числу половых партнеров: при наличии одного партнера ВПЧ выявляется у 17–21% женщин, при наличии 5 и более партнеров – у 69–83% [6]. После заражения вирусом возможна самостоятельная элиминация его из организма с течением времени, но у части женщин отмечается его персистирующее носительство.

В настоящее время около 11,7% женщин в мире являются носителями ВПЧ. Распространенность вируса варьирует в различных географических зонах, достигая максимальных цифр 35,4% в странах Карибского региона. Наименьшая инфицированность ВПЧ зарегистрирована в странах Западной Азии [7] . Наиболее распространенные типы ВПЧ: 16, 18, 31, 52, 58 [7].

ВПЧ является мелким термостабильным, медленно размножающимся вирусом с диаметром 50–55 нм. Капсид имеет форму икосаэдра и состоит из 72 капсомеров. Вирусный геном представлен двуспиральной, кольцевидно скрученной ДНК и включает около 8 тыс. пар оснований [8]. ВПЧ является эпителиотропным вирусом и способен поражать клетки эпителия только эктодермального происхождения [2]. В настоящее время тщательно изучена структура ВПЧ и определено, что он оказывает на эпителий продуктивное или трансформирующее воздействие. При продуктивном воздействии возникают доброкачественные новообразования – папилломы и кондиломы кожи и слизистых оболочек. По данным D. Goldmeier и соавт., у 24,8% женщин с 6-м и 11-м типами ВПЧ развиваются кондиломы половых органов. Результатом трансформирующего воздействия являются дисплазии тяжелой степени, прогрессирующее развитие которых приводит к раку [9, 10].

В настоящее время известно около 150 типов ВПЧ с различным онкогенным потенциалом, которые поражают не только аногенитальную область, но и слизистые других локализаций. ВПЧ высокого онкогенного риска могут быть причиной раковых заболеваний аногенитальной области. Высокоонкогенные типы ВПЧ являются первым и наиболее значимым фактором возникновения рака шейки матки (РШМ) [11, 12]. Впервые предположение о возможном участии ВПЧ в патогенезе РШМ высказал Harald Zur Hauzen в 1974–1976 гг., что впоследствии подтвердилось обширными эпидемиологическими наблюдениями, проведенными в 22 странах мира [13]. ВПЧ низкого онкогенного риска вызывают появление экзофитных разрастаний на внутренних или наружных половых органах, промежности и перианальной области [1, 2] – остроконечных кондилом (ОК), а также кондилом гортани и дыхательных путей [11, 12].

Этиологическим фактором ОК в 96–100% случаев являются ВПЧ 6-го, 11-го типов [7]. ОК локализуются в основном в местах мацерации: малые половые губы, влагалище, шейка матки, устье уретры, область ануса, кожные покровы [2]. В последние десятилетия частота ОК значительно увеличилась. С внедрением в практику методов идентификации ДНК ВПЧ было выявлено, что в развитых странах остроконечные кондиломы встречаются не реже гонореи и в 3 раза чаще, чем генитальный герпес [14]. В России, по данным ЦНИКВИ, в 2009 г. аногенитальные бородавки были выявлены с частотой 29,4 на 100 000 населения. При переводе в абсолютные цифры это около 40 000 россиян [15].

Одним из ключевых моментов решения проблемы является правильный выбор эффективного метода лечения, исходя из индивидуальных особенностей организма. Выбор метода лечения при ВПЧ-ассоциированной патологии слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации зависит от ряда факторов, включая морфологию, размеры, количество и локализацию ОК, возраст больных и наличие беременности. Основной целью терапии является элиминация ОК, которые вызывают симптомы, сопряженные с физическим и психологическим дискомфортом [16].

Для лечения ОК вульвы в настоящее время используются различные методы, однако одним из важных моментов в лечении данной патологии является то, что эффективность терапии остается низкой, а частота рецидивирования достаточно высокой [17]. Таким образом, разработка диагностических, лечебных и профилактических мероприятий при ПВИ, а также поиск и клиническая оценка эффективности новых методов лечения заболеваний наружных половых органов, обусловленных ВПЧ, перспективны и актуальны. Методы лечения условно можно разделить на 3 вида: локальная, системная и комбинированная терапия [18]. Существуют данные о синергизме комбинированного применения различных методов в повышении эффективности лечения при ВПЧ-ассоциированной патологии слизистых оболочек и кожи [19, 20].

Эффективность локального лечения деструктивными методами (электро-, крио-, лазеро-, химиокоагуляция) по данным различных авторов колеблется от 45 до 97% [21]. Много работ посвящено использованию интерферонов, но полученные результаты неоднозначны: эффективность колеблется от 10 до 82% [22, 23].

Одним из перспективных направлений в создании новых подходов к лечению ВПЧ-ассоциированных поражений кожи и слизистых оболочек является применение в комплексной терапии лекарственных препаратов иммуномодулирующего действия. В связи со сложностью и длительностью лечения ПВИ человека необходимо терапевтическое воздействие как на микро-, так и на макроорганизм [24, 25]. Одним из иммуномодуляторов, хорошо зарекомендовавших себя на отечественном лекарственном рынке, является препарат изопринозин. Активный компонент этого препарата, инозин пранобекс, был запатентован в США еще в 1969 г., а к 1990 г. был зарегистрирован более чем в 70 странах мира [26].

Данный препарат относится к метаболитам натуральных пуринов, представляет собой комплекс, содержащий инозин и М, М-диметиламино-2-пропанол. Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов. Инозин относится к природным соединениям и входит в состав пуриновых коэнзимов, циклических нуклеотидов, высокоэнергетических фосфатных соединений (АТФ, ГТФ). Препарат оказывает иммуномодулирующий и противовирусный эффект. Иммуномодулирующее действие изопринозина основано на стимуляции функциональной активности Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных киллеров, увеличении продукции интерлейкинов и антител.

Противовирусный эффект основан на подавлении репликации ДНК и РНК вирусов путем связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Препарат, по своей природе являясь производным пуринов и жизненно важным компонентом клеточного ядра, не дает выраженного токсического эффекта даже при назначении его в высоких дозах [27].

При правильном назначении изопринозина в качестве иммуностимулятора с учетом противопоказаний к его применению частота побочных эффектов минимальна [25].

По данным системного обзора М.Ю. Елисеевой и соавт., проанализировавших результаты лечения 5367 пациентов из 19 источников литературы, эффективность активного вещества препарата в большинстве работ оценивалась в зависимости от режима применения. При этом в 64,9% случаев отмечено клинико-лабораторное улучшение после применения инозина пранобекса в монорежиме, что заметно контрастирует с высокой эффективностью комбинированного применения – 87,4% [25].

По данным Singapore General Hospital, в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у 66,7% пациенток с проявлениями ОК, применявших активное вещество препарата изопринозин, отмечалось клинико-морфологическое улучшение, в то время как в группе пациенток, применявших плацебо, положительная динамика наблюдалась лишь у 35,7% пациенток [28].

По данным S. Georgala и соавт., в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования основной действующий компонент препарата изопринозин показал значительную эффективность и относительную безопасность применения при терапии ОК по сравнению с плацебо. Обследованы 38 женщин с ОК шейки матки в возрасте 20–43 лет. Из 17 женщин основной группы пациенток, получавших терапию активным веществом препарата изопринозин, полное выздоровление было зафиксировано у 4, частичное выздоровление – у 7, отсутствие эффекта было отмечено у 6 женщин, в то время как в группе пациенток, получавших плацебо, из 19 женщин полного выздоровления не отмечено ни у одной пациентки, частичное выздоровление – у 3, отсутствие эффекта – у 16. Были отмечены незначительные нежелательные явления, полностью обратимые после окончания лечения [29].

По данным G. Sadoul, T. Beuret [30] комбинированное использование СО2-лазера и изопринозина является эффективным методом лечения ПВИ, до 98% снижая число рецидивов ОК.

Л.И. Линаск и Е.Е. Григорьева [31] изучили применение изопринозина при ВПЧ-ассо­циированной патологии шейки матки: эффективность монотерапии препаратом составила 95,3%. При использовании изопринозина в сочетании с радиоволновой терапией эффективность достигла 96,8% при контроле через полгода.

Особое внимание при терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний следует уделять комплаентности пациентов. По данным А.А. Хрянина [32], в клинической практике приверженность женщин с ВПЧ медикаментозному лечению в 20–30% случаев остается неудовлетворительной и в основном проблема заключается в отсутствии эффективной коммуникации врач–пациент.

Важно отметить, что во всех приведенных данных исследователи тщательно контролировали приверженность пациенток к лечению, акцентируя внимание на соблюдении полного курса терапии изопринозином. Кроме того, А.Г Кедровой [33] было показано, что тщательная работа с пациентками с начальными поражениями эпителия шейки матки, разъяснение им целей и задач терапии позволяют достичь высокой комплаентности как при 14-дневном, так и при 28-дневном курсе терапии (эффективность терапии составила 78,0 и 93,7% соответственно). Рекомендованные схемы применения препарата отражены в таблице.

Таким образом, практика показывает, что в лечении ОК и ПВИ при правильном назначении изопринозина в качестве иммуностимулятора достигается выраженный положительный эффект, снижается число рецидивов, повышается доля элиминации ВПЧ при минимальной частоте побочных эффектов.

Заключение

ПВИ вследствие ее широкой распространенности и отсутствия надежных методов лечения на сегодняшний день является актуальной проблемой в клинической практике. Терапевтическая стратегия при этом заболевании должна быть направлена не только на удаление локальных очагов инфекции – ОК, но и на воздействие на субклинические и латентные формы ВПЧ. При этом большое значение в предотвращении рецидива и процесса канцерогенеза имеет элиминация ВПЧ. Поэтому в терапевтический комплекс необходимо включать препараты с противовирусным и иммуномодулирующим действием для активации иммунной системы организма и подавления вирусной активности. Инозин пранобекс, являющийся действующим веществом препарата изопринозин, – один из наиболее изученных и эффективных иммунных препаратов с противовирусным действием. Более 35 лет его с успехом применяют в широкой клинической практике для лечения ПВИ и других вирус-ассоциированных заболеваний кожи и слизистых оболочек. Хорошая переносимость препарата, минимум побочных эффектов, возможность использовать его в индивидуальной дозировке и в комбинации с другими методами лечения позволяют с успехом применять его в лечении ПВИ.

References

  1. Strizhakov A.N., Davyidov A.I., ed. Gynecology. Lectures. Textbook. M.: GEOTAR-Media; 2009: 91-7. (in Russian)
  2. Strizhakov A.N., Davyidov A.I., Baev O.R., Budanov P.V. Genital infections. M.: Dinastiya; 2003. 136 p. (in Russian)
  3. Apolikhina I.A. HPV infection in women. M.: GEOTAR-Media; 2002. 112 p. (in Russian)
  4. Rogovskaya S.I. HPV infection of the lower genital: clinical features, diagnosis, treatment. Diss. M.; 2003. (in Russian)
  5. Shipulina O.Yu. Epidemiological features and prevention of human papillomavirus etiology onco-gynecological pathology. Diss. M.; 2014. (in Russian)
  6. Rogovskaya S.I., Ezhova L.S., Prilepskaya V.N., Kondrikov N.I. Clinico-morphological features of genital human papillomavirus infection in women. Ginekologiya/Gynecology. 2004; 6(2): 57-9. (in Russian)
  7. Bosch F.X., Broker T.R., Forman D., Moscicki A.B., Gillison M.L., Doorbar J. et al. Comprehensive сontrol of human papillomavirus infections and related diseases. Vaccine. 2013; 31(Suppl.7): H1-31.
  8. Kulakov V.I., Lopatina T.V., Apolihina I.A., Denisova E.D. Genital HPV infection in women. Textbook. M.; 2007. 48 p. (in Russian)
  9. Denisova E.D. Fluorescent diagnostics and photodynamic therapy of genital warts vulva. Diss. M.; 2011. (in Russian)
  10. Goldmeier D., Madden P., Lacey C., Legg K., Tamm N., Cowen M. Complementary therapy and genital warts. Sex. Transm. Infect. 2005; 81(4): 360.
  11. Prilepskaya V.N., ed. Sexually transmitted infections: clinical lectures. M.: GEOTAR-Media; 2014. 157 p. (in Russian)
  12. Suhih G.T., Prilepskaya V.N., ed. Prevention of cervical cancer. Guidelines for doctors. M.: MEDpress-inform; 2012: 20-36, 79-86. (in Russian)
  13. Zur Hausen H., Gissmann L., Steiner W., Dippold W., Dreger I. Human papilloma viruses and cancer. Bibl. Haematol. 1975; 43: 569-71.
  14. Peterson E.E. Infections in obstetrics and gynecology. Trans. from English. Prilepskaya V., ed. M.: MEDpress-inform; 2007. 352 p. (in Russian)
  15. Handsfild H. Sexually transmitted disease. Color guidebook. M.: BINOM; 2009. 296 p. (in Russian)
  16. Centers for Disease Control and Prevention. Human papillomavirus infection. Sexually transmitted diseases treatment guidelines. MMWR Recomm. Rep. 2006; 55(RR-11): 62-7.
  17. Langley P.C. A cost-effectiveness analysis of sinecatechics in the treatment of external genital warts. J. Med. Econ. 2010; 13(1): 1-7.
  18. Sopko N.I., Maksimov V.V. Modern conceptions of human papillomavirus infection. Meditsinskie aspektyi zhenskogo zdorovya. 2006; 3: 23-5. (in Russian)
  19. Condylomata International Collaborative Study Group. Randomized placebo-controlled double-blind combined therapy with laser surgery and systemic interferon-alpha 2a in the treatment of anogenital condylomata acuminatum. J. Infect. Dis. 1993; 167(4): 824-9.
  20. Gross G., Rogozinski T., Schöfer H., Jabłońska S., Roussaki A., Wöhr C., Brzoska J. Recombinant interferon beta gel as an adjuvant in the treatment of recurrent genital warts: results of a placebo-controlled double-blind study in 120 patients. Dermatology. 1998; 196(3): 330-4.
  21. Fallani M.G., Penna C., Marchionni M., Bussani C., Pieralli A., Andersson K.L., Fambrini M. Prognostic significance high-risk HPV persistence after laser CO2 conization for high-grade CIN: a prospective clinical study. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2008; 29(4): 378-82.
  22. Yan J., Chen S.L., Wang H.N., Wu T.X. Meta-analysis of 5% imiquimod and 0,5% podophyllotoxin in the treatment of condylomata acuminata. Dermatology. 2006; 213(3): 218-23.
  23. Yang J., Pu Y.G., Zeng Z.M., Yu Z.J., Huang N., Deng Q.W. Interferon for the treatment of genital warts: a systematic review. BMC Infect. Dis.2009;21(9): 156.
  24. Roden R., Wu T.C. How will HPV vaccines affect cervical cancer? Nat. Rev. Cancer. 2006; 6(10): 753-63.
  25. Eliseyeva M.Yu., Mynbayev O.A. The role of adjuvant immunotherapy in the solution of problems of HIV-associated mucosal and skin lesions. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2011; 4: 104-11. (in Russian)
  26. Newportpharmaceuticals – company web-site: Available at: http//www.newportpharmaceuticals.com /products (in Russian)
  27. Belousov Yu.D., Kukes V.T., Lepahin V.K., Petrov V.I. Clinical pharmacology. National guideline. M.: GEOTAR-Media; 2009. 976 p. (in Russian)
  28. Tay S.K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double-blinded placebo controlled study. Int. J. STD AIDS. 1996; 7(4): 276-80.
  29. Georgala S., Katoulis A.C., Befon A., Georgala C., Rigopoulos D. Oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomised placebo-controlled trial. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2006; 113(9): 1088-91.
  30. Sadoul G., Beuret T. Treatment of cervical and vulvar condylomata by co2 laser also with a immunostimulant. Rev. Fr. Obstet. Gynecol. 1984; 79(11): 681-4
  31. Linask L.I., Grigoreva E.E. Experience of using of isoprinosine in diseases of the uterus from HPV infection among adolescents and young women. Russkiy meditsinskiy zhurnal/Russian Medical Journal. 2008; 16(19): 1221-5. (in Russian)
  32. Hryanin A.A., Reshetnikov O.V. Human papillomavirus infection: a modern view on the epidemiology, prevention and treatment. Ginekologiya/Gynecology. 2013; 15(5): 16-20. (in Russian)
  33. Kedrova A.G., Levakov S.A., Chelnokova N.N. Optimization of medical therapy of primary cervical epithelial lesions associated with human papillomavirus. Consilium Medicum, 2014; (6): 88-92. (in Russian)

About the Authors

Gasanova Gyulnar F., a graduate student, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. E-mail: ice8507@rambler.ru
Apolikhina Inna A., MD, professor, head of gynecology department of rehabilitation treatment and hospital day stay, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74957351055. E-mail: apolikhina@inbox.ru,
i_apolikhina@oparina4.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.