Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) характеризуются нарушением созревания, дифференцировки и стратификации многослойного плоского эпителия, покрывающего экзоцервикс. CIN (SIL – сквамозное интраэпителиальное поражение) объединяют поражения низкой (LSIL/CIN 1) и высокой (HSIL/CIN 2, CIN 3) степени, обладающие различным потенциалом к регрессии, персистенции и прогрессированию [1].
HSIL относится к облигатному предраку шейки матки, что объясняет различия в менеджменте двух видов SIL. Если при LSIL/CIN 1 рекомендован консервативный подход ввиду высокой вероятности регресса на протяжении 24 месяцев, то при HSIL он возможен только при CIN 2 с доказанным регрессом в 47–55% случаев [1–3]. Признается, что активное наблюдение при CIN 2 наиболее эффективно у фертильных женщин до 30 лет и при отсутствии вируса папилломы человека высокого риска (ВПЧ ВР). В этом случае регресс достигает 66% (95% CI 62–70). В то же время отдаленный (через 20 лет) риск рака шейки матки (РШМ) у женщин с CIN 2 при активном наблюдении повышен в сравнении с локальным хирургическим лечением (2,65% против 0,76% соответственно) [4].
Несмотря на высокую эффективность локального хирургического лечения при HSIL, метаанализ Kalliala I. et al. показал, что женщины, которым проводилось лечение по поводу CIN, имеют повышенный риск РШМ (RR=3,30; 95% CI 2,57–4,24) и других ВПЧ-ассоциированных раков (влагалища, вульвы и прямой кишки) в сравнении с риском в популяции [5]. Заболеваемость РШМ после лечения CIN составила 39 на 100 000 женщин-лет. Более высокий риск РШМ сохраняется в течение как минимум 20 лет после лечения и дольше у женщин старше 50 лет. Причиной повышенного риска РШМ является персистенция CIN 2+ после эксцизионного лечения и рецидив CIN 2+. Вопросы профилактики рецидивов CIN после эксцизионного лечения предусматривают комплексный подход, включая своевременное выявление сопутствующих плоскоклеточным интраэпителиальным поражениям шейки матки оппортунистических микст-инфекций [6]. Компонентами комплексной фармакотерапии могут быть противовирусные препараты, снижающие вероятность персистенции папилломавирусной инфекции и возникновения рецидивов заболевания [7].
Рецидивирование HSIL после хирургического лечения встречается в 4,8–14,4% случаев, аденокарцинома in situ (AIS) – в 14,3%, что повышает риск развития плоскоклеточного рака и аденокарциномы [8–15]. Научный поиск факторов, имеющих прогностическое значение, продолжается с учетом тяжести CIN, длительности наблюдения после лечения, возраста женщин, результатов динамического наблюдения, включая наличие ВПЧ ВР и аномальной цитологии, радикальности эксцизии, вакцинации против ВПЧ и др. [9, 16–19]. Так, комплексная оценка предикторов рецидива CIN на протяжении 6 лет наблюдения после эксцизии позволила установить такие факторы риска, как возраст женщины ≥45 лет (OR=3,5; 95% CI 1,3–9,9), CIN в одном или двух краях резекции (OR=5,3; 95% CI 2,0–14,2), позитивный ВПЧ-тест (OR=5,8; 95% CI 2,0–16,8) и аномальная цитология через 6 месяцев после конизации (OR=3,9; 95% CI 1,4–11,0).
В современных условиях обследование на ВПЧ является необходимым требованием при диагностике CIN, мониторинге после лечения для раннего выявления рецидива и цервикальном скрининге. В соответствии с современной стратегией цервикального скрининга обследование на ВПЧ, исходно инициирующий развитие предрака, проводится в рамках либо первичного ВПЧ-скрининга, либо ко-теста [7, 20–23]. В Российской Федерации обследование в объеме ко-теста регламентировано с 30-летнего возраста, с кратностью обследования на группу ВПЧ ВР каждые 5 лет у ВПЧ-негативных женщин и ежегодно у ВПЧ-позитивных до 65 лет. После хирургического лечения HSIL первый ко-тест рекомендуется выполнить через 3 месяца после хирургического лечения, затем каждые 6 месяцев в течение 2 лет и далее ежегодно в течение 20 лет.
Выявление ВПЧ ВР после лечения рассматривается как один из ведущих предикторов рецидива CIN 2+, независимо от вида эксцизионного лечения [24]. По результатам метаанализа Arbyn M. et al. чувствительность и специфичность положительного теста на ВПЧ ВР в возникновении рецидива CIN 2+ составила 91,0 и 83,8% соответственно [10]. Garutti P. et al. в сравнительном исследовании показали, что среди ВПЧ-позитивных женщин после конизации рецидив CIN 2+ установлен в 12,3% случаев в диапазоне 6–24 месяцев в отличие от ВПЧ-негативных женщин [13]. По данным метаанализа Zhang Y. et al. показана зависимость от типа ВПЧ ВР. Пациентки, инфицированные ВПЧ 16 типа, имеют более высокий риск персистенции папилломавирусной инфекции после конизации в сравнении с другими типами ВПЧ ВР (OR=1,967; 95% CI 1,232–3,140) [25]. В свою очередь, персистенция ВПЧ 18 типа рассматривается как предиктор рецидива AIS в исследовании Belkić К. et al. с длительностью наблюдения 14 лет [11]. В то же время негативный ВПЧ-тест после лечения ассоциирован с низким риском развития CIN 2+ [10, 16, 19].
Ряд исследований демонстрируют очищение от ВПЧ у большинства женщин с CIN после конизации. Так, по одним данным этот показатель варьировал в диапазоне 76–100% в интервале от 2 до 35 месяцев после конизации, по другим – отрицательный ВПЧ-тест через 6 месяцев после конизации выявлен лишь в 55% случаев [13, 26]. Как показывают последние данные, имеет значение продолжительность интервала от времени конизации до исследования на ВПЧ. Так, оценка частоты негативного ВПЧ-теста в динамике наблюдения после конизации составила 79,6% через 8 месяцев, 80,8 и 87,8% через 12 и 24 месяцев соответственно [19], т.е полной элиминации ВПЧ ВР не происходит даже через 2 года после лечения, что имеет потенциальный риск прогрессирования процесса.
Следует учитывать, что однократный отрицательный ВПЧ-тест не означает отсутствие риска, поскольку у одной трети женщин с рецидивом CIN первый ВПЧ-тест был негативным в отличие от последующих результатов. Поэтому признается необходимость оценки последующих результатов тестирования на ВПЧ [16, 17, 19].
Неполная эксцизия цервикального предрака рассматривается как важный предиктор рецидива CIN [8, 12, 18, 27]. По данным систематического обзора и метаанализа 97 исследований (44 446 женщин, прошедших лечение по цервикальному предраку), чувствительность и специфичность статуса края в возникновении рецидива CIN 2+ составила 55,8 и 84,4% соответственно. Обращает внимание, что доля положительных краев резекции достаточно велика и достигает 23,1–26,2%, варьирует в зависимости от метода лечения: от 17,8% при лазерной конизации до 25,9% при LLЕTZ (large loop excision of the transformation zone – большая петлевая эксцизия зоны трансформации) [10, 28].
Актуальна детализация состояния резецированного края конуса с позиции персистенции или возникновения CIN в последующем. В исследовании с участием 991 женщины с подтвержденной CIN 2–3, которым выполнялась конизация, длительность наблюдения после эксцизионного лечения составляла 16 лет [18]. Проведен регрессионный анализ риска персистирующей/рецидивирующей CIN 2+ в зависимости от состояния края иссечения. Риск варьировал в зависимости от анатомической локализации CIN в крае иссечения, являясь максимальным в случае вовлечения двух краев (эндоцервикальный и эктоцервикальный края HR=4,98), эндоцервикального (HR=2,72), при незначимом риске в случае положительного эктоцервикального края. По мнению ряда авторов, независимым фактором риска персистенции/рецидива CIN является положительный эндоцервикальный, но не эктоцервикальный край резекции [12, 24, 27]. На основании изучения состояния шейки матки после гистерэктомии через 7 месяцев после конизации по поводу CIN 2 и CIN 3 установлено, что наличие положительного края и поражение нескольких квадрантов шейки матки (3–4 квадранта по данным кольпоскопии перед конизацией) являются независимыми факторами риска остаточных поражений [28]. Среди женщин с положительным ВПЧ ВР-тестом в течение последующего наблюдения и положительным краем резекции риск рецидива был значительно выше в сравнении с пациентками, имеющими положительный ВПЧ ВР-тест, но с негативным краем [18]. В частности, исходом конизации у пациенток с HSIL c положительным краем и персистенцией ВПЧ явилось развитие рецидива CIN 2+ в 10,4% случаев в течение 5 лет наблюдения [27]. Данными метаанализа 28 исследований подтверждена положительная корреляция позитивного края и остаточной CIN с персистенцией ВПЧ после конизации [25].
Наряду с положительным краем резекции (HR=13,44) к независимым предикторам рецидива/персистенции заболевания также относится возраст ≥46 лет (HR=3,6) [8]. Влияние возраста женщины на частоту рецидива имеет акцент во многих работах, поскольку рецидив наблюдался статистически значимо чаще в возрасте старше 46 лет, по одним данным, или старше 50 лет – по другим, чем в более молодом возрасте [15–17, 28, 29]. Крупномасштабное японское исследование, по результатам которого положительный край выявлен в 14,4% случаев, а рецидив CIN среди них – в 12,2%, менопаузальный статус рассматривается как предиктор положительного края при конизации CIN 3.
Наличие положительного секционного края после конизации влияет на выбор активной тактики последующего ведения пациенток старшей возрастной группы с CIN ввиду повышения риска CIN 2+ [8, 15]. Учитывая тот факт, что пациентки старше 46 лет имеют повышенный риск не только рецидива CIN, но и цервикального стеноза, это делает качество последующей диагностики CIN неудовлетворительным; при положительном крае резекции у них предпочтительно выполнение гистерэктомии. По мнению Peng Н. et al., у пациенток с вовлечением нескольких квадрантов и положительным краем конуса следует рассмотреть возможность гистерэктомии или повторной конизации шейки матки. Для пациентов из группы высокого риска предпочтительна конизация холодным ножом под контролем кольпоскопа [28].
О значимости ВПЧ ВР в развитии рецидива также свидетельствуют следующие данные. Cреди пациенток с HSIL, но с негативным краем резекции персистенция/рецидив CIN были отмечены в 8,2% случаев. Риск персистирующей/рецидивирующей CIN установлен при наличии папилломавирусной инфекции после конизации, положительном результате на ВПЧ через 18 месяцев и аномальных цитологических мазках при последующем наблюдении [16].
Наряду с персистенцией ВПЧ ВР, положительным краем резекции и влиянием возраста, наличие коморбидности (аутоиммунных заболеваний, ВИЧ, гепатита В и/или С, диабета, генетических нарушений) также являлись значимыми независимыми факторами риска рецидива CIN 2+ [18].
Негативный ко-тест после конизации в динамике наблюдения помогает прогнозировать отсутствие рецидива. Так, результаты крупномасштабного шведского исследования (2023) показывают, что при негативном ВПЧ-тесте и нормальной цитологии развитие HSIL/AIS наблюдалось лишь в 0,2% случаев в течение последующих 42 месяцев после конизации, что было ниже, чем частота HSIL/AIS среди пациенток, участвующих в популяционном цервикальном скрининге [19].
В последние годы проводится активное изучение влияния профилактической вакцины против ВПЧ после эксцизионного лечения CIN на развитие рецидива. Получены обнадеживающие результаты в отношении профилактики CIN 2+ в серии исследований [9, 14, 30–32]. Данные метаанализа Kechagias K.S. et al. продемонстрировали снижение риска CIN 2+ у вакцинированных в сравнении с невакцинированными женщинами (11 исследований, n=19 909; RR=0,43 на протяжении последующих после лечения 36 месяцев). Риск рецидива CIN 2+, ассоциированной с ВПЧ 16 и 18 типа, был значительно ниже в сравнении с CIN в целом независимо от типа ВПЧ (6 исследований, n=1879; RR=0,26) [30]. Поскольку вакцинация может уменьшать риск рецидива, то отказ от вакцинации против ВПЧ после конизации рассматривается в числе факторов риска персистенции/рецидива CIN 2+ [9]. Углубленный статистический анализ рандомизированных контролируемых и наблюдательных исследований не позволил обнаружить существенного влияния вакцинации против ВПЧ на риск рецидива CIN 2+ [31]. По мнению авторов, необходимы крупные, хорошо спланированные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, чтобы определить, следует ли рекомендовать вакцинацию против ВПЧ после лечения всем женщинам, проходящим эксцизионное лечение по поводу CIN. Опубликованные на сегодняшний день исследования не смогли определить, будет ли вакцинация, завершенная или начатая до конизации, связана с более благоприятными результатами. Признается, что развитие данного перспективного направления нуждается в продолжении исследований.
Заключение
Риск рецидива CIN 2+ после эксцизионного лечения повышается при персистенции ВПЧ ВР, наличии положительного края резекции и особенно ее эндоцервикального края, менопаузального статуса, коморбидных состояний и отсутствии динамического наблюдения после лечения. Комплекс противорецидивных мер включает вакцинацию против ВПЧ после конизации, что требует продолжения поиска оптимизации проведения вакцинации.
Только многоэтапный комплексный подход, включающий выявление цервикальной папилломавирусной инфекции высокого онкогенного риска после эксцизионного лечения CIN, оценку радикальности резекции с указанием вовлеченности ее краев и своевременных мер по устранению неэффективного лечения, а также последующее активное наблюдение пациенток позволяют избежать прогрессирования предрака шейки матки и возникновения его рецидивов.
