Рак шейки матки (РШМ) – одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний и одна из ведущих причин смертности женщин от онкологических заболеваний в большинстве экономически развитых стран [1, 2]. По данным Международного агентства по изучению рака Всемирной организации здравоохранения, в 2020 г. в мире было зарегистрировано 603 863 новых случаев РШМ, абсолютное количество смертных случаев вследствие данного заболевания составило 341 680 [3]. Пятилетняя выживаемость этой категории пациенток в 2020 г. варьировала в разных странах от 37 до 77% [4].
Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) являются предраковыми формами РШМ. Риск развития опухоли у пациенток при наличии CIN в 20 раз превышает таковой у здоровых женщин [5, 6]. В связи с этим крайне важно начинать лечение CIN на ранних стадиях, чтобы избежать прогрессии в инвазивный РШМ [1, 5, 6]. Важнейшим этиологическим фактором этой опухоли является папилломавирусная инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ), который выявляют в 99,7% случаях при РШМ [7].
Основной целью совершенствования методов лечения РШМ остается на сегодняшний день повышение выживаемости больных; предлагаемые подходы к терапии заболевания зависят от стадии, метастазирования опухоли или развития ее рецидива [6, 8].
В настоящее время предложено большое количество методов лечения CIN II–III. В основе применяемых подходов – локальное разрушение очага и удаление патологически измененных тканей. Стандартные методы лечения CIN, в частности диатермокоагуляция, криотерапия, лазерная вапоризация, а также лазерная и электрокоагуляция являются инвазивными. Их применение может приводить к развитию ряда осложнений, в первую очередь кровотечений. Относительно высокой является частота нарушений репродуктивной функции при использовании вышеперечисленных подходов к лечению CIN, проявляющихся бесплодием либо патологией течения беременности [9–11].
Все это способствовало разработке и совершенствованию альтернативных методов лечения рассматриваемой патологии. Одним из подобных подходов, который успешно применяется в лечении РШМ, предраковых поражений шейки матки, а также для эрадикации ВПЧ, является фотодинамическая терапия (ФДТ). Важнейшими положительными характеристиками метода являются высокая тканевая селективность, относительно низкий риск развития нежелательных явлений при проведении терапии по сравнению с использованием традиционных методов лечения. Все это позволяет считать ФДТ эффективным альтернативным методом лечения CIN и папилломавирусной инфекции шейки матки, особенно у женщин репродуктивного возраста [12].
Цель работы: анализ литературных данных о механизмах, клинической эффективности и безопасности применения ФДТ для лечения предраковых заболеваний шейки матки и РШМ.
ФДТ представляет собой перспективный высокоселективный метод лечения, который применялся при лечении целого ряда заболеваний, как незлокачественных (остроконечные кондиломы, болезнь Боуэна), так и злокачественных (плоскоклеточный рак, опухоли желудочно-кишечного тракта) [13, 14]. Основой применения данного метода является системное или местное введение специальных веществ – фотосенсибилизаторов (ФС), на которые в последующем воздействует лазерное излучение. Взаимодействие молекул ФС и квантов света сопровождается образованием активных форм кислорода, которые повреждают клетку и запускают каскад процессов, приводящих к гибели опухолевых клеток, которые поглощают ФС активнее, чем здоровые. Это способствует избирательному противоопухолевому эффекту лазерного излучения [15].
Клинические эффекты ФДТ обусловлены генерацией под действием светового излучения свободных кислородных радикалов, что, в свою очередь, приводит к локальному фотоокислению, повреждению и разрушению определенных клеток [16–18].
Применяют следующие группы ФС: производные порфирина – фотофрин-2, фотогем, производное фталоцианина – фотосенс, производные хлорина – радахлорин, фотодитазин, фоскан, производные 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК) – аласенс 20% гель, гексоаминолевулинат.
После поступления в организм ФС избирательно накапливаются в опухолевых тканях. В результате их светового возбуждения образуются цитотоксические вещества, в частности, синглетный кислород (1O2) [19–21].
«Идеальный» ФС должен соответствовать следующим требованиям:
- наличие полосы поглощения в красной или ближней инфракрасной области спектра (в «терапевтическом окне»);
- отсутствие агрегации в водных растворах, приводящей к уменьшению квантового выхода генерации 1O2;
- возможность интенсивной флюоресценции, позволяющей осуществлять флюоресцентную диагностику, наряду с достаточной длительностью триплетного состояния, что обеспечивает возможность реализации фотодинамического эффекта;
- высокая стабильность при хранении и эксплуатации, в частности фазовая стабильность – отсутствие образования осадка;
- отсутствие общей токсичности.
В настоящее время проводится поиск новых эффективных ФС, в частности среди веществ – органических красителей, прежде всего среди порфиринов и их синтетических аналогов. Хлорины (дигидропорфирины) характеризуются увеличением интенсивности длинноволновой части спектра и ее смещением в красную область по сравнению с порфиринами. Из хлоринов можно отметить водорастворимые моно-L-аспартилхлорин e6 и различные другие формы хлорина e6 [19].
Присущие большинству водорастворимых производных порфиринов недостатки в значительной мере устраняются при использовании их структурного аналога – фталоцианина и его производных. Вследствие особенностей их молекулярной структуры, которая, как установлено, отличается наличием в молекуле этих ФС атомов азота, эти соединения имеют более интенсивную длинноволновую полосу поглощения, чем порфирины; к тому же их поглощение смещено в красную область спектра, где прозрачность биологических тканей выше, что расширяет терапевтические возможности метода [19].
Из водорастворимых фталоцианинов наиболее доступны и изучены в качестве препаратов для ФДТ их сульфопроизводные, в первую очередь хлоралюминиевый и цинковый комплексы. Их эффективность и механизм действия зависят от степени сульфирования, причем большинство из них более эффективно, чем их порфириновые аналоги (HPD, фотофрин-2).
На основе сульфозамещенного фталоцианина алюминия был разработан отечественный ФС фотосенс, эффективность и безопасность которого была оценена в ряде клинических исследований, проводимых в нескольких медицинских учреждениях. Продемонстрирована его высокая терапевтическая эффективность в лечении ряда новообразований. В настоящее время это вещество разрешено к медицинскому применению в Российской Федерации.
Перспективным подходом к улучшению проникновения ФС в опухоль является создание их конъюгатов с такими носителями, как моноклональные антитела, α-аминокислоты, углеводы [22]. Был предложен ряд систем целевой (таргетной) доставки ФС в опухолевые клетки с использованием различных наночастиц.
Особое место среди ФС для ФДТ занимает 5-АЛК. Это соединение накапливается преимущественно в опухолевой ткани и превращается в результате биологических трансформаций в протопорфирин IX (ПП IX) – фотоактивное вещество, которое способно люминесцировать и генерировать 1O2 при облучении видимым светом. Показано, что накопление ПП IX в раковых клетках может происходить в течение нескольких часов, высокая концентрация отмечается в течение 1–2 суток. В то же время в здоровых клетках ПП IX довольно быстро переходит в фотонеактивный гем. В результате наблюдается более сильная флюоресценция опухоли по сравнению с окружающими тканями. Этот феномен применяется в процессе осуществления интраоперационной диагностики при определении границ распространенности злокачественного процесса. Подобная избирательность лежит в основе механизма эффективности ФДТ наряду с высокой безопасностью данного вида лечения опухоли, поскольку при его проведении не происходит повреждения окружающих тканей [19].
Ценными являются и другие аспекты применения препаратов на основе 5-АЛК – весьма низкий уровень темновой токсичности и кожной фототоксичности. Исследователями ФГУП «ГНЦ «НИОПИК» был проведен поиск более 5 вариантов синтеза 5-АЛК; результаты исследования позволили авторам разработать новый метод ее синтеза из янтарного ангидрида и получить ФС аласенс, разрешенный для медицинского применения в России [19, 20].
При проведении ФДТ введение ФС производится, как правило, внутривенно, либо эти вещества наносятся местно в виде геля или мази. В качестве источника излучения при этом применяют диодные лазеры (длина волны 630–670 нм, мощность источника 2,0–2,5 Вт, плотность потока мощности 80–300 мВт/см2) [23–25].
ФДТ применяется преимущественно с целью лечения пациенток с СIN I–II [21].
Choi M. et al. (2013) оценили эффективность ФДТ при лечении CIN III на уровне 98% [24]. В другой работе было показано, что эффективность метода при аппликационном использовании ФС у пациенток с дисплазией I–II степени варьирует от 51% (в случае использования в качестве ФС АЛК) до 80–100% (применение гелей композиций на основе производных хлорина) [22].
В ряде исследований было изучено влияние ФДТ на ВПЧ; при этом сообщают о том, что полная эрадикация вируса наблюдается в 94–98% случаев [25–29].
Эффективность метода была показана в исследовании Гребенкиной Е.В. и др. (2014). Автором проводилось лечение 12 женщин с диагнозом CIN II–III и cancer in situ. Через 30 дней после лечения проводили конизацию шейки матки с выскабливанием цервикального канала, оценивая результат ФДТ. По результатам гистологического исследования у 4 пациенток была отмечена полная регрессия, у 7 женщин наблюдались мелкие очаги СIN I, у 1 пациентки – очаги CIN II. У 8 из 10 пациенток наблюдалась полная эрадикация ВПЧ [30].
В работе Аминодовой И.П. и Аминодова С.А. (2015) проводилась ФДТ с фотодитазином у 52 пациенток, из них у 34 женщин были диагностированы предраковые заболевания шейки матки, у 11 пациенток – РШМ, у 7 женщин – хронический цервицит. Было установлено, что минимальная световая доза, необходимая для активации фотохимических реакций, составляет 100 Дж/см2, оптимальная – 250 Дж/см2. Эта доза позволила уничтожить все атипические клетки, находящиеся в зоне светового воздействия после нанесения геля фотодитазина [31].
По результатам исследования Филоненко Е.В. и соавт. (2015) продемонстрирована эффективность ФДТ с радахлорином у пациенток с предопухолевой и опухолевой патологией шейки матки [32].
По данным метаанализа, проведенного Zhang W. et al. (2018), было показано, что частота полной ремиссии – показатель, отражающий эффективность применения ФДТ у пациентов с папилломавирусной инфекцией шейки матки, варьирует от 53,4 до 94,4%. У 520 из 647 пациентов (80,4%) было отмечено полное излечение на этапе финальной контрольной точки. Факторами, определяющими наличие существенных различий по частоте полной ремиссии и эрадикации ВПЧ (80,4 и 62,3% соответственно), могут быть различные периоды динамического наблюдения и использование исследователями разных видов ФС [33].
Liu Z. et al. (2016) показали, что применение ФДТ с использованием δ-аминолевулиновой кислоты является более эффективным способом лечения у пациентов с CIN I по сравнению с использованием высокочастотного электро-ионного воздействия. Частота полной ремиссии на этапе 6 месяцев лечения составила в группах, где проводились ФДТ и электроэксцизия, 81,8 и 52,7% соответственно [34].
В исследовании Inada N.M. et al. (2019) были оценены отдаленные результаты ФДТ при CIN I и II/III с периодом наблюдения до 2 лет. В исследование были включены 56 пациенток с CIN I, 10 пациенток с CIN II/III. В группу плацебо были включены 14 пациенток. У 75% (n=42) пациенток с CIN I после ФДТ был отмечен полный ответ на лечение. Рецидив, прогрессирование и/или наличие остаточных поражений в течение 2 лет наблюдения после проведения ФДТ были выявлены только у 23,2% (n=13) пациенток, в лечении которых применялся этот метод. У 90% пациенток с CIN II/III через 1–2 года наблюдался полный регресс очагов заболевания. В целом спустя 2 года после проведенного лечения в группе пациенток, которым проводилась ФДТ, были зарегистрированы более благоприятные исходы, чем в группе плацебо. В течение 2-летнего периода наблюдения уровень эрадикации ВПЧ после ФДТ составил 90%, и только у 1 пациентки был диагностирован рецидив CIN III [35].
Zhu M. et al. (2015) было показано, что из 238 пациенток, которым проводилась ФДТ в процессе лечения CIN, в дальнейшем у 211 (88,7%) не было выявлено персистенции или рецидивирования очагов поражения, в то время как у 27 (11,3%) женщин были выявлены рецидивы CIN [36].
Систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности ФДТ при CIN и ВПЧ, в базах данных Medline, EMBASE и Кокрановского центрального реестра на основании данных 168 исследований, проведенный Choi M.C. et al. (2013), продемонстрировал эффективность ФДТ у пациенток с CIN I, II или III степени; при этом 82% (804/980) пациентов достигли первичной полной ремиссии в конце трехмесячного периода наблюдения, что было подтверждено данными цитологических исследований и результатами гистологической верификации. Ни одна из пациенток не была беременна на момент начала ФДТ, 6 пациенток забеременели в течение 3 месяцев после прекращения ФДТ и смогли родить доношенных здоровых младенцев, что свидетельствует об эффективности метода при применении у пациенток с ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным интраэпителиальным поражением шейки матки. При этом показано отсутствие неблагоприятного воздействия данного метода на фертильность пациенток, включенных в исследование [24].
Istomin Y.P. et al. (2010) сообщили, что 15 пациенток c CIN смогли забеременеть после лечения с использованием рассматриваемого метода. Шесть из них родили доношенных детей, 2 потребовалось родоразрешение путем операции кесарева сечения, у 1 пациентки произошло рождение мертвого плода, у 4 пациенток, которые забеременели в течение 3 месяцев после проведения ФДТ, было зафиксировано самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках гестации [37].
В отношении изучения безопасности ФДТ следует отметить, что лишь в двух рандомизированных исследованиях были представлены результаты сравнительной оценки частоты возникновения побочных эффектов после применения этого метода. В эти исследования всего были включены 95 пациенток, в том числе 59 больных – в группу ФДТ и 36 женщин – в группу плацебо. Развитие нежелательных явлений и побочных реакций было зарегистрировано в 74,6% случаев (у 44 пациенток) в группе в ФДТ и в 16,7% случаев (у 6 пациенток) в группе плацебо. Полученные данные свидетельствовали об относительно высоком риске развития побочных эффектов при применении ФДТ, величина показателя отношения шансов составила 13,32 (95% доверительный интервал 4,44–40,02; p<0,00001). В то же время в этих исследованиях случаев рецидивов заболевания не зарегистрировано [33].
В основном при проведении ФДТ отмечались такие побочные явления, как местный дискомфорт, ощущение жжения, наличие выделений из влагалища от легкой до умеренной степени тяжести. Наблюдавшиеся у пациенток в группе ФДТ серьезные нежелательные явления не были связаны с проводимой терапией. Случаев прерывания лечения по причине развития нежелательных реакций, возникновения кожной фототоксичности, нарушения витальных функций или развития системного ответа на ФС не было зарегистрировано ни в одном из исследований [33].
Choi M.C. et al. (2013) сообщили о частоте нежелательных явлений в 13,6% случаев; при этом большинство побочных реакций включало местный дискомфорт, ощущение жжения и выделения из влагалища от легкой до умеренной степени выраженности. При этом 7 наблюдавшихся побочных явлений не были связаны с использованием ФДТ в процессе лечения. Ни одной из пациенток не потребовалось прерывать лечение из-за побочных эффектов; отсутствовали случаи фототоксичности кожи, изменения жизненно важных функций и системные реакции на введение ФС [24].
ФДТ применяют в качестве органосохраняющего метода лечения, что, безусловно, важно для пациенток репродуктивного возраста, поскольку, например, конизация может вызывать развитие истмико-цервикальной недостаточности и невынашивание беременности. Также ФДТ является экономически выгодной альтернативой хирургическому лечению дисплазии шейки матки за счет уменьшения расходов на лечение осложнений беременности, развивающихся у пациенток, которым выполняется конизация [38].
Учитывая, что РШМ доминирует в структуре злокачественных опухолей у женщин в возрасте от 15 до 39 лет, актуальным является совершенствование методов лечения предраковых заболеваний шейки матки и раннего инвазивного РШМ. Эта опухоль является одной из наиболее успешно поддающихся лечению форм рака при выявлении заболевания на ранней стадии. Следовательно, одними из направлений научного поиска являются разработка и апробация методов лечения ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки и преинвазивного РШМ, применение которых не наносит ущерба фертильности и обеспечивает сохранение репродуктивных возможностей данного контингента пациенток.
Стойкая персистенция ВПЧ в эпителии шейки матки в значительной степени обусловлена присутствием вируса в слизистой оболочке влагалища, вследствие чего возможно повторное инфицирование. Поэтому актуальной является также разработка методов лечения, позволяющих добиться элиминации вируса со слизистой оболочки половых путей, учитывая тропность ВПЧ к клеткам эпителия этой области. Исходя из этого, невозможно провести деструкцию и/или абляцию относительно больших по площади участков на поверхности шейки матки, влагалища и вульвы одномоментно, учитывая возможность инфицированности этих анатомических областей. В то же время преимуществом ФДТ является возможность воздействия на очаги поражения всех указанных локализаций с целью эрадикации ВПЧ.
Заключение
Современные сведения об эффективности и безопасности ФДТ, а также удобство и простота применения метода позволяют рассматривать эту медицинскую технологию как наиболее перспективное направление в лечении различной степени выраженности интраэпителиальных поражений шейки матки, а также вульвы и влагалища.
Анализ данных литературы свидетельствует, что использование ФДТ способствует успешному лечению патологических очагов на слизистой шейки матки; эффективность метода обеспечивается избирательностью воздействия на патологически измененные участки тканей этой области. При реализации метода осуществляется воздействие, которое не вызывает повреждения нормальных окружающих тканей, грубого рубцевания и стеноза цервикального канала, то есть применение данного подхода позволяет сохранить нормальные анатомо-функциональные характеристики шейки матки.
