Features of interaction of Toll-like receptors with virus infection of the reproductive tract as a predictor of chronic endometritis

Ievleva K.D., Danusevich I.N., Suturina L.V.

Research Center for Family Health and Human Reproduction Problems, Irkutsk, Russia
Chronic endometritis (CE) is an infectious and inflammatory disease of the uterine mucosa, which leads to impaired reproductive function. The mechanism of this disorder is associated with the activation of pro-inflammatory cytokines and with a change in the ratio of immune cell populations in the endometrial mucosa. There are few studies that directly or indirectly indicate an association between the carriage of infectious viruses and the development of chronic inflammation of reproductive organs. At the same time, the role of Toll-like receptors (TLRs) that are responsible for the recognition of bacterial and viral agents on the mucosal surfaces, in the development and course of pelvic infectious and inflammatory diseases is being actively studied.
The purpose of this review is to systematize the available information on the contribution of sexually transmitted viral infections to the development and course of CE and on the role of the molecular mechanisms of interaction of viral agents with TLRs. Literature was sought on January 19, 2022 to February 21, 2022, by using the scientific literature databases NCBI, PubMed, and Google Scholar (foreign sources), CyberLeninka and eLibrary (Russian sources). The review includes literature sources for the period 1986–2021.
The data presented in this review cannot lead to the conclusion that viral infections of the reproductive tract play a direct role in the development of CE with the involvement of TLRs. However, the presence of reproductive tract TLR expression and its change influenced by physiological factors (a cycle phase) or infectious agents, as well as in pelvic inflammatory diseases, reflect the need for study the role of these receptors in the development and course of CE. In addition, numerous studies pointing to the modeling effect of viruses on the functional activity of TLRs generate interest, which may be the reason for viral resistance against the immune system and provoke inflammatory reactions.
Conclusion: Thus, to study the role of the interaction of TLRs with viruses in the development of CE is a promising area not only for solving fundamental problems, but also for improving methods for diagnosing and treating this disease.

Keywords

chronic endometritis
viral infection
TLR
chronic inflammation
pelvic inflammatory diseases
herpes simplex virus
human papillomavirus
Epstein–Barr virus

Хронический эндометрит (ХЭ) представляет собой локализованное воспаление слизистой оболочки матки, характеризующееся наличием инфильтрата плазматических клеток в строме эндометрия [1]. К основным причинам развития ХЭ относят наличие в полости матки инородных тел (внутриматочная спираль), структурную патологию эндометрия (субмукозные миомы, полипы, остатки плодного яйца после медицинского аборта или выкидыша) и инфекционные агенты [2]. Установлено, что ХЭ чаще всего ассоциируется со следующими инфекционными агентами: Streptococcus aureus (27%), Escheriсhia coli (11%), Enterococcus faecalis (14%), Ureaplasma urealyticum (11%) [3], а также Mycobacterium tuberculosis [4]; в связи с чем основным методом лечения данного состояния является антибиотикотерапия. Однако отмечается, что даже обоснованная и своевременно назначенная антибиотикотерапия не во всех случаях предотвращает развитие осложнений в виде репродуктивных нарушений [5]. Механизм развития данных нарушений в первую очередь связан с увеличенной продукцией воспалительных цитокинов и изменением соотношения популяции клеток иммунной системы в слизистой оболочке эндометрия [6–8].

Вирусная инфекция (вирус папилломы человека (ВПЧ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ-1 и ВПГ-2)), передающаяся половым путем, несмотря на ее высокую распространенность, редко рассматривается как причина развития воспалительных заболеваний репродуктивного тракта [5, 9, 10]. Это может быть связано с немногочисленностью исследований в данном направлении. Кроме того, зачастую объектами исследования выступают пациентки с отягощенными анамнезом и затруднительным материальным и социальным положением, что является серьезным ограничением для анализа результатов данных исследований [11, 12].

С другой стороны, активно изучается роль Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLRs) в развитии и течении инфекционных и воспалительных заболеваний репродуктивного тракта женщин. TLRs представляют собой рецепторы, экспрессирующиеся на клетках иммунной системы и отвечающие за распознавание инфекционных агентов и индукцию выработки провоспалительных цитокинов [13]. За последние годы накоплены данные, свидетельствующие о том, что вирусные агенты способны модулировать экспрессию рассматриваемых рецепторов, а также их функциональную активность, что может приводить к дисфункции клеток местного иммунитета и провоцировать развитие воспаления, в том числе в слизистых органов малого таза [14–17].

Таким образом, целью данного обзора является систематизация имеющихся сведений о вкладе вирусных инфекций, передающихся половым путем, в развитие и течение ХЭ и о роли молекулярных механизмов взаимодействия вирусных агентов с TLRs.

Литературный поиск проводился в период с 19.01.2022 по 21.02.2022 с использованием баз научной литературы: NCBI PubMed, Google Scholar (зарубежные источники), Киберленинка, eLibrary (отечественные источники), анализировались литературные источники за период 1986–2021 гг. Для поиска использовались следующие ключевые слова: хронический эндометрит, воспалительные заболевания органов малого таза, вирус, вирусная инфекция, вирус папилломы человека, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, воспаление, Toll-подобные рецепторы.

Роль вирусной инфекции в развитии и течении воспалительных заболеваний репродуктивного тракта, в том числе хронического эндометрита

Несмотря на преимущественно бактериальную этиологию развития ХЭ, до настоящего момента не ясно, какие именно факторы оказывают влияние на манифестацию заболевания. Некоторые исследователи указывают на роль не отдельных штаммов бактерий, а общей характеристики микрофлоры слизистых репродуктивного тракта [18, 19]. Так, у женщин с ХЭ наблюдается увеличение разнообразия микрофлоры эндометрия за счет снижения процентного содержания лактобактерий и увеличения условно-патогенных штаммов [20, 21]. Подобные результаты получены при проведении количественного молекулярно-генетического анализа биоптатов эндометрия в сравнительном исследовании методов диагностики ХЭ [22].

С другой стороны, в метагеномном исследовании виромов здоровых людей установлено, что у женщин, являющихся носительницами α-папилломавирусов, наблюдалось более выраженное разнообразие бактериальной микрофлоры влагалища в сравнении с женщинами, у которых не обнаружено носительство данной группы вирусов, но установлено значительное преобладание лактобактерий в вагинальном тракте [23]. Eskew et al. показали, что у женщин высокий титр вирусной ДНК в мазках из влагалища имеет тенденцию к ассоциации со сниженной вероятностью наступления клинической беременности в сравнении со здоровыми женщинами с положительным исходом беременности. Однако данные результаты требуют проверки на большей когорте ввиду отсутствия статистической значимости [24].

Также установлено, что наличие бактериального вагиноза ассоциировано с носительством эукариотических двуцепочечных и одноцепочечных ДНК-содержащих вирусов [25], в том числе ВПЧ и ВПГ. В исследовании 1248 молодых женщин в возрасте от 18 до 30 лет выявили более высокую распространенность ВПГ-2 среди женщин с бактериальными вагинозами в сравнении с женщинами с нормальной микрофлорой [11]. Подобные результаты также получены в исследованиях Kaul et al. [12] и Abbai et al. [26]. Однако ограничения проведенных исследований обуславливали невозможность определения причинно-следственной связи. При этом в пролонгированном исследовании женщин репродуктивного возраста из Кении регистрировали более высокую частоту бактериальных вагинозов у женщин после выявленного спонтанного инфицирования ВПГ-2 в сравнении с неинфицированными женщинами [27]. По имеющимся данным, носительство папилломавирусной инфекции не ассоциировано с активацией провоспалительных маркеров [28–30]. Однако индуцированное вирусом иммуносупрессивное состояние может быть причиной повышенного риска заражения другими видами инфекций, передающихся половым путем [31].

Исходя из представленных данных можно предположить, что увеличение разнообразия микробиома слизистых репродуктивного тракта в сторону увеличения количества условных патогенов может быть связано с наличием вирусной инфекции.

Механизм взаимодействия Toll-подобных рецепторов и вирусов

К настоящему моменту известно, что среди TLRs человека специфично взаимодействуют с вирусами следующие: TLR2, TLR3, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9 и TLR10. TLR2 и TLR4 экспрессируются на поверхности клеточной мембраны и вовлечены в распознавание белков вирусного капсида, а также бактериальных липополисахаридов, пептидогликанов и липопротеинов. Данные рецепторы регистрируются на различных клетках иммунной системы, включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки, T- и В-лимфоциты. TLR2 участвуют в распознавании таких вирусов, как ЦМВ, вирусы гепатита B и С, ВПГ [32–36]. TLR4 экспрессируется антигенпредставляющими и эпителиальными клетками, а также клетками щитовидной железы [37]. Имеются данные, что белок вируса ВИЧ модулирует иммунный ответ через активацию данного рецептора на макрофагах [38]. Также оба рецептора, TLR2 и TLR4, участвуют в распознавании белков теплового шока и других белков, ассоциированных с клеточным повреждением [39]. TLR3, TLR7/8 и TLR9 экспрессируются на мембранах эндосом. TLR3 распознает вирусы, интерферирующие РНК и РНК поврежденных клеток [40]. К числу вирусов, в распознавании которых участвует TLR3, относят ВПГ-1 и -2 [41]. TLR7 и TLR8 активно экспрессируются плазмоцитоидными дендритными клетками, которые вырабатывают большое количество интерферона-γ [42]. TLR9 преимущественно экспрессируется дендритными клетками и отвечает за распознавание бактериальных и вирусных CpG-ДНК участков. Активация данного типа рецептора под действием ВПГ и ЦМВ индуцирует продукцию интерферонов [43–46].

Существует несколько сигнальных путей, через которые TLRs передают сигнал в нижележащие отделы клетки. Основным из них является MyD88-зависимый сигнальный путь (myeloid differentiation factor 88, миелоидный фактор дифференцировки 88), обеспечивающий активацию ядерного фактора NF-kB (nuclear factor-kappa B), запускающего индукцию провоспалительных цитокинов. Активация TRIF-зависимого (TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β, TIR-доменсодержащий адаптер, индуцирующий интерферон-β) сигнального пути характерна для TLR3 и TLR4. При работе данного пути наблюдается индукция выработки не только провоспалительных цитокинов через NF-kB, но и интерферонов через ядерный фактор IRF3 [13].

Разные типы вирусов оказывают различный эффект в отношении TLRs. Так, ВПГ при взаимодействии с TLRs дендритных клеток способен ингибировать созревание автофагосом и активировать апоптоз клеток. Кроме того, через действие на TLRs ВПГ снижает способность дендритных клеток к миграции в лимфатические узлы, что значительно влияет на активацию Т-клеточного иммунитета. Это может обуславливать способность ВПГ к длительному персистированию в организме [47].

В эксперименте на мышиных дендритных клетках (FL-DCs), инфицированных мышиным ЦМВ (MHV-68), показано, что TLR9 является медиатором выработки провоспалительных цитокинов (интерлейкин (IL)-6, IL-12 и интерферон (IFN-α)). При этом в отсутствие TLR9 продукции IL-12 не наблюдалось, тогда как сохранялась продукция IL-6 и IFN-α, что говорит о наличии альтернативного пути действия вируса на клетки, в том числе через другие TLRs [48].

Установлено, что вирусы споcобны модулировать иммунный ответ через TLRs. Так, в модели TLR4-нокаутных мышей показано, что вирусные белки способны активировать воспалительный и иммунный ответ через TLR4 [14]. С другой стороны, в исследовании in vitro с использованием рекомбинантных белков из вирусов семейства poxviridae выявили, что данные белки способны блокировать рецепторы TLR4 через ингибирование NF-kB (MyD88-зависимый путь активации) [15].

Большой интерес вызывает изучение роли неструктурных белков вирусов в отношении взаимодействия с TLRs рецепторами. Ariza et al. (2009) установили, что белок вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ) человека dUTPase (неструктурный белок, экспрессируемый в литическую фазу репликации) активирует MyD88-зависимый сигнальный путь в дозозависимой форме через TLR2 [16]. В исследовании белка ВПГ US3 обнаружили, что он является дополнительным вирускодируемым ингибитором MyD88 сигнального пути. Дальнейшие эксперименты показали, что US3 необходим для вирусного механизма противостояния рецептору TLR2 [17]. Так, Slade et al. в модели суперинфекции мышей ВПГ-2 и Chlamydia trachomatis выявили, что предварительная инокуляция мышей хламидией защищала животных от действия летальной дозы ВПГ-2. Наличие такого эффекта может быть связано с предварительным гиперстимулированием TLR2 под действием Chlamydia trachomatis, что при инокуляции животных ВПГ вызывало активный иммунный ответ по отношению к вирусу, предотвращая его ингибирующее действие [49].

Таким образом, показано, что вирусы, взаимодействуя с TLRs, способны не только активировать последние, но и оказывать иммуномодулирующее и ингибирующее действие.

Ассоциация Toll-подобных рецепторов и вирусной инфекции с воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта

В репродуктивном тракте женщин экспрессируются все известные типы TLRs [50, 51]. По данным некоторых исследований, уровень экспрессии TLRs меняется в зависимости от фазы цикла. Так, в in vivo исследованиях на мышах показано увеличение экспрессии TLRs во второй фазе цикла, что совпадало с увеличением экспрессии α-дефенсина – белка системы врожденного иммунного ответа. Это объясняется подготовкой слизистых к будущему оплодотворению, требующему снижения активности облигатной микрофлоры [52]. Подобные результаты показаны в исследовании биоптатов эндометрия женщин репродуктивного возраста, в котором максимальный уровень экспрессии TLRs показан для лютеиновой фазы менструального цикла [51]. При этом Hirata et al. выявили противоположные закономерности с увеличением экспрессии TLRs в пролиферативную фазу цикла [53].

По данным многочисленных исследований установлено, что стимуляция разных типов TLRs ассоциирована с индукцией выработки разных типов цитокинов. Так, в исследовании клеток, выделенных из репродуктивного тракта женщин, выявили, что стимуляция TLR7/8 приводит к увеличению продукции IL-6 и GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста) во всех исследованных локализациях (влагалище, эндо- и экзоцервикс, матка). Такой же эффект наблюдался при стимулировании TLR3. Активация TLR4 под действием специфического агониста индуцировала гиперэкспрессию GM-CSF в клетках матки и влагалища. При стимуляции TLR9 наблюдалось увеличение выработки IL-8 во всех типах клеток. Стоит отметить, что наиболее выраженный ответ на TLRs наблюдался в клетках шейки матки, при котором регистрировалось повышение концентрации различных провоспалительных цитокинов. Также интерес вызывает тот факт, что выраженный ответ на стимуляцию наблюдали у тех типов TLRs, одной из основных функций которых является распознавание вирусной инфекции [54]. Nasu et al. в исследовании на клетках, выделенных из фаллопиевых труб фертильных женщин, обнаружили повышение экспрессии TLR3, а также IL-6, IL-8 и GCP-2 под действием Poly I:C (двуцепочечная РНК, полинозин-полицитозин), имитирующего вирусную инфекцию [55]. В in vivo исследовании на коровах в послеродовом периоде при оценке состояния эндометрия выявили повышение экспрессии TLR4 наряду с повышением уровня провоспалительных цитокинов в первые 7 дней после родов [56]. Представленные исследования подтверждают предположение о том, что уровень экспрессии TLRs играет важную функцию в регуляции процессов воспаления в слизистых органов малого таза.

Несмотря на большое количество исследований, подтверждающих роль TLRs в развитии воспаления органов малого таза, к настоящему моменту достаточно мало данных об ассоциации уровня экспрессии данных рецепторов с ХЭ [57]. В исследовании Ju et al. (2014) обнаружили, что у женщин с ХЭ наблюдается повышенная экспрессия TLR4, которая приводит к увеличению продукции IL-1β и TNF-α и к снижению IL-10 через активацию MyD88 и NF-kB сигнального пути [58].

Кроме того, крайне фрагментарны данные о роли вирусной инфекции в развитии ХЭ. Cherpes et al. в исследовании женщин, страдающих ХЭ, установили наличие ассоциации ко-инфекции Trichomonas vаginalis и ВПГ-2 с наличием ХЭ [59]. В более раннем исследовании установлено, что носительство ЦМВ значимо ассоциировано с наличием воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин репродуктивного возраста [60]. В исследовании женщин с ХЭ показано, что у пациенток, имеющих в анамнезе аборты и невынашивание беременности, частота выявления антигенов вирусов ВПГ, ЦМВ и ВЭБ выше, чем у здоровых респонденток. Стоит отметить, что наибольшая встречаемость зарегистрирована для ВПГ-1, который обнаружился у 43,7% пациенток с абортами в анамнезе и у 53,5% пациенток с невынашиванием в сравнении со здоровыми женщинами, у которых данный показатель составил 5% [61]. По результатам исследования 120 женщин с ХЭ вирусная инфекция эндометрия обнаружена у 61% пациенток. При этом ВЭБ встречался в 25% случаев, ВПЧ – в 20%, ВПГ1 и -2 – в 10% случаев. Также выявлено, что у женщин с бактериально-вирусным ХЭ наблюдалось более выраженное течение воспалительного процесса и склеротических изменений эндометрия за счет увеличения инфильтрации слизистой клетками иммунной системы [62]. При этом экзогенная цитокинотерапия у женщин с ХЭ приводила к значимой нормализации экспрессии TLR2 и TLR4 наряду со снижением вирусной нагрузки ВЭБ и ВПГ2 [63].

Исходя из описанных результатов исследований, прослеживается наличие взаимосвязи между развитием ХЭ и носительством вирусной инфекции мочеполового тракта. Однако к настоящему моменту имеется недостаточное количество исследований, подтверждающих эту взаимосвязь напрямую. ХЭ является сложным с точки зрения диагностики и лечения заболеванием, приводящим к нарушению репродуктивной функции [64–66]. Основная причина развития данных осложнений связана с развитием хронического воспаления, причиной которого чаще всего становятся бактериальные агенты. Однако до настоящего момента остаются нерешенными вопросы о причинах манифестации данного состояния, так как зачастую при проведении биопсии эндометрия в качестве инфекционного агента обнаруживают бактерии облигатной микрофлоры [1, 3, 4, 64].

Первостепенными участниками распознавания инфекционных агентов на слизистых органов малого таза являются TLRs, разные типы которых специфичны к определенным видам бактерий, вирусов и пр. Активация данных рецепторов приводит к запуску врожденного иммунитета, заключающегося в продукции провоспалительных цитокинов и интерферонов, действие которых направлено на элиминацию инфекционных агентов [13]. Однако, согласно исследованиям последних лет, вирусы способны оказывать иммуномодулирующее и ингибирующее действия на TLRs, чем обеспечивается длительная персистенция вирусов в организме. При этом подобный эффект на TLRs предположительно может оказывать влияние на микрофлору слизистых, повышая ее разнообразие и приводя к развитию воспаления. Дополнительное затруднение вызывает наличие вариативности экспрессии TLRs в зависимости от фазы менструального цикла и локализации в мочеполовом тракте [50–54, 56]

К сожалению, на настоящий момент имеется ограниченное количество исследований, напрямую показывающих взаимосвязь между носительством вирусной инфекции и развитием воспалительных заболеваний мочеполового тракта женщин [59–62]. Сложность проведения данных исследований заключаются в необходимости комплексного анализа экспрессии и функции TLRs в разных отделах органов малого таза, с анализом их изменения в присутствии и в отсутствие вирусной инфекции. При этом также немаловажным является анализ разнообразия микрофлоры слизистых [10, 11, 25, 26, 49].

Заключение

Таким образом, изучение роли взаимодействия TLRs с вирусами в развитии ХЭ является перспективным направлением не только для решения фундаментальных задач, но и для совершенствования методов диагностики и лечения данного заболе­вания.

References

  1. Kimura F., Takebayashi A., Ishida M., Nakamura A., Kitazawa J., Morimune A. et al. Review: Chronic endometritis and its effect on reproduction. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019; 45(5): 951-60. https://dx.doi.org/10.1111/jog.13937.
  2. Song D., Feng X., Zhang Q., Xia E., Xiao Y., Xie W. et al. Prevalence and confounders of chronic endometritis in premenopausal women with abnormal bleeding or reproductive failure. Reprod. Biomed. Online. 2018; 36(1): 78-83. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2017.09.008.
  3. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R., Lepera A., Alfonso R., Indraccolo U. et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum. Reprod. 2015; 30(2): 323-30. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deu292.
  4. Jindal U.N., Verma S., Bala Y. Favorable infertility outcomes following anti-tubercular treatment prescribed on the sole basis of a positive polymerase chain reaction test for endometrial tuberculosis. Hum. Reprod. 2012; 27(5): 1368-74. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/des076.
  5. Workowski K.A., Bachmann L.H., Chan P.A., Johnston C.M., Muzny C.A. et al. Sexually transmitted infections treatment guidelines, 2021. MMWR Recomm. Rep. 2021; 70(4): 1-187. https://dx.doi.org/10.15585/mmwr.rr7004a1.
  6. Puente E., Alonso L., Laganà A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges. Int. J. Fertil. Steril. 2020; 13(4): 250-6. https://dx.doi.org/10.22074/ijfs.2020.5779.
  7. Гомболевская Н.А., Бурменская О.В., Демура Т.А., Марченко Л.А., Коган Е.А., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. Оценка экспрессии мРНК генов цитокинов в эндометрии при хроническом эндометрите. Акушерство и гинекология. 2013; 11: 35-40. [Gombolevskaya N.A., Burmenskaya O.V., Demura T.A., Marchenko L.A., Kogan E.A., Trofimov D.Yu., Sukhikh G.T. Estimation of the mRNA expression of cytokine genes in the endometrium in chronic endometritis. Obstetrics and Gynecology. 2013; 11: 35-40. (in Russian)].
  8. Таболова В.К., Корнеева И.Е., Донников А.Е., Бурменская О.В., Маслова М.А., Смольникова В.Ю. Профиль локальной экспрессии генов ростовых факторов и цитокинов в эндометрии периода «имплантационного окна» при хроническом эндометрите. Акушерство и гинекология. 2014; 12: 74-8. [Tabolova V.K., Korneeva I.E., Donnikov A.E., Burmenskaya O.V., Maslova M.A., Smolnikova V.Yu. The local endometrial expression profile of the growth factor and cytokine genes during the implantation window in chronic endometritis. Obstetrics and Gynecology. 2014; 12: 74-8. (in Russian)].
  9. Данусевич И.Н., Иванова Е.И., Михалевич И.М. Характеристика микробиоценоза генитального тракта и его роль в инициации воспалительного процесса в эндометрии у женщин с репродуктивными нарушениями. Acta Biomedica Scientifica. 2017; 2(5): 15-20. [Danusevich I.N., Ivanova E.I., Mikhalevich I.M. Characteristics of the microbiocenosis of the vaginal tract and its role in initiating inflammatory process in endometrium in women with reproductive disorders. Acta Biomedica Scientifica. 2017; 2(5: 15-20. (in Russian)]. 10.12737/article_5a3a0d6243ea24.16475434.
  10. Miller J.M., Binnicker M.J., Campbell S., Caroll K.C., Chapin K.C., Gilligan P.H. et al. A Guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2018 Update by the Infectious Diseases Society of America and the American Society for Microbiology. Clin. Infect. Dis. 2018; 67(6): e1-e94. 10.1093/cid/ciy381.
  11. Cherpes T.L., Meyn L.A., Krohn M.A., Hillier S.L. Risk factors for infection with herpes simplex virus type 2: Role of smoking, douching, uncircumcised males, and vaginal flora. Sex. Transm. Dis. 2003; 30(5): 405-10. https://dx.doi.org/10.1097/00007435-200305000-00006.
  12. Kaul R., Nagelkerke N.J., Kimani J., Ngugi E., Bwayo J.J., MacDonald K.S. et al. Prevalent herpes simplex virus type 2 infection is associated with altered vaginal flora and an increased susceptibility to multiple sexually transmitted infections. J. Infect. Dis. 2007; 196(11): 1692-7. https://dx.doi.org/10.1086/522006.
  13. De Nardo D. Toll-like receptors: Activation, signalling and transcriptional modulation. Cytokine. 2015; 74(2): 181-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.02.025.
  14. Kurt-Jones E.A., Popova L., Kwinn L., Hayness L.M., Jones L.P, Tripp R.A. et al. Pattern recognition receptors TLR4 and CD14 mediate response to respiratory syncytial virus. Nat. Immunol. 2000; 1(5): 398-401. https://dx.doi.org/ 10.1038/80833.
  15. Bowie A., Kiss-Toth E., Symons J.A., Smith G.L., Dower S.K., O’Neill L.A.J. A46R and A52R from vaccinia virus are antagonists of host IL-1 and toll-like receptor signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97(18): 10162-7. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.160027697.
  16. Ariza M.-E., Glaser R., Kaumaya P.T.P., Jones C., Williams M.V. The EBV-encoded dUTPase activates NF-κB through the TLR2 and MyD88-dependent signaling pathway. J. Immunol. 2009; 182(2): 851-9. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.182.2.851.
  17. Sen J., Liu X., Roller R., Knipe D.M. Herpes simplex virus US 3 tegument protein inhibits Toll-like receptor 2 signaling at or before TRAF6 ubiquitination. Virology. 2013; 439(2): 65-73. https://dx.doi.org/10.1016/j.virol.2013.01.026.
  18. Voropaeva N.M., Lazareva L.M., Danusevich I.N., Belkova N.L., Nemchenko U.M., Grigorova E.V. Microbiological study of vaginal microbiota and endometrium in women with chronic endometritis. Int. J. Biomed. 2021; 11(4): 511-4. https://dx.doi.org/10.21103/Article11(4)_OA17.
  19. Danusevich I.N., Sharifulin E.M., Nemchenko U.M., Kolesnikova L.I. Features of the immune system functioning with persistence of infectious agents in women with chronic endometrial inflammation and reproductive disorders. Int. J. Biomed. 2020; 10(4): 362-8. https://dx.doi.org/10.21103/Article10(4)_OA6.
  20. Lozano F.M., Bernabeu A., Liedo B., Morales R., Diaz M., Aranda F.I. et al. Characterization of the vaginal and endometrial microbiome in patients with chronic endometritis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2021; 263: 25-32. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.05.045.
  21. Liu Y., Ko E.Y.N., Wong K.K.W., Chen X., Cheung W.C., Law T.S.M. et al. Endometrial microbiota in infertile women with and without chronic endometritis as diagnosed using a quantitative and reference range-based method. Fertil. Steril. 2019; 112(4): 707-17.e1. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.05.015.
  22. Moreno I., Cicinelli E., Garcia-Grau I., Gonzalez-Monfort M., Bau D., Villela F. et al. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 218(6): 602.e1-602.e16. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2018.02.012.
  23. Wylie K., Mihindukulasuriya K., Zhou Y., Sodergren E., Storch G., Weinstock G. Metagenomic analysis of double-stranded DNA viruses in healthy adults. BMC Med. 2014; 12: 71. https://dx.doi.org/10.1186/s12915-014-0071-7.
  24. Eskew A.M., Stout M.J., Bedick B.S., Riley J.K., Omurtag K.R., Jimenez P.T. et al. Association of the eukaryotic vaginal virome with prophylactic antibiotic exposure and reproductive outcomes in a subfertile population undergoing in vitro fertilisation: a prospective exploratory study. BJOG. 2020; 127(2): 208-16. https://dx.doi.org/10.1111/1471-0528.15951.
  25. Jakobsen R.R., Haahr T., Humaidan P., Jensen J.S., Kot W.P., Kastro-Mejia J.L. et al. Characterization of the vaginal DNA virome in health and dysbiosis. Viruses. 2020; 12(10): 1143. https://dx.doi.org/10.3390/v12101143.
  26. Abbai N.S., Nyirenda M., Naidoo S., Ramjee G. Prevalent herpes simplex virus-2 increases the risk of incident bacterial vaginosis in women from South Africa. AIDS Behav. 2018; 22(7): 2172-80. https://dx.doi.org/10.1007/s10461-017-1924-1.
  27. Masese L., Baeten J., Richardson B., Bukusi E., John-Stuart G., Jaoko W. et al. Incident herpes simplex virus type 2 infection increases the risk of subsequent episodes of bacterial vaginosis. J. Infect. Dis. 2014; 209(7):1023-7. https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jit634.
  28. Clifford G.M., Rana R.K., Franceschi S., Smith J.S., Gough G., Pimenta G.M. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: Comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005; 14(5): 1157-64. https://dx.doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-04-0812.
  29. Laniewski P., Barnes D., Goulder A., Cui H., Roe D.J., Chase D.M. et al. Linking cervicovaginal immune signatures, HPV and microbiota composition in cervical carcinogenesis in non-Hispanic and Hispanic women. Sci. Rep. 2018; 8(1): 7593. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-018-25879-7.
  30. Shannon B., Yi T.J., Perusini S., Gajer P., Ma B., Humphrys M.S. et al. Association of HPV infection and clearance with cervicovaginal immunology and the vaginal microbiota. Mucosal Immunol. 2017; 10(5): 1310-9. https://dx.doi.org/10.1038/mi.2016.129.
  31. Smith J.S., Munnoz N., Herrero R., Eluf-Netto J., Ngelangel C., Franceschi S. et al. Evidence for Chlamydia trachomatis as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer in Brazil and the Philippines. J. Infect. Dis. 2002; 185(3): 324-31. 10.1086/338569.
  32. Boehme K.W., Guerrero M., Compton T. Human cytomegalovirus envelope glycoproteins B and H are necessary for TLR2 activation in permissive cells. J. Immunol. 2006; 177(10): 7094-102. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.177.10.7094.
  33. Zhang Z., Trippler M., Real C., Werner M., Luo X., Schefczyk S. et al. Hepatitis B virus particles activate Toll-Like receptor 2 signaling initially upon infection of primary human hepatocytes. Hepatology. 2020; 72(3): 829-44. https://dx.doi.org/10.1002/hep.31112.
  34. Leonie E., Van Houten A., Kramer A., McLuskey A., Karels B., Themmen A.P.N. et al. Reproductive and metabolic phenotype of a mouse model of PCOS. Endocrinology. 2012; 153(6): 2861-9. https://dx.doi.org/10.1210/en.2011-1754.
  35. Kurt-Jones E.A., Chan M., Zhou S., Wang J., Reed G., Bronson R. et al. Herpes simplex virus 1 interaction with Toll-like receptor 2 contributes to lethal encephalitis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(5): 1315-20. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0308057100.
  36. Hoffmann M., Zeisel M.B., Jilg N., Paranhos-Baccala G., Stoll-Keller F., Wakita T. et al. Toll-like receptor 2 senses hepatitis C virus core protein but not infectious viral particles. J. Innate Immun. 2009; 1(5): 446-54. https://dx.doi.org/10.1159/000226136.
  37. Georgel P., Jiang Z., Kunz S., Janssen E., Mols J., Hoebe K. et al. Vesicular stomatitis virus glycoprotein G activates a specific antiviral Toll-like receptor 4-dependent pathway. Virology. 2007; 362(2): 304-13. https://dx.doi.org/10.1016/j.virol.2006.12.032.
  38. Del Corno M., Cappon A., Donninelli G., Varano B., Marra F., Gessani S. HIV-1 gp120 signaling through TLR4 modulates innate immune activation in human macrophages and the biology of hepatic stellate cells. J. Leukoc. Biol. 2016; 100(3): 599-606. https://dx.doi.org/10.1189/jlb.4A1215-534R.
  39. Piccinini A.M., Midwood K.S. DAMPening inflammation by modulating TLR signalling. Mediators Inflamm. 2010; 2010: 672395. https://dx.doi.org/10.1155/2010/672395.
  40. Alexopoulou L., Agnieszka C.H., Flavell R.A. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kB by Toll-like receptor 3. Nature. 2001; 413(6785): 732-8. https://dx.doi.org/10.1038/35099560.
  41. Reinert L.S., Harder L., Holm C.K., Iversen M.B., Hora K.I., Dagnæs-Hansen F. et al. TLR3 deficiency renders astrocytes permissive to herpes simplex virus infection and facilitates establishment of CNS infection in mice. J. Clin. Invest. 2012; 122(4): 1368-76. https://dx.doi.org/10.1172/JCI60893.
  42. Kawai T., Akira S. Innate immune recognition of viral infection. Nat. Immunol. 2006; 7(2):131-7. https://dx.doi.org/10.1038/ni1303.
  43. Lim W.H., Kireta S., Russ G.R., Toby P., Coates H. Human plasmacytoid dendritic cells regulate immune responses to Epstein-Barr virus (EBV) infection and delay EBV-related mortality in humanized NOD-SCID mice. Blood. 2007; 109(3): 1043-50. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-12-024802.
  44. Lund J., Sato A., Akira S., Medzhitov R., Iwasaki A. Brief definitive report Toll-like receptor 9-mediated recognition of herpes simplex virus-2 by plasmacytoid dendritic cells. J. Exp. Med. J. Exp. Med. 2003; 198(3): 513-20. https://dx.doi.org/10.1084/jem.20030162.
  45. Hochrein H., Schlatter B., Wagner C., Schmitz F., Schiemann M., Bauer S. et al. Herpes simplex virus type-1 induces IFN-production via Toll-like receptor 9-dependent and-independent pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(31):11416-21. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0403555101.
  46. Varani S., Cederarv M., Feld S., Tammik C., Frascaroli G., Landini M.P. et al. Human cytomegalovirus differentially controls B cell and T cell responses through effects on plasmacytoid dendritic cells. J. Immunol. 2007; 179(11): 7767-76. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.179.11.7767.
  47. Farías M., Duarte L., Tognarelli E., González P. Herpes simplex virus interference with immunity: focus on dendritic cells. Virulence. 2021; 12(1): 2583-607. https://dx.doi.org/10.1080/21505594.2021.1980990.
  48. Guggemoos S., Hangel D., Hamm S., Heit A., Bauer S., Adler H. TLR9 contributes to antiviral immunity during gammaherpesvirus infection. J. Immunol. 2008; 180(1): 438-43. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.180.1.438.
  49. Slade J., Hall J.V., Kintner J., Schoborg R.V. Chlamydial pre-infection protects from subsequent herpes simplex virus-2 challenge in a murine vaginal super-infection model. PLoS One. 2016; 11(1): e0146186. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0146186.
  50. Nasu K., Narahara H. Pattern recognition via the toll-like receptor system in the human female genital tract. Mediators Inflamm. 2010; 2010: 976024. https://dx.doi.org/10.1155/2010/976024.
  51. Aflatoonian R., Tuckerman E., Elliott S.L., Bruce C., Aflatoonian A., Li T.C. et al. Menstrual cycle-dependent changes of Toll-like receptors in endometrium. Hum. Reprod. 2007; 22(2): 586-93. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/del388.
  52. Hickey D.K., Fahey J.V., Wira C.R. Mouse estrous cycle regulation of vaginal versus uterine cytokines, chemokines, α-/β-defensins and TLRs. Innate Immun. 2013; 19(2): 121-31. https://dx.doi.org/10.1177/1753425912454026.
  53. Hirata T., Osuga Y., Hamasaki K., Hirota Y., Nose E., Morimoto C. et al. Expression of toll-like receptors 2, 3, 4, and 9 genes in the human endometrium during the menstrual cycle. J. Reprod. Immunol. 2007; 74(1-2): 53-60. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2006.11.004.
  54. Benjelloun F., Quillay H., Cannon C., Marlin M., Madec Y., Fernandez H. et al. Activation of Toll-like receptors differentially modulates inflammation in the human reproductive tract: preliminary findings. Front. Immunol. 2020; 11: 1655.
  55. Nasu K., Itoh H., Yuge A., Nishida M., Narahara H. Human oviductal epithelial cells express Toll-like receptor 3 and respond to double-stranded RNA: Fallopian tube-specific mucosal immunity against viral infection. Hum. Reprod. 2007; 22(2): 356-61. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/del385.
  56. Herath S., Lily S.T., Santos N.R., Gilbert R.O., Goetze L., Bryant C.E. et al. Expression of genes associated with immunity in the endometrium of cattle with disparate postpartum uterine disease and fertility. Reprod. Biol. Endocrinol. 2009; 7: 55. https://dx.doi.org/10.1186/1477-7827-7-55.
  57. Коган Е.А., Гомболевская Н.А., Демура Т.А., Марченко Л.А., Бурменская О.В., Файзуллина Н.М., Муравьева В.В. Роль toll-like рецепторов 2, 4, 9-го типов в патогенезе хронического эндометрита. Акушерство и гинекология. 2015; 12: 81-8. [Kogan E.A., Gombolevskaya N.A., Demura T.A., Marchenko L.A., Burmenskaya O.V., Faizullina N.M., Muravyeva V.V. Role of Toll-like receptors 2, 4, 9 in the endometrium in chronic endometritis. Obstetrics and Gynecology. 2015; 12: 81-8. (in Russian)].
  58. Ju J., Li L., Xie J., Wu Y., Wu X., Li W. Toll-like receptor-4 pathway is required for the pathogenesis of human chronic endometritis. Exp. Ther. Med. 2014; 8(6): 1896-900. https://dx.doi.org/10.3892/etm.2014.1990.
  59. Cherpes T.L., Weisenfeld H.C., Melan M.A., Kant J.A., Cosentino L.A., Meyn L.A., Hillier S.L. The associations between pelvic inflammatory disease, Trichomonas vaginalis infection, and positive herpes simplex virus type 2 serology. Sex. Transm. Dis. 2006; 33(12):747-52. https://dx.doi.org/10.1097/01.olq.0000218869.52753.c7.
  60. Clarke L.M., Duerr A., Yeung K.H.A., Brockman S., Barhosa C., Macasaet M. Recovery of cytomegalovirus and herpes simplex virus from upper and lower genital tract specimens obtained from women with pelvic inflammatory disease. J. Infect. Dis. 1997; 176(1): 286-8.
  61. Колмык В.А., Насыров Р.А., Кутушева Г.Ф. Сравнительный анализ иммуногистохимического и хромато-масс-спектрометрического исследований в диагностике этиологического фактора хронического эндометрита. Медицина: теория и практика. 2019; 4(Приложение): 267-8. [Kolmyk V.A., Nasyrov R.A., Kutusheva G.F. Comparative analysis of immunohistochemical and chromato-mass-spectrometric studies in the diagnosis of the etiological disease of chronic endometritis. Medicine: Theory and Practice. 2019; 4 (S): 267-8. (in Russian)].
  62. Мальцева Л.И., Шарипова Р.И., Цыплаков Д.Э., Железова М.Е. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бактериально-вирусным эндометритом. Практическая медицина. 2017; 7: 87-91. [Maltseva L.I., Sharipova R.I., Tsyplakov D.E., Zhelezova M.E. Morphological and functional state of endometrium in women with viral-bacterial endometritis. Practical Medicine. 2017; 7(108): 87-91. (in Russian)].
  63. Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Боровкова Е.И., Нугуманова О.Р. Экзогенная цитокинотерапия в лечении пациенток с хроническим эндометритом. Акушерство и гинекология. 2021; 2: 119-26. [Dobrokhotova Yu.E., Gankovskay L.V., Borovkova E.I., Nugumanova O.R. Exogenous cytokine therapy in the treatment of patients with chronic endometritis. Obstetrics and Gynecology. 2021; 2: 119-6. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.2.119-126.
  64. Шарифулин Э.М., Игумнов И.А., Круско О.В., Аталян А.В., Сутурина Л.В. Особенности хронического эндометрита у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников. Acta Biomedica Scientifica. 2020; 5(6): 27-36. [Sharifulin E.M., Igumnov I.A., Krusko O.V., Atalyan A.V., Suturina L.V. Features of chronic endometritis in women of reproductive age with polycystic ovary syndrome. Acta Biomed. Sci. 2021; 5(6): 27-36. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.29413/ABS.2020-5.6.3.
  65. Atalyan A., Suturina L., Nadeliaeva I., Lazareva L., Shariflin E., Danusevich I. Prevalence of uterine fibroids in women in eastern siberia: A cross-sectional study. Int. J. Biomed. 2021; 11(4): 515-8.
  66. Колесникова Л.И., Данусевич И.Н., Курашова Н.А., Сутурина Л.В., Гребенкина Л.А., Долгих М.И. Особенности перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у женщин с хроническими репродуктивными нарушениями. Фундаментальные исследования. 2013; 9(5): 829-32. [Kolesnikova L.I., Danusevich I.N., Kurashova N.A., Suturina L.V., Grebenkina L.A., Dolgikh M.I. Features of lipid peroxidation and antioxidant protection in women with chronic endometritis end reproductive disorders. Fundamental research. 2013; 9(5): 829-32. (in Russian)].

Received 21.03.2022

Accepted 20.05.2022

About the Authors

Kseniia D. Ievleva, Junior Researcher at the Laboratory of Gynecological Endocrinology, Scientific Center of Family Health and Human Reproduction Problems,
+7(983)403-93-50, asiy91@mail.ru, 664003, Russia, Irkutsk, Timiryzev str., 16.
Irina N. Danusevich, Dr. Med. Sci., Head of the Laboratory of Gynecological Endocrinology, Scientific Center of Family Health and Human Reproduction Problems, +7(3952)20-76-36, 664003, Russia, Irkutsk, Timiryzev str., 16.
Larisa V. Suturina, Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Reproductive Health Care, +7(3952)20-76-36, 664003, Russia, Irkutsk, Timiryzev str., 16.

Authors' contributions: Ievleva K.D. – search for literary sources, writing the text of the article; Danusevich I.N. – formulation of the ideas and concepts of the review of literature, editing the text of the article; Suturina L.V. – editing the text of the article.
Conflicts of interest: The authors declare that there are no conflicts of interest.
Funding: The review of literature has been written within the framework of State Budget Topic No. 0416-2021-0002 “Pathophysiological mechanisms and genetic and metabolic predictors for maintaining reproductive health and longevity in different age, gender, and ethnic groups”.
For citation: Ievleva K.D., Danusevich I.N., Suturina L.V.
Features of interaction of Toll-like receptors with virus infection
of the reproductive tract as a predictor of chronic endometritis.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2022; 6: 5-12 (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.6.5-12

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.