Optimization of antiviral therapy with inosine pranobex for early injuries due to HPV-associated diseases of the cervix uteri

Gasparyan S.A., Ovchinnikova O.S.

1Deparment of Obstetrics and Gynecology, Institute of Continuing and Additional Professional Education, Stavropol State Medical University, Stavropol 355015, Mira str. 310, Russia 2Stavropol Territorial Clinical Consulting and Diagnostic Center, Stavropol 355017, Lenina str. 304, Russia
Objective. To optimize the treatment of early human papillomavirus virus (HPV)-associated injuries of the cervix uteri, by using a single 28-day cycle with inosine pranobex versus a triple cycle.
Subjects and methods. Sixty-four patients aged 20–40 years who were infected with high-risk HPV and had cytological signs of HPV infection or low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL) and/or epithelial colposcopic changes corresponding to lowly atypical ones were divided into 3 subgroups according to management tactics: 1) 26 patients who took three 14-day inosine pranobex cycles at 10-day intervals; 2) 20 who received isoprinosine for 28 days; 3) 18 who were untreated. The efficiency of treatment was evaluated by PCR diagnosis, cytological examination, and colposcopy 6 months later.
Results. The investigation showed the advantages of active treatment tactics versus expectant management for patients with early HPV-associated injuries of the cervix uteri. Inosine pranobex demonstrated a high efficacy in treating these diseases, with the best results being achieved in its use as three 14-day cycles at 10-day intervals.

Keywords

human papillomavirus
papillomavirus infection
cervical intraepithelial neoplasia

Сформировавшиеся классические подходы диагностики, лечения и профилактики рака шейки матки (РШМ), к сожалению, не привели к ожидаемому снижению заболеваемости [1–4]. Так, ежегодно в мире диагностируется около 500 тыс. новых случаев РШМ, из которых почти половина заканчиваются летально [5], по сокращению продолжительности жизни составляя примерно 24 потерянных года [3, 6–8].

Известно, что основным этиологическим фактором РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ) [9–11]. Реализацию в заболевание при инфицировании ВПЧ определяет состояние иммунной системы. Наиболее неблагоприятным является персистенция вируса, когда последний «обманывает» иммунную систему макроорганизма и длительно может находиться в этом состоянии в силу своих эволюционно приобретенных особенностей (репликационный цикл ВПЧ ограничен эпителием, нет виремии и цитолиза, локальная иммуносупрессия осуществляется за счет вирусных белков) [12–14].

Установлено, что переход ПВИ в интегративную фазу является ключевым моментом запуска канцерогенеза. Именно в эту фазу происходит синтез онкобелков [15, 16]. Репликация вирусной ДНК и синтез связанных с ней капсидных белков изменяют клеточный цикл и приводят к клеточной атипии, занимая время от 1 года до 3 лет [17]. Именно поэтому, пока вирус находится в эписомальном состоянии, наблюдаются доброкачественные процессы. Эпителиальная дисплазия возникает при интеграции вируса в геном клетки, что сопровождается делецией гена Е2, влияющего на синтез белков онкогенеза Е6 и Е7, а их повышенный уровень, в свою очередь, влияет на белки апоптоза: р53 (Е6) и Rb (Е7), что преждевременно активирует переход клетки в S-фазу цикла [16, 18, 19]. Кроме того, онкобелок Е7, связываясь с интерлейкинами, инактивирует их, в результате чего возникает вирус-индуцированная иммуносупрессия [2]. В связи с этим уже на стадии дисплазии большинство противовирусных препаратов бессильны остановить процесс опухолевой трансформации, так как инфицированные клетки не содержат вирус в традиционном понимании.

В этой ситуации становится логичным применение деструктивных методов лечения. В связи с тем, что ВПЧ поражает клетки базального слоя, не всегда удается удалить все пораженные клетки даже при хирургическом вмешательстве, что приводит к персистенции вируса и рецидиву заболевания [20, 21]. Известно, что эффективность лечения деструктивными методами составляет 45–97%, при этом частота рецидивов достигает 10–15% [22]. В то же время данные разных авторов свидетельствуют о вероятности самостоятельного регресса CIN I в 40–75% [5, 23]. Выбор метода лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) зависит от результатов клинических, кольпоскопических, морфологических методов исследования, наличия и типа ВПЧ и его вирусной нагрузки [24].

Персистенция папилломавирусной инфекции является ключевым фактором для возникновения и рецидива заболевания, что диктует необходимость противовирусной терапии как второго этапа после деструкции, включая иммуномодулирующие препараты [5, 13, 17, 25, 26].

Одним изученных препаратов с системным иммуномодулирующим действием при ПВИ является инозин пранобекс (изопринозин) [13, 27–29] Несмотря на наличие исследований по эффективности инозин пранобекса при клинической и субклинической формах ПВИ (остроконечных кондиломах и ЦИН) в комбинации с деструктивным лечением, остаются невыясненными вопросы, касающиеся схем и продолжительности лечения. В качестве монотерапии допускается применение изопринозина однократным курсом 14 и 28 дней, а также трехкратным курсом по 14 дней с 10-дневными интервалами [27].

В связи с этим целью нашего исследования стала оптимизация лечения ВПЧ-ассоциированных начальных поражений шейки матки с использованием однократного 28-дневного курса инозин пранобекса в сравнении с трехкратным.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 64 больных в возрасте 20–40 лет (средний возраст 25,1±3,4 года), у которых были цитологические признаки ПВИ или плоскоклеточного поражения легкой степени (LSIL) и/или кольпоскопические изменения эпителия, соответствующие низкоатипическим. У всех выбранных больных патология ассоциировалась с ПВИ высокого канцерогенного риска. Количественное определение ВПЧ проводилось путем ПЦР в режиме реального времени с использованием диагностических систем «Амплисенс». Цитологическое исследование проводилось путем жидкостной цитологии BD Sure Path с окрашиванием по Папаниколау и оценивалось по системе Бетесда. Кольпоскопия проводилась с использованием видеокольпоскопа Dr. Camscope (Medonica, Корея) с сохранением изображений и дальнейшим их сравнением.

Общими для всех исследуемых критериями включения служили:

  • Возраст от 20 до 40 лет с подтвержденным цитологическим диагнозом LSIL или ASCUS, но с кольпоскопической картиной начальных поражений плоского эпителия;
  • Обнаружение ВПЧ одного из 12 высокоонкогенных типов в количестве более 3 lg на 10 в 5 степени клеток методом ПЦР real time;
  • Отсутствие сопутствующих инфекций (хламидий, трихомонад, уреаплазм, микоплазм) по данным ПЦР-исследования;
  • Отсутствие признаков кольпита в мазке на флору из влагалища;
  • Удовлетворительное общесоматическое состояние пациенток;
  • Адекватное предохранение от беременности на период исследования;
  • Интеллектуальная адекватность пациенток.

Критериями исключения служили (один из них или их сочетание):

  • Наличие противопоказаний к приему инозин пранобекса;
  • Наличие серьезных соматических заболеваний;
  • Период беременности и лактации;
  • Прием любых противовирусных или иммуномодулирующих препаратов за 3 месяца до начала исследования.

Обследования проводились на базе АНМО «СКККДЦ».

Все больные были разделены на 3 группы: больные первой группы (n=26) получали инозин пранобекс в дозе 1000 мг (2 таб.) три раза в день трехкратным курсом по 14 дней с 10-дневными интервалами; второй (n=20) – получали препарат единым курсом в течение 28 дней; третью контрольную группу (n=18) составили пациентки, не получавшие никакого лечения, находившиеся под динамическим наблюдением.

Оценка эффективности лечения проводилась через 6 месяцев после полного курса медикаментозной терапии на основании количественного определения ВПЧ путем ПЦР в режиме реального метода, цитологического и кольпоскопических методов.

Статистическая обработка данных проводилась с учетом коэффициента t-критерия Стьюдента – непараметрическим методом (для малых цифр).

Результаты исследования и их обсуждение

Больные всех групп по исходным сравнительным характеристикам соответствовали критериям отбора и были практически однородны. По данным цитологического исследования нормальная цитологическая картина была обнаружена у 20,3%, LSIL – у 42,2%, ASCUS – у 37,5% обследованных. Нормальная кольпоскопическая картина наблюдалась у 32,8%, низкоатипические кольпоскопические изменения – у 67,2% больных. Расхождение цитологического и кольпоскопического диагнозов наблюдалось в 17% случаев. У всех исследуемых женщин определялось клинически значимое количество ДНК ВПЧ (более 3 lg на 105 клеток).

После проведенного лечения у больных первой группы при контрольном обследовании через 6 мес цитологическая норма была выявлена в 73% случаев, второй – в 65% случаев, в группе контроля – в 38,8% (р<0,05). Нормальная кольпоскопическая картина через 6 месяцев после медикаментозной терапии наблюдалась у 61,5% больных из первой и у 55% – из второй групп, тогда как в третьей группе – лишь у 38,8% (р<0,05). По данным ПЦР-диагностики полная элиминация вируса произошла у 88,5% пациенток первой и 80% второй групп, и лишь у 33,3% – из группы контроля (р<0,05). У остальных пациенток первой и второй групп вирус был выявлен в клинически незначимом количестве (менее 3 lg на 105 клеток), в то время как в группе контроля у 55,6% больных вирус остался в клинически значимом количестве.

Заключение

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности терапии инозином пранобексом (изопринозином) пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки и о преимуществах трехкратного курса инозин пранобекса по сравнении с однократным, связанную с механизмом противовирусного действия препарата [30]. Дополнительным указанием этого является более низкая элиминация вируса в группе контроля. Наши исследования подтверждают современные знания об этиологии и патогенезе рака шейки матки, диктующие необходимость активной тактики при ведении пациенток, инфицированных ВПЧ, с начальными изменениями цервикального многослойного плоского эпителия.

References

  1. Bao Y.P., Li N., Smith J.S., Qiao Y.L. ACCPAB members. Human papillomavirus types distribution in women from Asia: a meta-analysis. Int. J. Gynecol. Cancer. 2008; 18(1): 71-9.
  2. Bosch F.X., Castellsagué X., de Sanjosé S. HPV and cervical cancer: screening or vaccination? Br. J. Cancer. 2008; 98(1): 15-21.
  3. Ashrafyan L.A., KiselYov V.I., Muyzhnek E.L. Pathogenic prevention of cancer of the reproductive organs. Moscow: Dimitreyd Grafik Grupp; 2009. 170p. (in Russian)
  4. Suhih G.T., Prilepskaya V.N., eds. Prevention of cervical cancer. Guide for physicians. 3rd ed. Moscow: MEDpress-inform; 2012. 192p. (in Russian)
  5. Schiffman M. Integration of human papillomavirus vaccination, cytology, and human papillomavirus testing. Cancer. 2007; 111(3): 145-53.
  6. Apolikhina I.A., Denisova E.D. Genital HPV infection: the actual problem of modern gynecology and its solutions. Voprosyi ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2007; 6(6): 70-5. (in Russian)
  7. Damirov M.M. Radiowave, cryogenic and laser technology in the diagnosis and treatment in gynecology. Moscow: BINOM; 2011. 320p. (in Russian)
  8. Chissov V.I., Starinskiy V.V., Petrova G.V., eds. Malignancies in Russia in 2008 (morbidity and mortality). Moscow: FGU «MNIOI im. P.A. Gertsena»; 2010. 256p. (in Russian)
  9. Insinga R.P., Dasbach E.J., Elbasha E.H. Epidemiologic natural history and clinical management of Human Papillomavirus (HPV) Disease: a critical and systematic review of the literature in the development of an HPV dynamic transmission model. BMC Infect. Dis. 2009; 9: 119-21.
  10. Ashrafyan L.A., Kiselyov V.I. Tumors of the reproductive organs (etiology and pathogenesis). Moscow: Dimitreyd Grafik Grupp; 2007. 216p. (in Russian)
  11. Prilepskaya V.N., Rogovskaya S.I., Kondrikov N.I., Suhih G.T. Human papillomavirus infection: diagnosis, treatment and prevention. Moscow: MEDpress-inform; 2007. 32p. (in Russian)
  12. Disai F.J., Krisman U.T. Clinical cancers. Trans. from English. Moscow: Rid Elsiver; 2011. Vol.1. 316p. (in Russian)
  13. Nazarova N.M., Bestayeva N.V., Prilepskaya V.N., Trofimov D.Yu., Kostava M.N. The diagnosis and treatment of papillomavirus infection-associated diseases: New directions and controversial issues. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2012; (5): 10-6. (in Russian)
  14. Stern P.L., Kitchener G.S., ed. Vaccines for the prevention of cervical cancer. Trans. from English Sukhikh G.T., Prilepskaya V.N., eds. 3rd ed. M.: MEDpress-inform; 2011. 190p. (in Russian)
  15. Evstigneeva N.P. Expression of oncoprotein E7 in patients with urogenital papilloma virus infection. Rossiyskiy zhurnal kozhnyih i venericheskih bolezney. 2006; 2: 4-6. (in Russian)
  16. Kiselyov V.I., Sveshnikov P.G., Baranovskiy P.M., Lipova E.V., Glazko I.I., Ashrafyan L.A. Oncoprotein E7 of human papilloma virus - a new marker of early stages of carcinogenesis. Terra Medica. 2011; 1: 35-9. (in Russian)
  17. Woodman C.B., Collins S., Winter H., Bailey A., Ellis J., Prior P. et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet. 2001; 357(9271): 1831-6.
  18. Barnard P., Payne E., McMillan N.A. The human papillomavirus E7 protein is able to inhibit the antiviral and anti-growth functions of interferon -alpha. Virology. 2000; 277(2): 411-9.
  19. Buitrago-Pérez A., Garaulet G., Vázquez-Carballo A., Paramio J.M., Garcia-Escudero R. Molecular signature of HPV-induced carcinogenesis: pRb, p53 and gene expression profiling. Curr. Genomics. 2009; 10(1): 26-31.
  20. Kodner C.M., Nasraty S. Management of genital warts. Am. Fam. Physician. 2004; 70(12): 2335-42.
  21. Wiley D.J., Douglas J., Beutner K., Cox T., Fife K., Moscicki A.B., Fukumoto L. External genital warts: diagnosis, treatment, and prevention. Clin. Infect. Dis. 2002; 35(Suppl.2): S210-24.
  22. Karatyuk T.I. Clinical and diagnostic characteristics of cervical intraepithelial neoplasia associated with HPV infection. Diss. Omsk; 2011. 172p. (in Russian)
  23. Cox J.T., Schiffman M., Solomon D. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2003; 188(6): 1406-12.
  24. Ryu A., Nam K., Chung S., Kim J., Lee H., Koh E., Bae D. Absence of dysplasia in the excised cervix by a loop electrosurgical excision procedure in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. J. Gynecol. Oncol. 2010; 21(2): 87-92.
  25. Grigoreva I.N., Kedrova A.G., Kuznetsov V.V., Podistov Yu.I., Glazkova O.A., Afanaseva E.A. Antiviral and immunomodulating drugs in patients with preinvasive cancer of the cervix. In: Proceedings of the XI Congress of the Russian Cancer. Moscow; 2007: 214-5. (in Russian)
  26. Kedrova A.G., Podistov Yu.I., Kuznetsov V.V., Bryuzgin V.V., Kozachenko V.P., Nikogosyan S.O. The role of antiviral therapy in treatment of patients with epithelial dysplasia and preinvasive cervical cancer. Ginekologiya. 2005; 7(3): 170-3. (in Russian)
  27. Rogovskaya S.I., Terebneva L.I. Clinical aspects of low-grade squamous intraepithelial lesions. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2013; (2): 139-43. (in Russian)
  28. Eliseeva M.Yu., Manukhin I.B., Mynbaev O.A., Zvereva N.S., Mishutina A.A., Tcarev V.N. Antiviral effect of isoprinosine in HPV-associated diseases. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2012; (2): 107-14. (in Russian)
  29. Kedrova A.G., Levakov S.A., Chelnokova N.N. Optimization of drug therapy for early human papillomavirus-associated cervical epithelial damages. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2014; (8): 88-93. (in Russian)
  30. Georgala S., Katoulis A.C., Befon A., Georgala C., Rigopoulos D. Oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomised placebo-controlled trial. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2006; 113(9): 1088-91.

About the Authors

About the authors:
Gasparyan Susanna A., MD, professor of Deparment of Obstetrics and Gynecology, Institute of Continuing and Additional Professional Education, Stavropol State Medical University. 355015, Russia, Stavropol, Mira str. 310. E-mail: prof-gasp55@yandex.ru
Ovchinnikova Olesya S., graduate Deparment of Obstetrics and Gynecology, Institute of Continuing and Additional Professional Education, Stavropol State Medical University. 355015, Russia, Stavropol, Mira str. 310. E-mail: olesya-gyn@yandex.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.