Immune antiviral drug therapy in patients with HPV-associated cervical intraepithelial neoplasia grade I

Epifanova O.V., Vinogradova O.P., Andreeva N.A.

1) Penza Institute for Postgraduate Training of Physicians, Branch, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Penza, Russia; 2) N.P. Ogarev Mordovia State University, Saransk, Russia
Objective. To improve quality of life in patients with cervical intraepithelial neoplasia grade I (CIN I) associated with human papillomavirus ((HPV) infection due to a medical treatment without destructive intervention.
Subjects and methods. The investigation of relevance to specialties was conducted at the Department of Obstetrics and Gynecology, Penza Institute for Postgraduate Training for Physicians. Examinations were made in 86 reproductive-aged women with cervical pathology and high-risk HPV (hr-HPV) who had attended outpatient clinics in Saransk.
Results. The investigation established the patterns of hr-HPV prevalence in women with CIN I, as well as its relationship to the functioning of the immune system. Dysregulation that was manifested in the predominance of anti-inflammatory cytokines over pro-inflammatory ones increased the probability of virus persistence in the body, which is likely to contribute to the development of neoplastic processes and more advanced intraepithelial lesions.
Conclusion. The data obtained from the conducted studies allow optimization of the management of patients with HPV-induced CIN I without destructive therapies.

Keywords

cervical intraepithelial neoplasia
human papillomavirus
cervical cancer
polymerase chain reaction
genotyping
high risk for cancer
viral load
gamma-interferon
allokin-alpha
interleukin-18
tumor necrosis factor-alpha
Alloferon

В условиях неблагоприятной демографической ситуации, складывающейся на территории Российской Федерации за последние годы, охрана репродуктивного здоровья населения стала одним из приоритетных направлений деятельности органов и учреждений системы здравоохранения.

Так, «грубый» показатель общей заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России в 2017 г. составил 425,7 на 100 000 человек, прирост за период 2007–2017 гг. – 25,5%. Стандартизованный показатель заболеваемости женского населения России – 229,6 на 100 000 человек. Данный показатель за 10-летний период вырос на 15,4%, что существенно сказывается на показателях рождаемости и смертности [1].

Анализ динамики заболеваемости раком женских половых органов показывает ее неуклонный рост. Наибольший удельный вес в структуре онкологической заболеваемости женского населения имеют злокачественные новообразования органов репродуктивной системы (39,2%), причем заболеваемость раком шейки матки (РШМ) за 2017 г. составила 5,2%, оставаясь в «тройке лидеров» и уступая лишь раку молочной железы (РМЖ) (21,1%) и раку тела матки (7,8%).

Подавляющее большинство всех цервикальных интраэпителиальных дисплазий (CIN), являющихся предшественниками cancer in situ, развивается на фоне вирусной персистенции.

В связи с этим внимание к папилломавирусной инфекции (ПВИ) прибрело острый характер, вызывая множество дискуссий. Разработанные вакцины, профилактические мероприятия не дают полной защищенности от вируса папилломы человека (ВПЧ). Это связано, во-первых, с типовым разнообразием ВПЧ, во-вторых, с ранним дебютом половой жизни подростков и тем самым – поздним выявлением вируса, чаще всего уже на стадии CIN [2].

Многочисленные исследования неоспоримо подтверждают наличие тесной связи между манифестацией ВПЧ и изменениями в иммунной системе. Длительной персистенции ВПЧ служит его способность ускользать от иммунного надзора.

Учитывая тот факт, что внедрение ВПЧ происходит на уровне незрелых клеток эпителия и слизистых базального слоя, тем самым наблюдается пролиферация клеток без репликации вируса, так как пролиферирующие клетки не поддерживают полный жизненный цикл вируса. Так формируется латентная фаза инфекции. После репликации в дифференцированных клетках поверхностного слоя эпителиальных клеток, которым свойственно погибнуть, ВПЧ покидает их, оставаясь без воздействия иммунологических факторов [3]. Установлено, что малигнизация инфицированных ВПЧ эпителиальных клеток обусловлена синтезом двух онкобелков – Е6 и Е7, кодируемых геномом ВПЧ. При этом главная роль в индукции опухолевой трансформации отводится онкобелку Е7.

У пациенток, имеющих подтвержденную генитальную форму ПВИ, отмечаются снижение противовирусной и противоопухолевой активности интерферона α-2 за счет нейтрализации белком Е7, подавление провоспалительного цитокина ИЛ-18, принадлежащего к семейству интерлейкина-1 (ИЛ-1ß), инактивация интерферон-регуляторного транскрипционного фактора IRF, снижение содержания в крови лимфоцитов и изменение факторов местной защиты.

Интерлейкин-18 (IL-18), также известный как IFNγ-индуцирующий фактор (IGIF), первично был охарактеризован как потенциальный индуктор синтеза IFN-γ и натуральных киллеров (НК). Пролиферация и активация НК контролируются, помимо этого, и цитокинами EL-2, IL-15 [4, 5]. ИЛ-18 представляет собой негликозилированный полипептид, который влияет на секрецию IFN-γ и быстро активирует клетки моноцитарно/макрофагальной системы, что ведет к активации множества антибактериальных, антиопухолевых и антивирусных ответных реакций. На поверхности НК находятся рецепторы для активации самих клеток с помощью цитокинов, а также для распознавания лигандов на поверхности опухолевых и инфицированных клеток. Активация НК-клеток приводит к секреции ими молекул перфорина/гранзима Б, осуществляющих лизис поврежденных/измененных клеток и выброс ИФН-γ [6, 7].

Выраженность и характер иммунной реактивности напрямую зависят от степени диспластического процесса. Ввиду чего именно эти механизмы обусловливают необходимость иммунокоррекции вирус-индуцированных CIN.

Цель данного исследования – улучшение качества жизни пациенток с CIN I степени (CIN I), ассоциированными с ПВИ, благодаря применению консервативного метода лечения без деструктивного вмешательства.

Материалы и методы

Проведено обследование 86 женщин репродуктивного возраста с патологией шейки матки CIN I и наличием ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР), обратившихся в амбулаторно-поликлинические учреждения г. Саранска. Отбор пациенток осуществлялся в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения: наличие репликации вирусов ВПЧ-ВКР в цервикальном канале, установленное методом полимеразной цепной реакции (ПЦР); CIN I, подтвержденная методом жидкостной онкоцитологии; адекватная контрацепция женщин детородного возраста; письменное информированное добровольное согласие. Критерии исключения: беременность, лактация; CIN III и cancer in situ; наличие декомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенно повлиять на результат исследования; острая и хроническая почечная и печеночная недостаточность; другая противовирусная и иммуномодулирующая терапия; сопутствующие психические заболевания; симптомы любого инфекционного заболевания; участие в любом другом клиническом испытании за последние 3 месяца.

В возрасте 18–25 лет были 29 (33,72%) женщин, 26–35 лет – 36 (41,86%) женщин, 36–45 лет – 17 (19,77%), 45–49 лет – 4 (4,65%) пациентки.

Все пациентки, вошедшие в исследование, методом рандомизации разделены на 2 группы: 1-я группа (n=43) пациенток с CIN I, вызванной вирусами ВПЧ-ВКР, получали, согласно протоколу исследования, монотерапию препаратом «Аллокин-альфа» по схеме 1 мл подкожно через день, всего 6 инъекций; 2-я группа (n=43) пациенток с CIN I, вызванной ВПЧ-ВКР, лечения не получали. В обеих группах осуществляли динамическое наблюдение в течение 3 и 12 месяцев.

Всем женщинам был проведен лабораторный скрининг на наличие ВПЧ-ВКР. Материал для исследования забирали путем соскоба эпителиальных клеток цервикального канала одноразовыми цитощеточками. Выделение ДНК ВПЧ-ВКР проводили методом ПЦР в режиме «реального времени» с помощью набора реагентов «АмплиСенс ВПЧ ВКР скрин-титр-FL», согласно рекомендациям производителя ФБУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора (Москва). Данные тесты позволяют определить спектр генотипов, а также концентрацию наиболее распространенных типов ВПЧ. Забор материала проводили в соответствии с методическими рекомендациями «Взятие, транспортировка, хранение клинического материала для ПЦР-диагностики», разработанными Центральным научно-исследовательским институтом эпидемиологии МЗ РФ и утвержденными МЗ РФ (Москва, 2009 г.).

Конечный результат нормированной концентрации ДНК ВПЧ на количество клеток человека рассчитывали по формуле:

176-1.jpg (10 KB)

Результаты концентрации ДНК ВПЧ выражали в Ig (ВПЧ на 100 000 клеток) и оценивали следующим образом: менее 3 Ig – малозначимая, от 3 Ig до 5 Ig – клинически значимая и более 5 Ig – повышенная вирусная нагрузка.

В качестве стандарта диагностики CIN со слизистой цервикального канала и влагалищной части шейки матки использовали метод жидкостной онкоцитологии [8]. По сравнению с традиционным методом приготовления мазка со слизистой шейки матки применение новой технологии жидкостной цитологии позволяет значительно повысить качество цитологического мазка, снизить количество ложноотрицательных результатов [9]. Минусы традиционного метода связаны с недостаточным количеством эпителиально-клеточного материала в мазке, неравномерным распределением материала на стекле, большим содержанием слизи, элементов воспаления и периферической крови, а также трудной интерпретацией результата ввиду неполного и многослойного прокрашивания клеточного материала при простой онкоцитологии [10].

Специальную щеточку Cervex-Brush аккуратно вводили в наружный зев шейки матки на глубину 0,8–2,5 см. Направляя центральную ее часть по оси цервикального канала, поворачивали по часовой стрелке на 360°, достигая тем самым получения материала из зоны стыка многослойного плоского и цилиндрического эпителия. Далее помещали полученный материал в специализированный контейнер NovaPrep, внутри которого находится фильтр с ячейками 300 микрон, обеспечивающий отделение слизи и клеток крови и воспалительных клеток от диагностически значимых клеток. Отделив кисть от щетки, оставляли ее в стабилизирующем растворе NovaCyt, который предотвращает преждевременное высыхание клеток, что позволяет сохранить образец в оптимальных условиях для дальнейшей его транспортировки в лабораторию.

Критерием обнаружения ВПЧ при цитологическом исследовании является наличие в шеечных мазках койлоцитов – клеток многослойного плоского эпителия (МПЭ) промежуточного типа с увеличенными ядрами, неровной складчатой мембраной и гиперхроматозом. При этом цитоплазма сохраняется только в периферических отделах клетки, образуя перинуклеарное гало (околоядерная зона просветления, сформированная за счет дегенеративных изменений и некроза разрушенных цитоплазматических органелл) [11, 12]. Вторым по специфичности признаком ВПЧ считается наличие дискератоцитов – клеток с увеличенным пикнотическим ядром различной формы и величины и интенсивной эозинофильной цитоплазмой, которые располагаются комплексами в поверхностных ороговевающих слоях МПЭ. Приготовленные препараты оценивали согласно классификации Bethesda (TheBethesda System – TBS 2014).

Забор цервикальной слизи производили на 8–10-й день менструального цикла с помощью туберкулинового шприца. Полученный материал помещали в эппендорф, содержащий 1 мл физиологического раствора. Исследуемый материал суспензировали и доставляли в лабораторию в течение 2–3 ч с момента забора.

Уровень цитокинов определялся в цервикальной слизи у женщин методом иммуноферментного анализа с использованием специфических антител. Для этого были использованы тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Исследование проводили по методикам и инструкциям данных тест-систем. Анализ полученных величин производили по данным стандартной калибровочной кривой, затем определяли их концентрации. Результаты высчитывали в пг/мл.

Количество IFN-γ, IL-18, ФНО-α определяли через 14 дней и 12 месяцев наблюдения. Также исследовали «фоновое» количество цитокинов, присутствующее в цервикальной слизи пациенток на момент вступления их в исследование.

Результаты и обсуждение

Среди исследуемых женщин амбулаторно-поликлинического приема ДНК ВПЧ-ВКР методом ПЦР выявлена у 100% (n=86). Это являлось критерием отбора данного исследования. Причем, наибольшую распространенность получил 16 тип – 66,3% (n=57). Распределение других серотипов выглядело следующим образом: 18 тип – 54,7% (n=47), 31 тип – 16,3% (n=14), 51 и 56 серотипы – 36% (n=31) и 27,9% (n=24) соответственно (рис. 1). Одновременное инфицирование 16 и 18 типами встретилось у 24,4% (n=21) женщин. Все женщины, по данным цитологического анализа, имели CINI шейки матки. У пациенток имелась исходно клинически значимая концентрация исследуемых типов ВПЧ (16, 18, 31, 51, 53, 56) (в среднем от 4,1±0,1 до 6,2±0,2 lg ВПЧ на 100 000 клеток).

177-1.jpg (100 KB)

Пациентки были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=43) получала терапию препаратом «Аллокин-альфа» по схеме согласно протоколу.

«Аллокин-альфа» – антивирусный и иммуномодулирующий препарат нового поколения, действующее вещество – аллоферон. Противовирусные и иммуномодулирующие свойства препарата «Аллокин-альфа» обусловлены индукцией выработки интерферона в плазме крови и тканях с длительно поддерживающейся концентрацией в крови [13] и активацией Т-лимфоцитов [14]; активацией рецепторов иммунокомпетентных клеток главного комплекса гистосовместимости-II [15]. Каждая пациентка получила всего 6 инъекций препарата (1 мг сухого лиофилизата разводили в 1 мл физиологического раствора) подкожно через день. Контроль осуществлялся через 3 и 12 месяцев, динамическое наблюдение – в течение 3 и 12 месяцев.

Динамическое наблюдение в течение 3 и 12 месяцев проходила и 2-я группа (n=43). Согласно клиническим рекомендациями МЗ РФ от 02.11.2017 г. «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака», у пациенток с СIN I выжидательная тактика возможна до 18–24 месяцев, с обязательным цитологическим контролем мазка из шейки матки и цервикального канала.

Анализ результатов исследования показал ВПЧ-отрицательную реакцию у пациенток с CIN I, получавших противовирусную и иммуномодулирующую терапию, через 12 месяцев в 44,2% случаев. Стоит отметить, что частота встречаемости ВПЧ после проведенного консервативного лечения достоверно не различалась в разных возрастных группах. Цитологический скрининг спустя 12 месяцев показал, что лишь у 14 (32,56%) женщин данной группы сохранялась слабая дисплазия шейки матки. У остальных 29 (67,44%) пациенток, по данным цитологического обследования, признаков CIN выявлено не было.

Можно предположить, что причиной тому стало восстановление нормальных клеточных и тканевых процессов в шейке матки после элиминации вирус-этиотропного агента.

Наблюдение за пациентками 2-й группы исследуемых дало иной результат. В 9,3% случаев выявилось изменение, соответствующее CIN II. У остальных женщин сохранялся CIN I в мазках, приготовленных методом жидкостной онкоцитологии и взятых через 3 и 12 месяцев соответственно (табл. 1, рис. 2). К тому же были обнаружены другие серотипы ВПЧ-ВКР. Так, типы 33, 45, 58 дополнительно обнаружены у 12 (27,9%) женщин, а частота встречаемости 16 типа увеличилась с 62,7 до 76,7%. Возможно, это связано с новым инфицированием, а также с нарушением функционирования местного и системного иммунитета.

178-1.jpg (197 KB)

Концентрация ВПЧ-ВКР (рис. 3) значительно менялась в 1-й группе (с 5,1±0,65 до 3,2±0,92 lg, ВПЧ на 100 000 клеток), тогда как в группе пациенток с выжидательной тактикой наблюдалось незначительное снижение (с 4,78±0,55 до 4,3±0,75 lg, ВПЧ на 100 000 клеток) (p<0,05).

Максимальный уровень IL-18 был достигнут в группе, где использовали препарат «Аллокин-альфа» спустя 14 дней после лечения. В группе женщин с динамическим наблюдением IL-18 не имел тенденцию к значимому изменению и оставался в равных значениях с его фоновым показателем.

Так как известно, что ВПЧ подавляет выработку IL-18, то это коррелирует с данными о значимом снижении концентрации ВПЧ в группе с препаратом «Аллокин-альфа» и сохранении высокой концентрации вируса в группе контроля (табл. 2).

179-1.jpg (78 KB)

179-2.jpg (50 KB)Оценивая содержание IFN-γ в цервикальной слизи у женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с ПВИ, учитывали способность IL-18 индуцировать его продукцию. Проводя параллельную взаимосвязь по принципу прямого воздействия, в действительности, его концентрация была достоверно выше в 1-й группе, чем в группе сравнения женщин, не получавших противовирусную терапию (рис. 4).

Однако спустя 12 месяцев наблюдения концентрация IFN-γ снижается ниже фоновых показателей (с 72,39±0,89 до 42,6±1,3 пг/мл), что, вероятно, связано с подавлением репликации ВПЧ и устранением местного воспалительного процесса в шеечном эпителии.

Полученные результаты цитокинового исследования у женщин во 2-й группе свидетельствуют о нарушении работы клеточных механизмов, что является отражением персистирующего течения ПВИ.

Уровень ФНО-α в цервикальном секрете исходно составил 3,81±0,59 пг/мл и 2,08±0,3 пг/мл в исследуемых группах соответственно. Следует отметить, что его показатели не стремились к увеличению или снижению, а оставались примерно в тех же исходных параметрах [12].

Заключение

В ходе проведенного исследования были установлены закономерности распространенности ВПЧ-ВКР у женщин с CIN I, а также ее зависимости от работы иммунной системы. Так, отчетливо прослеживалась тенденция к снижению выявляемости ВПЧ-ВКР у женщин, получавших иммунопротивовирусную терапию препаратом «Аллокин-альфа», по сравнению с женщинами, проходившими динамическое наблюдение.

Цитокиновый дисбаланс, проявляющийся пониженным содержанием провоспалительных цитокинов в очаге поражения, повышает вероятность персистенции вируса в организме, что, скорее всего, способствует развитию неопластических процессов и более запущенных форм интраэпителиальных поражений. Результаты проведенного лечения в группе, где использовалась терапия препаратом «Аллокин-альфа», обусловлены восстановлением этого баланса.

Установленные в результате проведенных исследований данные позволяют оптимизировать тактику ведения пациенток с ВПЧ-индуцированными CIN I и предупредить его дальнейшее прогрессирование без применения деструктивного вмешательства.

References

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., ред. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М., 2018. 250 с. [Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V., ed. Malignant neoplasms in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Moscow, 2018. 250 p. (in Russian)].
  2. Середа Н.Б., Маркелова Е.В., Спорыхина Т.Д. и др. Патогенетическая роль вируса папилломы человека в патологии шейки матки. Российский аллергологический журнал. 2010; 1: 160–162. [Sereda N.B., Markelova E.V., Sporykhina T.D. et al. Pathogenetic role of human papillomavirus in the pathology of the cervix. Russian Allergy Journal. 2010; 1: 160–162. (in Russian)].
  3. Бебнева Т.Н., Муйжнек Е.Л., Роговская С.И., Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Хамошина М.Б. Патогенетическое лечение неопластических процессов шейки матки: новые подходы. Доктор.Ру. 2016; 120(3): 9–14. [Bebneva T.N., Muizhnek E.L., Rogovskaya S.I., Kiselev V.I., Ashrafyan L.A., Khamoshina M.B. Cervical Neoplasia: New Approaches to Pathogenesis-Oriented Treatment. Doctor.Ru.. 2016; 120(3): 9–14. (in Russian)]
  4. Campos A.C., Murta E.F., Michelin M.A. et al. Evaluation of cytokines in endocervical secretion and vaginal pH from women with bacterial vaginosis or human papillomavirus. ISRN Obstet Gynecol. 2012; 2012: 342075. doi: 10.5402/2012/342075.
  5. Chan C.J., Smyth M.J., Martinet L. Molecular mechanisms of natural killer cell activation in response to cellular stress. Cell Death Differ.2014; 21(1): 5–14. doi: 10.1038/cdd.2013.26
  6. Origoni М., Salvatore S., Perino A., et al. Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) in pregnancy: the state of the art. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2014; 18(6): 851–60. PMID: 24706310
  7. Schneider W.M., Chevillotte M.D., Rice C.M. Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses. Annu Rev Immunol. 2014; (32): 513–45. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120231
  8. Ванденбуш К.Дж., Али С.З., Розенталь Д.Л.., Ванг Р. Цитологическое исследование цервикальных мазков. Атлас. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 206 с. [Vandenbush K.J., Ali S.Z., Rosenthal D.L., Wang R. Cytological examination of cervical smears. Atlas. M.: GEOTAR-Media, 2018. 206 p. (in Russian)].
  9. Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Туранова О.В., Шемякина К.Н., Плетнева В.А. и др. Результативность и приемлемость обследования на вирус папилломы человека при самостоятельном и врачебном заборе вагинального отделяемого. Акушерство и гинекология. 2017; 2: 97–105. [Belokrinitskaya T.E., Frolova N.I., Turanova O.V., Shemyakina K.N., Pletneva V.A., et al. The effectiveness and acceptability of screening for human papillomavirus in self- and medical sampling of vaginal discharge. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2017; 2: 97–105 (in Russian)] http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.2.97–105
  10. Keppler D., Lin A. Cervical cancer: methods and protocols. NY.: Humana Press, 2015; 1249: XIV, 413. doi: 10.1007/978-1-4939-2013-6
  11. Полонская Н.Ю., Юрасова И.В. Цитологическое исследование цервикальных мазков. Пап-тест. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 168 с. [Polonskaya N.Yu., Yurasova I.V. Cytological examination of cervical smears. Dad test. M.: GEOTAR-Media, 2018. 168 s. (in Russian)].
  12. Куценко И.И., Боровиков И.О., Дехтяренко Ю.В., Булгакова В.П. Комплексная терапия рецидивирующего генитального герпеса у женщин. Вестник РУДН. Серия: медицина. 2012; 5: 334–41. [Kutsenko I.I., Borovikov I.O., Dehtjarenko J.V., Bulgakova V.P. Complex therapy recidive genital herpes of the women. RUDN Journal of Medicine. 2012; 5: 334–41. (in Russian)].
  13. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Персистирующая папилломавирусная инфекция: цитокиновый дисбаланс и подходы к терапии. Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2013; 2: 54–60. [Shulzhenko A.E., Zuikova I.N. Persistent human papillomavirus infection: a cytokine imbalance and approaches to therapy. Effective pharmacotherapy. Obstetrics and gynecology. 2013; 2: 54–60. (in Russian)].
  14. Kuczer M., Dziubasik K., Midak-Siewirska A., Zahorska R., Łuczak M., Konopińska D. Studies of insect peptides alloferon, Any-GS and their analogues. Synthesis and antiherpes activity. J Pept Sci. 2010; 16(4): 186–9. doi: https://doi.org/10.1002/psc.1219
  15. Annual Report «Evaluation of the Effect of Alloferon In vivo and In Vitro», Seoul National University College of Medicine, 2008.

Received 27.11.2019

Accepted 29.11.2019

About the Authors

Olga V. Epifanova, Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, Penza Institute for the Advancement of Doctors - a branch of the Russian Medical Academy
of Postgraduate Education of the Russian Ministry of Health.
Address: 440060 Russia, Penza, st. Stasova, 8A.
Olga P. Vinogradova, MD, professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Penza Institute for the Advancement of Doctors - a branch of the Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Russian Ministry of Health.
Address: 440060 Russia, Penza, st. Stasova, 8A.
Natalya A. Andreeva, candidate of medical sciences, associate professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, National Research Mordovian State University named after N.P. Ogaryova.
Address: 430005 Russia, Saransk, Republic of Mordovia, ul. Bolshevik, d. 68.

For citation: Epifanova O.V., Vinogradova O.P., Andreeva N.A. Immune antiviral drug therapy in patients with HPV-associated cervical intraepithelial neoplasia grade I.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2020;3: 174-80.(In Russian).
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.3.174-180

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.