Evaluation of the efficiency of hemostatic therapy with micronized progesterone for abnormal uterine bleeding

Balan B.E., Tikhomirova E.V.

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
Objective. To evaluate the efficiency of different micronized progesterone regimens and administration routes for abnormal uterine bleeding.
Subjects and methods. The investigation covered 40 women aged 18 to 45 years (mean age, 38.5±5.3 years) with moderate chronic and acute abnormal uterine bleeding. Visit 1 encompassed the inclusion of the patients into the investigation, history data collection, and clinical examination. Symptomatic therapy with tranexamic acid in a dose of 250 mg thrice daily for 3 days was prescribed for hemostasis. At Visit 2, the efficiency of the symptomatic therapy with tranexamic acid was evaluated and the patients were randomized. Visit 3 was made 3 days after the initiation of treatment with the micronized progesterone pragisan (gel or capsules); the therapy efficiency was inadequate, the administration route and therapy duration were changed. Ten days after Visit 3, there was final Visit 4 at which the therapeutic effectiveness was evaluated and control ultrasonography of small pelvic organs was conducted.
Results. The investigations suggest that the micronized progesterone pragisan is highly hemostatic effective in 18-45-year-old patients with abnormal uterine bleeding.

Keywords

abnormal uterine bleeding
hemostasis
micronized progesterone

Терапия аномального маточного кровотечения (АМК) в конечном итоге сводится к решению двух основных задач: остановке кровотечения и профилактике его рецидивов и может проводиться как с использованием хирургических вмешательств, так и медикаментозными средствами [1–3].

На первом этапе остановки острого кровотечения в большинстве случаев применяется хирургический гемостаз (гистероскопия и/или раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки) в сочетании с симптоматической терапией.

Медикаментозный гемостаз целесообразно проводить женщинам раннего и активного репродуктивного возраста, которые не относятся к группе риска относительно развития гиперпролиферативных процессов эндометрия, а также пациенткам, у которых диагностическое выскабливание проводилось не более 3 мес. назад, и при этом не было выявлено патологических изменений в эндометрии [4–7].

С целью комплексной гемостатической терапии АМК применяют нестероидные противовоспалительные препараты, блокирующие простагландинсинтетазу и позволяющие достичь уменьшения объема кровопотери на 30–50%, а также антифибринолитические препараты (транексамовая кислота), ингибирующие превращение плазминогена в плазмин [8, 9].

В качестве гормонального гемостаза успешно применяют монофазные КОК, содержащие 30–50 мкг этинил-эстрадиола, по специальной гемостатической схеме с постепенным снижением дозы гормонов [10–12].

Полагают, что гемостаз гестагенами достигается медленнее, чем КОК, поэтому применение его целесообразно в случаях противопоказаний к применению эстрогенам. Терапия гестагенами проводится обычно на втором этапе лечения АМК – для профилактики рецидивов. Гестагены показаны в случаях овуляторных кровотечений, причиной которых является недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) [3, 10].

В литературе имеются сведения об эффективном применении оригинального препарата микронизированного прогестерона при лечении гиперпластических процессов эндометрия и аномальных маточных кровотечений без отмеченных побочных действий [3, 13, 14].

Праджисан – первый дженерик микронизированного прогестерона. Праджисан производится из дикого ямса по одинаковой технологии c оригинальным препаратом. С 2011 года препарат зарегистрирован в России и используется при угрожающем аборте, в качестве гестагенного компонента для менопаузальной гормональной терапии [15, 16].

Целью исследования стала оценка эффективности различных схем и путей введения микронизированного прогестерона при аномальных маточных кровотечениях.

Материал и методы исследования

В исследовании принимали участие 40 женщин в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 38,5±5,3 года) с умеренными (по оценке прокладочного теста), хроническими и острыми аномальными маточными кровотечениями.

Критерии включения в исследование:

  • Возраст 18–45 лет;
  • Наличие кровотечения более 10 дней;
  • Толщина эндометрия по данным УЗИ >5 мм;
  • Подписанное информированное согласие.
  • Критерии исключения из исследования:
  • Отказ от исследования;
  • Наличие кровотечения менее 10 дней;
  • Толщина эндометрия <5 мм.

Методы исследования:

  • Клинико-анамнестическое и общеклиническое обследование;
  • Исследование биохимических параметров крови, состояние основных звеньев гемостаза;
  • Определение уровня половых гормонов в крови (ЛГ, ФСГ, эстрадиола, пролактина, прогестерона);
  • Ультразвуковое исследование органов малого таза;
  • Офисная гистероскопия;
  • Анкетирование по трем шкалам: Спирмена, Спилбегера–Ханина, Бека.

При первом визите подписывалось информированное согласие и проводился сбор анамнеза, исследовались антропометрические данные, проводился забор крови для определения гормональных, биохимических и гемостазиологических параметров, УЗИ органов малого таза, офисная гистероскопия и анкетирование больных. С целью гемостаза назначалась симптоматическая терапия транексамовой кислотой в дозе 250 мг 3 раза в день в течение 3 дней.

На втором визите (через 3 дня) оценивалась эффективность симптоматической терапии и проводилась рандомизация больных.

В результате рандомизации пациентки были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту и антропометрическим данным. 1-ю группу составили 20 пациенток, получающие микронизированный прогестерон праджисан по 1 капсуле (100 мг) 3 раза в день в течение 3 дней. Во 2-ю группу вошли 20 пациенток, получающие праджисан интравагинально в виде 8% геля 90 мг 1 раз в сутки.

Третий визит осуществлялся через 3 дня от начала лечения праджисаном (гель или капсулы) и при недостаточной эффективности терапии изменялся путь введения препарата и решался вопрос о продолжении терапии.

Четвертый (заключительный) визит осуществлялся через 10 дней: оценивалась эффективность терапии и проводилось контрольное ультразвуковое исследование органов малого таза.

Результаты исследования

Для анализа анамнестических данных использовали специально разработанную «анкету пациента». В результате проведенного анализа установлен средний возраст менархе 13±2 года. Длительность менструального цикла составила: 21 день у 13 пациенток, у 15 больных – 25 дней и 28–30 дней у 12 пациенток. У 27 пациенток менструации были умеренные, безболезненные. У 4 больных – обильные, безболезненные. У 7 пациенток – нерегулярные, умеренные, болезненные и у 5 пациенток регулярные, обильные, болезненные.

Генеративная функция: у 20 пациенток в анамнезе было 2 родов и 3 аборта, у 7 пациенток – 3 самопроизвольных выкидыша, у 5 пациенток в анамнезе более 3 родов, у 4 пациенток беременностей не было, у 4 пациенток были 1 роды и 2 самопроизвольных выкидыша.

Индекс массы тела у всех пациенток был избточным: у 7 – 26±0,9; у 5 – 32,5± 1,7; у 21 >37,2±2,5 и у 7 – 41,2±0,8.

У всех пациенток, включенных в исследование, до начала лечения кровотечение продолжалось более 10 дней. При ультразвуковом исследовании органов малого таза у 13 пациенток был выявлен диффузный аденомиоз I–II степени распространенности. Толщина эндометрия соответствовала 6,9±0,8 мм. Офисная гистероскопия подтвердила отсутствие органической патологии.

Исследование клинических, биохимических параметров крови отклонений в уровнях гемоглобина, сывороточного железа и ферритина не выявило. Основные показатели свертывающей системы крови соответствовали нормальным показателям. Уровень гормонов у всех пациенток соответствовал норме репродуктивного возраста.

Анкетирование по шкалам тревоги Спирмена, Спилбергера–Ханина и шкале депрессии Бека выявили значительные изменения уровня тревожности и проявления легкой депрессии.

Второй визит позволил выявить недостаточный эффект симптоматической терапии и начать лечение праджисаном. Пациентки 1-й группы получали препарат по 1 капсуле (100 мг) 3 раза в день в течение 3 дней: у 11 пациенток кровотечение остановилось, 19 пациенткам необходимо было продолжить терапию и изменить путь введения на интравагинальный – 90 мг 8% геля 1 раз в день, через 3 дня терапии кровотечение прекратилось.

Во 2-й группе больные получали праджисан в виде интравагинального 8% геля 90 мг 1 раз в день. У 15 пациенток эффект был достигнут через 3 дня, 5 пациенткам продлили терапию и изменили путь введения препарата на пероральный. Кровотечение прекратилось через 9 дней терапии по измененной схеме. У 4 пациенток эффект был недостаточен (продолжились сукровичные выделения).

Следует отметить, что у всех пациенток, требующих изменения пути введения препарата и длительности лечения, индекс массы тела превышал 35.

На 4-м визите (через 10 дней) проводилась клиническая и ультразвуковая оценка эффективности терапии праджисаном. При контрольном ультразвуковом исследовании органов малого таза толщина эндометрия составляла 7,7±0,9 мм и соответствовала II фазе менструального цикла.

Обсуждение

Полученные нами результаты свидетельствуют о высокой эффективности гемостаза (91%) микронизированным прогестероном праджисан у пациенток 18–45 лет с аномальными маточными кровотечениями. Положительные результаты проведенного нами исследования объясняются влиянием на эндометрий прогестерона, вызывающего секреторную его трансформацию, стимулирующего органоспецифическую транскрипцию и экспрессию тканевых факторов. Последние, в свою очередь, не только участвуют в процессах децидуализации и ангиогенеза в эндометрии, но и стимулирует коагуляцию во время менструации. Характеризуя локальные механизмы развития АМК, следует отметить, что только достаточный уровень прогестерона стабилизирует клеточные мембраны, и именно он является тем веществом, под воздействием которого на внутриклеточных мембранах удерживаются ферменты лизиса, содержащиеся в предменструальном секреторном эндометрии [2, 17].

Заключение

Восполнение дефицита прогестерона при АМК является патогенетически обоснованным и позволяет решить 1 задачу лечения АМК – обеспечить надежный гемостаз и выбрать дальнейший путь лечения и предотвращения рецидивов.

References

1. Woolcock J.G., Critchley H.O., Munro M.G., Broder M.S., Fraser I.S. Review of the confusion in current and historical terminology and definitions for disturbances of menstrual bleeding. Fertil. Steril. 2008; 90(6): 2269-80.

2. Podzolkova N., Tatarchuk T., Doshchanova A., Eshimbetova G., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone treatment for menstrual-cycle regularization in routine clinical practice: a multicenter observational study. Gynecol. Endocrinol. 2016; 32(3): 246-9.

3. Podzolkova N.M., Glazkova O.L. Symptom. Syndrome. Diagnosis. Differential diagnosis in gynecology. Moscow: GEOTAR-Media; 2005. 520 p. (in Russian)

4. McDonnell D.P. Side effects of progestagens. The menopause at the millennium. London,New York; 2000. 720 p.

5. Rutanen E.M. Biology of the endometrium. Progress in the management of the menopause. London, New York; 1999. 490p.

6. Glukhovets B.I., Glukhovets N.G. Uterine bleeding: etiology, pathogenesis, morphological diagnostics. St. Petersburg: Graal; 2000. 250p. (in Russian)

7. Pobedinsky N.M., Baltutskaya O.I., Omelyanenko A.I. Steroid receptors are a normal endometrial. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2000; 3: 5-8. (in Russian)

8. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; (2). Available at: http://search.cochrane.org

9. Raghupathy R. Progesteron-receptor mediated immunomodulation and antiabortive effects (II). The role of a protective Th 2 bias. In: Gynecological endocrinology. The 9th World congress of gynecological endocrinology. Hong Kong, December 2–5, 2001.

10. Abnormal uterine bleeding. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2013; Suppl.1.

11. Tatarchuk T.F. Principles of application of progestogens in gynecology. Doktor. 2001; 3: 39-42. (in Russian)

12. Tatarchuk T.F., Zadorozhnaya T.D., Bulavenko O.V., Shevchuk T.V. Receptor characteristics and cytokine profile of endometrial IDLF. Women's reproductive health. 2007; 5: 142-146. (in Russian)

13. Saidova R.A., Makatsaria A.D. Selected lectures on gynecology. Moscow, 2005. 256 p. (in Russian)

14. Renzo J.C. Modern aspects of miscarriage. Effective pharmacotherapy in obstetrics and gynecology. №7 December 2009 (in Russian)

15. Tatarchuk T.F., Rheged S.I. Principles of diagnosis and treatment of dysfunctional uterine bleeding in reproductive period. Doktor. 2004; 1: 73-81. (in Russian)

16. Stepula V.V., Lukyanchuk O.V., Rybin A.I. Prevention of violations of ovarian-menstrual cycle in female patients of reproductive age after fractional curettage of the uterus. Women's Reproductive Health. 2008; 2: 120-122. (in Russian)

17. Hallberg L., Nillson L. Determination of menstrual bloodloss. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1964; 16 244-248.

Received 18.03.2016

Accepted 25.03.2016

About the Authors

Balan Vera Efimovna, MD, PhD, director of the outpatient department, Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 101000, Russia, Moscow, Pokrovka str. 22a
Tikhomirova Elena Vladislavovna, MD, the highest category doctor, researcher of Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 101000, Russia, Moscow, Pokrovka str. 22a. E-mail: heltik03@gmail.com

For citations: Balan V.E., Tikhomirov E.V. Evaluating the effectiveness of micronized progesterone hemostatic therapy with abnormal uterine bleeding. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (5): 145-148. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.5.145-148

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.