В России 6% женщин активно заявляют, что хотят сократить количество менструаций. В мире этот показатель значительно больше. Опрос 278 женщин в США показал, что 67% из них предпочитают более редкие менструации (реже, чем 1 раз в месяц), либо не хотят, чтобы ежемесячные кровотечения вообще были. Большинство женщин относится к менструациям непозитивно, особенно из-за симптомов, ассоциированных с менструальным циклом, и «социально-экономических» неудобств. Подобная картина прослеживается в отношении женщин к менструациям в крупных исследованиях США и Европы [1]. Средняя желаемая частота менструаций у большинства женщин во всех опросах – 1 раз в 3 месяца. Многие женщины предпочитают обходиться вовсе без ежемесячных кровотечений. Сексуально активные женщины репродуктивного возраста, даже без менструальнозависимых симптомов, отмечали негативное влияние менструаций на ежедневную активность: 78% – влияние на сексуальную жизнь, 48% – на режим занятий спортом и 28% – влияние на работу [2].
Учитывать желание женщин уменьшить количество менструаций – достаточно новое для России направление консультирования. Однако назначение контрацептива в пролонгированном режиме – это не только удовлетворение потребности женщины в уменьшении или исключении эпизодов менструального кровотечения.
В настоящее время доступны контрацептивы пролонгированного действия: гормональные имплантаты и внутриматочные средства (ВМС). Эти методы, несмотря на все медицинские преимущества, встречают в ряде случаев сопротивление со стороны женщин по причине своей инвазивности и изменений в контроле «менструального цикла» (пролонгированные рилизинг-системы не содержат эстрогенов). Распространение их в России незначительно. Оральные контрацептивы (ОК) продолжают занимать лидирующие позиции.
Пролонгированные режимы комбинированной оральной контрацепции
Современные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) содержат эстрогенный компонент (этинилэстрадиол (ЭЭ) (35, 30, 20 или 15 мкг), или эстрадиол (Е2), или эстрадиола валерат (ЭВ)) и различные типы прогестагенов.
Традиционные режимы приема КОК включают 21 день приема активных таблеток и 7 дней перерыва (безгормональный промежуток). Эти режимы были созданы исключительно с целью имитации естественного менструального цикла, чтобы обеспечить женщинам психологический комфорт во время приема КОК. С медицинской точки зрения 7-дневные интервалы не обоснованы [3]. Во время стандартного 7-дневного перерыва в приеме низкодозированных КОК гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система (ГГЯС) быстро активизируется, что приводит к росту фолликулов, даже риску пропуска овуляции [4, 5]. Изменение уровня половых гормонов в безгормональные дни может приводить к пролиферации эндометрия, способствовать проявлению симптомов эндометриоза, предменструальных симптомов (головная боль, усталость, изменения настроения, вздутие живота, др.) и изменению характера менструальноподобного кровотечения (увеличение менструальной кровопотери, дисменорея) [6–8].
Новые фиксированные пролонгированные режимы призваны сократить или ликвидировать безгормональные промежутки, уменьшить частоту менструальноподобных кровотечений или исключить их вовсе. Эти режимы контрацепции создавались с целью нивелировать ассоциированные с менструациями дискомфортные проявления, дисменорею, симптомы эндометриоза за счет стабильного подавления ГГЯС, предотвращения роста продукции эндогенного эстрадиола в безгормональный интервал, оставаясь при этом безопасными, в том числе по показателям быстрого восстановления фертильности [9–11].
В мире зарегистрированы несколько препаратов с левоноргестрелом (ЛНГ) в пролонгированном режиме (таблица).
Уникальная модификация 7-дневного безгормонального интервала с добавлением 10 мкг ЭЭ минимизирует риск прорывных кровотечений, снижает выраженность нежелательных эффектов в безгормональные дни, приводит к уменьшению общей кровопотери [12]. В настоящее время в мире именно режимы с модифицированным интервалом становятся все более востребованными и потенциальными.
КОК в пролонгированном режиме с очень низкими дозами гормонов теоретически могут уменьшить количество эстрогензависимых и других дискомфортных и серьезных нежелательных проявлений, таких как нагрубание молочных желез, тошнота, венозная тромбоэмболия (ВТЭ) [10]. Хотя некоторые источники ранее указывали на увеличение рисков развития венозных тромбоэмболических осложнений из-за более длительной кумулятивной экспозиции ЭЭ (в сравнении с традиционным циклическим режимом КОК), в настоящее время ни для одного из КОК с ЛНГ в пролонгированном режиме повышенных рисков ВТЭ не зарегистрировано [13]. Еще один вопрос при применении КОК в пролонгированном режиме был в том, что уменьшение количества запланированных кровотечений отмены могло быть ассоциировано с развитием гиперплазии эндометрия, но отсутствие рисков такого рода в клинических исследованиях было доказано [13]. В целом профиль безопасности КОК в пролонгированном режиме сопоставим с профилем безопасности для традиционных КОК в циклическом режиме [3].
В сравнительных исследованиях КОК с безгормональным и модифицированным интервалами было показано, что добавление 10 мкг ЭЭ при модифицированном интервале приводит к снижению уровней эндогенного эстрадиола, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (рис. 1, 2), что, в свою очередь, способствует усилению подавления фолликулогенеза в яичниках и минимизации риска пропуска овуляции в безгормональный интервал, в конечном счете, снижению риска незапланированной беременности [14].
Эффективность КОК в пролонгированном режиме сопоставима с эффективностью КОК в обычном циклическом режиме. Изначально предполагалось, что пролонгированный режим будет обеспечивать 100% эффективность из-за меньшего риска пропуска овуляции [13, 15], но в реальности эффективность КОК зависит не только от состава, но и от правильности приема таблеток [16].
По большому счету, все КОК могут применяться в пролонгированном режиме, но эти режимы в подавляющем большинстве случаев не зарегистрированы в инструкциях, или описана возможность применения 2 упаковок подряд. Не все КОК в пролонгированном режиме будут хорошо переноситься из-за особенностей фармакокинетики и возможных побочных эффектов. Один из препаратов, который зарегистрирован для пролонгированного приема – 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мг дроспиренона (ДРСП). Он предлагает возможность самой женщине выбирать время наступления менструальноподобного кровотечения. Однако назначение препарата требует от врача тщательного консультирования и от женщины – приобретения специального устройства, которое будет следить за правильностью приема. КОК, специально созданные для приема в фиксированном пролонгированном режиме с простой и понятной инструкцией по применению без дополнительных устройств, в России до недавнего времени представлены не были.
В вопросе создания пролонгированного режима приема очень важное значение имеет «подходящий» прогестаген. Практически все КОК с зарегистрированным фиксированным пролонгированным режимом содержат ЛНГ.
ЛНГ – прогестаген производный 19-нортестостерона второго поколения [17], который был и остается золотым стандартом во всех исследованиях для КОК. С КОК, содержащими ЛНГ, сравнивают все новые контрацептивы в клинических испытаниях согласно международным рекомендациям и требованиям регуляторных органов [18]. ЛНГ – наиболее изученный прогестаген с хорошим профилем безопасности и переносимости. Впервые начал применяться в 1968 году [19]. Несмотря на то, что спектр взаимодействия с рецепторами указывает на антиэстрогенную и относительную андрогенную активность [17], клинические исследования указывают на отсутствие клинически значимых побочных эффектов [19]. Ключевой момент для безопасности применения КОК: для левоноргестрела зафиксированы наименьшие риски развития тромбоэмболических осложнений [20].
Механизм действия ЛНГ зависит от пути введения (оральный, подкожный или внутриматочный). Так, при совместном применении с ЭЭ в КОК левоноргестрел подавляет пик лютеинизирующего гормона, что приводит к подавлению овуляции. Это отличает основной механизм действия ЛНГ в КОК от механизма действия в ЛНГ-ВМС. Биодоступность ЛНГ при оральном приеме составляет практически 100% из-за отсутствия эффекта первичного метаболизма в печени [21].
Модэлль либера – первый комбинированный контрацептив в России для приема в фиксированном пролонгированном режиме 84+7, который уменьшает количество менструальноподобных кровотечений всего до 4 раз в год [22].
Модэлль либера – оригинальный контрацептив, не имеющий аналогов в России, который зарегистрирован в рамках контрацептивной линейки модэлль. «Либера» в названии препарата подразумевает свободу от излишнего количества менструаций.
Модэлль либера продолжает традиции лучших контрацептивных решений под одним брендом модэлль для удобства врача и женщин, где каждый контрацептив проходит тщательный отбор, чтобы соответствовать высоким стандартам эффективности и безопасности. В линейку включаются только препараты, имеющие серьезную доказательную базу, большой опыт применения в мире и соответствуют различным потребностям женщин.
Контрацептив модэлль либера (84 таб. 100 мкг ЛНГ + 20 мкг ЭЭ, 7 таб. 10 мкг ЭЭ) был выбран из-за самой низкой курсовой дозы гормонов, модифицированного интервала с 10 мкг ЭЭ, большого опыта применения в мире и хороших показателей эффективности и безопасности. Кроме того, препарат полностью соответствует потребностям тех женщин, которые хотят сократить количество менструальных кровотечений в год. Модэлль либера – революционный оральный контрацептив, рассчитанный на 91 день применения, который безопасно сокращает количество менструаций до 4 раз в год, что более естественно для женского организма и позволяет женщине вести активный образ жизни [7, 22, 23].
Профиль безопасности модэлль либера сопоставим с профилем безопасности других комбинированных оральных контрацептивов. Никаких дополнительных побочных эффектов, связанных с режимом приема 84+7 в сравнении с режимом 21/7, выявлено не было [24].
Модэлль либера содержит 84 таблетки с 20 мкг этинилэстрадиола + 100 мкг левоноргестрела и 7 таблеток с 10 мкг этинилэстрадиола для зарегистрированного в инструкции непрерывного режима приема в течение 91 дня.
Характеристики КОК модэлль либера, которые повышают комплаентность его применения, следующие:
- это первый продукт на российском рынке, который позволяет уменьшить число менструаций с 12–13 до 4 в год благодаря специальному пролонгированному режиму и снижению гормональных колебаний, что более естественно для женского организма [7, 22, 23];
- высокая безопасность и переносимость: хорошо изучен, применяется в мире уже более 8 лет, являясь одним из лидеров на рынке контрацептивов США [3, 25];
- обеспечение пролонгированной высокоэффективной защиты от незапланированной беременности при правильном режиме приема за счет подавления овуляции и отсутствия безгормональных промежутков [7];
- создание условий для улучшения самочувствия и уменьшения симптомов, связанных с имитацией менструальноподобных кровотечений при традиционном режиме использования КОК (повторяющиеся нежелательные явления в безгормональные дни – головная боль, изменения настроения, др.) [26, 27].
Контрацептивный эффект модэлль либера осуществляется за счет универсального действия КОК – подавления овуляции, а также повышения вязкости цервикальной слизи и монотонных обратимых изменений в эндометрии.
При применении препарата модэлль либера в соответствии с инструкцией количество менструальноподобных кровотечений уменьшается всего до четырех в год. В последние 7 дней длительного приема препарата (в дни 85–91) на фоне применения 10 мкг этинилэстрадиола вместо плацебо происходит усиление подавления фолликулярного аппарата яичников и снижение риска пропуска «суперовуляции». Менструальноподобное кровотечение, связанное с отменой комбинированных таблеток препарата, происходит из-за того, что прогестиновое влияние на эндометрий в этот период отсутствует, а влияние этинилэстрадиола снижается за счет уменьшения суточной дозы. В то же время у женщин имеет место остаточное подавление ФСГ из-за приема небольшой дозы этинилэстрадиола и, как следствие, контроль функциональной активности яичников в дни без комбинированных таблеток.
Эффективность, безопасность и приемлемость модэлль либера* оценивали в многоцентровом открытом исследовании 3-й фазы с участием 2185 женщин в возрасте 18–40 лет на протяжении до 1 года (четыре 91-дневных расширенных цикла) в 56 центрах в США. Общее количество циклов наблюдения составило 6442 91-дневных цикла, что соответствует 20 937 28-дневным циклам [25]. Все женщины применяли КОК 20 мкг ЭЭ + 100 мкг ЛНГ 84 дня и далее еще 7 дней по 1 таблетке с 10 мкг ЭЭ вместо плацебо. Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями GCP и FDA. Участницы заполняли дневники для оценки комплаентности, профиля менструальных кровотечений и дополнительных методов контрацепции, которые они применяли на протяжении исследования (презервативы для защиты от инфекций, передающихся половым путем). В специальной литературе представлены результаты относительно эффективности, безопасности, контроля менструального цикла при использовании модэлль либера.
В исследовании было зарегистрировано 36 беременностей (включая три, не подтвержденные документально). Все беременности были связаны с нарушением режима приема препарата. Пропуск таблеток приводил к восстановлению овуляции, в результате чего наступили беременности. В оценку эффективности не вошли циклы, при которых использовался дополнительный метод контрацепции. Эффективность модэлль либера была сопоставима с эффективностью других традиционных КОК с циклическим режимом приема [25].
Для оценки безопасности применения модэлль либера учитывали частоту и спектр отмеченных нежелательных явлений, причины отмены препарата. Все 2185 женщин представили сведения для оценки безопасности препарата. 1950 из них (89,2%) принимали препарат как минимум 1 цикл (91 день). Более половины – 1249 (57,2%) – принимали препарат в течение 1 года. Самой частой причиной для досрочной отмены препарата в исследовании была потеря для наблюдения (13,9%), нежелательные реакции (11,6%), просьба участницы (10,3%).
Частота нежелательных явлений (НЯ) в исследовании была сопоставима с таковой при приеме других низкодозированных КОК. Общая частота НЯ составила около 11,6% [25].
Относительно контроля менструального цикла были представлены следующие данные. Запланированное кровотечение было постоянным (по наличию и длительности) во всех циклах наблюдения, длительностью 2–3 дня. Незапланированные кровотечения уменьшались с 5 дней во время первого наблюдательного периода до 1 дня во время 2-го цикла наблюдения. Во время 3-го и 4-го циклов незапланированных кровотечений не было. О кровомазании сообщали чаще, однако количество дней с кровомазанием уменьшилось с 10 в первом цикле до 3 дней к 4-му циклу наблюдения. Большинство женщин сообщали о 6 или менее днях незапланированных кровотечений каждый цикл наблюдения. Число женщин, сообщивших о 7 и более днях незапланированного кровотечения, уменьшилось с 39,7% в первом 91-дневном цикле до 23,2% в 2-м, 19,8% – в 3-м и 18,3% – к 4-му циклу [25].
Заключение
Комбинированный оральный контрацептив модэлль либера (84 таб. 100 мкг ЛНГ + 20 мкг ЭЭ, 7 таб. 10 мкг ЭЭ) в фиксированном пролонгированном режиме дает возможность обеспечить надежную контрацепцию и благоприятный профиль безопасности, сопоставимые с традиционными КОК с циклическим режимом. Значимые отличия модэлль либера заключаются в уменьшении количества запланированных менструальноподобных кровотечений всего до 4 раз в год, уменьшении объема и длительности кровотечений, стабилизации ГГЯС и усилении подавления фолликулярного аппарата яичников со снижением риска пропуска овуляции и элиминации симптомов, связанных преимущественно с безгормональным промежутком.
Модэлль либера – еще один контрацептив в контрацептивной линейке модэлль, которая учитывает индивидуальные потребности женщин и защищает их от незапланированных перемен в течение всего репродуктивного периода.
Сейчас линейка модэлль представлена 5 препаратами, но в ближайшее время будет расширяться.
Модэлль про (дроспиренон 3 мг + этинилэстрадиол 30 мкг) – профессиональное решение для женщин с потребностью в надежном и хорошо зарекомендовавшим себя контрацептиве с точно подобранным составом и классическим режимом приема 21/7, который способствует сохранению репродуктивного здоровья. 30 мкг ЭЭ в циклическом режиме обеспечивают лучший контроль менструального цикла [28]. Действие дроспиренона подобно действию естественного прогестерона, вырабатываемого в женском организме. Дроспиренон обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению угревой сыпи (акне), жирности кожи и волос.
Модэлль тренд (дроспиренон 3 мг + этинилэстрадиол 20 мкг) – оральный контрацептив, который отвечает современному тренду стройности. Он защищает от нежелательной беременности и препятствует образованию отеков и набору массы тела в предменструальный период. Дроспиренон – единственный прогестеган, производное спиронолактона [29], который обладает и антиандрогенным, и антиминералокортикоидным эффектами. Дроспиренон оказывает положительное воздействие на предменструальный синдром (ПМС). Показана клиническая эффективность препарата модэлль тренд в облегчении симптомов тяжелой формы ПМС, таких как выраженные психоэмоциональные нарушения, нагрубание молочных желез, головная боль, боль в мышцах и суставах, увеличение массы тела и другие симптомы, ассоциированные с менструальным циклом. Эффективность модэлль тренд в отношении предменструальных симптомов обусловлена не только взвешенным составом, но и режимом приема 24+4, что уменьшает продолжительность безгормонального промежутка и, соответственно, колебаний уровней эндогенных гормонов. В исследованиях КОК с 20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП было показано уменьшение массы тела и отсутствие гормональнозависимой задержки жидкости [30]. А в исследованиях in vitro было показано угнетение дифференцировки человеческих преадипоцитов и накопления фракций липидов после экспозиции культуры клеток с ДРСП [31].
Модэлль пьюр (ципротерон 2 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) – контрацептив для женщин, которым требуется лечение гиперандрогенных проявлений (акне, гирсутизм, себорея, андрогенетическая алопеция).
Модэлль мам (дезогестрел 75 мкг) – контрацептив для кормящих мам, который не влияет на естественный процесс лактации и развитие ребенка, тем самым позволяет женщине подарить малышу полноценное грудное вскармливание [32, 33].
И наконец, модэлль либера – новое решение для женщин, которые нуждаются в надежной контрацепции и освобождении от излишних менструаций с сокращением их количества до 4 раз в год.
