Выбор метода контроля фертильности определяется множеством объективных и субъективных факторов: возрастом женщины, ее репродуктивными планами, наличием или отсутствием генитальной и экстрагенитальной патологии, а также факторами риска сердечно-сосудистых осложнений. Благодаря успехам фармакологии последних десятилетий арсенал контрацептивных препаратов значительно расширился, и современная женщина требует от них не только высокой надежности, безопасности, хорошей переносимости, быстрого восстановления фертильности после прекращения их контрацептивного действия, простоты и удобства применения, но также дополнительных неконтрацептивных преимуществ, способных привести к повышению качества жизни [1].
С момента появления первого комбинированного орального контрацептива (КОК) в 60-х гг. прошлого века эти препараты претерпели значительную эволюцию, которая шла в первую очередь по пути снижения дозы эстрогенового компонента, а также повышения селективности гестагена и уменьшения его андрогенных свойств. Современная гормональная контрацепция позволяет не только планировать беременность, но также является эффективным методом терапии ряда гинекологических заболеваний. Это стало возможным благодаря тому, что в современных КОК значительно уменьшена доза гормональных компонентов, синтезированы гестагены с высокой селективностью к рецепторам прогестерона, разработаны новые пути введения гормонов, изменена продолжительность и кратность схем применения, что дает реальную возможность для индивидуализации терапии [1].
Прогестагенный компонент в составе КОК по механизму отрицательной обратной связи блокирует секрецию лютеинизирующего гормона в передней доле гипофиза, подавляя тем самым овуляцию, вместе с тем повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя транспорту спермы, и вызывает изменения эндометрия, нарушающие процесс имплантации. Прогестерон и прогестагены специфически связываются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Спектр фармакологической активности любого прогестагена зависит от его химической структуры и определяется выраженностью гестагенного эффекта, а также наличием или отсутствием антиандрогенной, антиэстрогенной, антиминералокортикоидной активности. Идеальный синтетический прогестаген по своим фармакологическим свойствам должен быть максимально приближен к природному прогестерону, обладать более эффективным прогестагенным и антиэстрогенным действием на эндометрий, выраженным антигонадотропным действием, а также не оказывать эстрогенного, андрогенного и глюкокортикоидного эффекта [1, 2].
Экзогенные эстрогены, входящие в состав КОК, стимулируют выработку ангиотензиногена, увеличивая тем самым уровни ренина и ангиотензина II, которые, в свою очередь, стимулируют выработку альдостерона в коре надпочечников. Посредством этого косвенного воздействия эстрогены способствуют задержке натрия, потере калия и, как следствие этого – задержке воды. В отличие от натурального прогестерона большинство синтетических прогестагенов, входящих в состав оральных контрацептивов, не обладают свойством антагонистов альдостерона, вследствие чего не способны противодействовать неблагоприятным эффектам эстрогена. Этим определяется повышение артериального давления, увеличение массы тела, а также напряжение и болезненность молочных желез на фоне приема КОК.
Метаболические эффекты эстрогенов и прогестагенов противонаправлены и во многом взаимно компенсируют друг друга. Поэтому современные КОК, содержащие низкие дозы эстрогенов и высокоселективные прогестагены, в большинстве случаев не оказывают клинически значимого влияния на углеводный и липидный обмен. Изменения показателей липидного обмена у женщин, принимающих КОК, определяются балансом эстрогенов и прогестагенов в препарате. Прогестагены с остаточной андрогенностью могут неблагоприятно влиять на липидный профиль крови. Эстрогены, напротив, уменьшают индекс атерогенности, но увеличивают уровень триглицеридов в крови, что может способствовать увеличению веса при приеме КОК. Препараты, содержащие 20 мкг/сут этинилэстрадиола (ЕЕ), влияют на уровень триглицеридов меньше, чем препараты с дозой ЕЕ 30–35 мкг/сут [2].
Дроспиренон (ДРСП) (химическое название: 6b, 7b, 15b, 16b-диметилен-3-окси-17a-прегн-4-эне-21, 17-карболактон) является новым прогестагеном IV поколения, производным 17α-спиролактона. Уникальный механизм действия ДРСП помимо влияния на рецепторы собственно прогестерона обусловлен его мощным антиминералокортикоидным и антиандрогенным потенциалом. При этом ДРСП лишен эстрогенной и глюкокортикоидной активности, высокоселективен как гестаген за счет активации только прогестероновых рецепторов [1].
Благодаря антиминералкортикоидному эффекту ДРСП способен контролировать уровень повышения ангиотензиногена, обусловленный действием эстрогена, входящего в состав КОК, что приводит к выведению воды и натрия и небольшому уменьшению массы тела по сравнению с препаратами предыдущих поколений. В экспериментальном исследовании W. Losert и соавт. изучили экскрецию натрия в почечных канальцах и показали, что антиминералокортикоидная активность ДРСП в 8 раз превосходит активность спиронолактона [3]. 3 мг ДРСП сопоставимы с 25 мг спиронолактона по антиальдостероновой активности [4].
В репродуктивном возрасте до 80–90% менструирующих женщин испытывают ряд симптомов, такие как боли в молочных железах, вздутие живота, акне, запор, которые свидетельствуют о предстоящей менструации, так называемая предменструальная molimina. Более 60% женщин сообщают о вздутии живота, циклические симптомы со стороны молочных желез беспокоят 70% женщин. Термин предменструальный синдром (ПМС) должен быть зарезервирован для более тяжелой совокупности симптомов, эта нозология представляет собой комплекс эмоционально-психических, поведенческих, соматических и когнитивных нарушений, развивающихся во второй половине менструального цикла и нарушающих привычный образ жизни и работоспособность [5].
Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) – наиболее тяжелая форма ПМС, которая характеризуется выраженными симптомами, возникающими за неделю до каждого менструального периода и разрешающимися в течение недели после менструации, общей длительностью не менее 1 года. Ведущими симптомы ПМДР являются лабильность настроения и раздражительность. Критерии диагностики ПМДР были разработаны в рамках DSM-IV, а затем доработаны в текущей версии DSM-5. Из 11 критериев десять – психические (поведенческие) симптомы и лишь один критерий включает множество общих физических симптомов [6].
В систематическом обзоре L.M. Lopez и соавт., включившем 5 исследований (общее количество участниц составило 1920), было показано, что препараты, содержащие 20 мкг ЕЕ и 3 мг ДРСП, оказывают достоверно более выраженное положительное влияние на производительность и социальную активность, а также на предменструальные симптомы в сравнении с плацебо в группе пациенток с ПМДР [7]. Однако длительность наблюдения составила 3 месяца. Таким образом, необходимы дальнейшие более длительные исследования, а также изучение эффективности КОК у женщин с менее выраженной симптоматикой.
Немаловажным аспектом, который следует принимать во внимание при анализе роли КОК в терапии ПМС/ПМДР, является контрацептивная пауза или безгормональный период. P.J. Sulak и соавт. при оценке стандартного режима приема КОК 21/7 показали, что наиболее часто встречающиеся нежелательные явления могут усиливаться во время безгормонального периода. Эти семидневные перерывы приводят к усилению роста фолликулов, обеспечивая тем самым увеличение продукции эндогенных гормонов. Такие симптомы, как головная боль, дисменорея, масталгия, отеки и перепады настроения появляются чаще и являются более выраженными именно во время безгормонального периода, что привело к выдвижению гипотезы о потенциальных преимуществах отмены или сокращения контрацептивной паузы [8]. Комбинация 30 мкг ЕЕ и 3 мг ДРСП в режиме 24/4 (24-дневный прием препарата с 4-дневным безгормональным периодом) представляет собой оптимальный вариант терапии ПМС/ПМДР как результат сочетания низкой дозы эстрогена, гестагена с антиминералкортикоидными свойствами в режиме с укороченной контрацептивной паузой. Эффективность этой комбинации была показана в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, включивших пациенток с диагнозом ПМДР [9–11].
В фармакологических тестах Хершбергера in vivo оценивалась антиандрогенная активность прогестинов относительно таковой ципротерона ацетата (ЦПА), которая была принята за 100%. ДРСП обладал выраженным антиандрогенным эффектом, который составил 30% относительно такового у ЦПА [12].
Антиандрогенный эффект ДРСП обусловлен тем, что он связывается с альбумином и не вытесняет тестостерон из связи с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), блокирует андрогеновые рецепторы в дериватах кожи (сальная железа и волосяные фолликулы), не препятствует повышению синтеза ГСПГ, вызванного эстрогенами. Что касается клинической эффективности КОК, содержащих 20 мкг ЕЕ и 3 мг ДРСП и назначаемых в режиме 24/4, то в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях была продемонстрирована их способность уменьшать проявления акне в сравнении с плацебо [13–16]. Так, W. Koltun и соавт. в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показали, что подобный КОК достоверно более эффективен в отношении проявлений акне в сравнении с плацебо [13].
Синдром гиперандрогении представляет собой достаточно обширную группу эндокринных заболеваний, которые возникают в силу весьма разнообразных патогенетических механизмов, но объединяются по принципу сходной клинической симптоматики вследствие избыточного количества и/или активности мужских половых гормонов в женском организме. КОК используются в терапии заболеваний, связанных с избытком андрогенов неопухолевого генеза, в течение многих лет и позволяют достичь при этом оптимального контроля менструального цикла, предотвратить развитие гиперплазии эндометрия и уменьшить проявления андрогензависимых дермопатий. У женщин, не планирующих беременность, эти препараты обеспечивают надежную контрацепцию, у женщин, страдающих бесплодием, их применение целесообразно перед проведением стимуляции овуляции. В мета-анализе J.I. Beck было показано, что стимуляция овуляции сразу после отмены КОК повышает ее эффективность [17]. Позитивное действие КОК связано как с потенцированием действия кломифена, так и развитием «ребаунд-эффекта» после их отмены.
Эндокринологическое общество рекомендует использовать КОК у большинства пациенток для лечения значимого для них гирсутизма. Ввиду того, что цикл роста волоса длится около 6 месяцев, этот срок является минимальным для оценки эффективности терапии гирсутизма. В случае неэффективности монотерапии КОК через 6 месяцев после ее начала возможно дополнительное назначение антиандрогена [18]. Хотя в настоящее время недостаточно данных о том, какой именно КОК является предпочтительным в терапии гирсутизма, представляется оправданным использовать препараты, содержащие прогестагены с наиболее выраженным антиандрогенным эффектом. При этом в рандомизированном исследовании C. Batukan и соавт. КОК, содержащие 30 мкг ЕЕ и 3 мг ДРСП, а также 35 мкг ЕЕ и 2 мг ЦПА, оказывали сходное влияние на выраженность гирсутизма, а также уровень андрогенов в сыворотке крови в течение 12 месяцев терапии [19]. В то же время G. Oner и соавт. сравнили в проспективном рандомизированном исследовании эффективность в отношении гирсутизма двух КОК, содержащих различные дозы эстрогенового компонента в комбинации с 3 мг ДРСП: 20 мкг ЕЕ в режиме 24/4 и 30 мкг ЕЕ в режиме 21/7 в течение 6 месяцев их приема. Препараты продемонстрировали сходную эффективность, а также хорошую переносимость [20].
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) характеризуется гиперандрогенией, овуляторной дисфункцией, увеличением и кистозным изменением яичников. Синдром ассоциирован с высоким риском бесплодия, гиперпластических процессов эндометрия, сахарного диабета и метаболических нарушений. У женщин с СПКЯ чаще встречаются компоненты метаболического синдрома, такие как ожирение, нарушения углеводного обмена, дислипидемия, артериальная гипертензия, которые в свою очередь являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В последние годы у женщин с СПЯ установлено также наличие и других факторов риска ССЗ, таких как эндотелиальная дисфункция, нарушения фибринолиза, агрегации тромбоцитов, кальцификация коронарных сосудов и увеличение интимы-медиа сонных артерий [21].
В рандомизированном исследовании D. Romualdi и соавт. продемонстрировали, что КОК, содержащий 20 мкг ЕЕ в комбинации с 3 мг ДРСП, столь же эффективен в отношении клинических и биохимических проявлений СПКЯ, сколь аналогичный препарат, содержащий ЕЕ в дозе 30 мкг, при этом оказывает значительно меньшее влияние на уровень триглицеридов, который увеличивался у пациенток обеих групп. Оба препарата не оказывали достоверно значимого влияния на углеводный обмен [22]. В другом рандомизированном исследование комбинация 20 мкг EE и 3 мг ДРСП улучшала чувствительность тканей к инсулину у пациенток с СПКЯ и не оказывала неблагоприятного влияния на липидный обмен [23].
Андрогены стимулируют аппетит, а также вовлечены в патогенез абдоминального ожирения у женщин. ДРСП в культуре человеческих преадипоцитов обеспечивал выраженное дозозависимое угнетение их дифференцировки в зрелые адипоциты, препятствовал накоплению в них триглицеридов. ДРСП ингибировал клональную экспансию преадипоцитов и снижал экспрессию ключевого транскрипционного медиатора адипогенеза PPARγ,, не оказывая при этом влияния на липолиз. Эти эффекты были опосредованы именно минералкортикоидными рецепторами, но не андрогеновыми, глюкокортикоидными или прогестероновыми рецепторами [24]. В многоцентровом исследовании прием препарата, содержащего 20 мкг ЕЕ и 3 мг ДРСП в режиме 24/4 в течение 13 циклов, не оказывал достоверного влияния на массу тела (отмечалось небольшое снижение массы тела) и артериальное давление [25]. Прием КОК, содержащего 30 мкг ЕЕ и 3 мг ДРСП, сопровождался снижением стимулированного приемом пищи аппетита у пациенток с булимией, при этом улучшение пищевого поведения было связано со снижением уровня андрогенов [26].
Заключение
Таким образом, комбинация 30 мкг ЕЕ и 3 мг ДРСП в режиме 24/4 как результат сочетания низкой дозы эстрогена и высокоселективного гестагена с антиминералкортикоидными и антиандрогенными свойствами в режиме с укороченным безгормональным интервалом является оптимальной для пациенток с гиперандрогенией, акне и ПМС/ПМДР.
